Нестероидные противовоспалительные средства (нпвс)
 Скачать 362.8 Kb.
|
Как и у многих других используемых в клинике препаратов, терапевтические возможности НПВС были открыты (у человека) задолго до понимания механизма их действия. В 1763 г. Rev. Edward Stone сообщил в Королевском обществе об эффектах коры ивы при лихорадке; затем было показано, что активным началом ивовой коры является гликозид салицин. Синтетические салицилаты натрия и ацетилсалициловая кислота (аспирин) заменили в терапии вещества из природных источников, но только в 1972 г. было показано, что ацетилсалициловая кислота и другие НСПВП подавляют биосинтез простагландинов. Это открытие сделало доступным новую систему определения- простагландинсинтетазу, которая позволила выявить неизвестные химические структуры, на основе которых в свою очередь были разработаны новые сильные НПВС.
Около 20% стационарных больных получают НПВС.
В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием.Кислоты:
Некислотные производные:
Важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Механизм действияГлавным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы)ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2); б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2). Фосфолипиды Арахидоновая кислота ПГ-I2 (Простациклин) Другие ПГ Тромбоксан Лейкотриены Фосфолипаза А2 ингибируется ГК Циклооксигеназа-1,2 ингибируется НПВС Липоксигеназа Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107. Другие механизмы действия НПВС
Основные эффектыВсе НПВС обладают тремя основными эффектами:
Противовоспалительный эффектНПВС не снимают воспаления; они скорее ограничивают его или изменяют его временные характеристики.НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаленияАнальгезирующий эффектВ большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.Жаропонижающий эффектДоказано участие простогландина-Е, образуемого в гипоталамусе в ответ на интерлейкин-1, в настройке мех-мов регуляции температуры в гипоталамусе. Это образование подавляется НПВС, чем, вероятно, и объясняется антипиретическое действие препаратов.НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств.В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.ФармакокинетикаВсе НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон.Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Противопоказания:
При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспиринаИндометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного вниманияПобочные эффектыОсновным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации. Вторым неблагоприятным эффектом является повреждение и некрозы почек.(Показано участие простагландинов в ауторегуляции и поддержании кровотока в почках; в частности, они осуществляют контроль кровотока между корой и мозговым веществом почки. НСПВП снижают кровоток внутренней коры, поэтому предполагают, что угнетение синтеза простаноидов участвует в папиллярном некрозе) Третьим эффектом является задержка родов. (В родах возрастают активность фосфолипазы А2 и уровни простагландинов в амнионе. Простагландины Е2 и F2a способны вызывать сокращение гладких мышц матки. А для женщин,принимающих ацетилсалициловую кислоту, характерны более длительный период беременности, продолжительные роды и повышенная кровопотеря во время родов) Бронхоспазм (Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором) Реакции гиперчувствительности (аллергия) (Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов) Назначение и дозировка
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит)Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС. Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое. ФармакодинамикаФармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:малые дозы – 30-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов;средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.ФармакокинетикаХорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут.Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи выведение усиливается.П.Э.ГастротоксичностьПовышенная кровоточивость (вследствие нарушения агрегации тромбоцитов)Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм.Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями. Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка, нарушения кислотно-основного состояния, полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких.Показания к применению
|