Общая фармакология фармакодинамика 2022. Общая фармакология, продолжение. Фармакодинамика

Название	Общая фармакология, продолжение. Фармакодинамика
Дата	05.11.2022
Размер	3.06 Mb.
Формат файла
Имя файла	Общая фармакология фармакодинамика 2022.ppt
Тип	Учебник #771748

Общая фармакология, продолжение. Фармакодинамика

Pharmacodynamics
Фармакология [Электронный ресурс] : учебник / Д. А. Харкевич. - 11-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. II. Общая фармакология. Разделы 5-9

Механизмы действия лекарственных веществ

С участием рецепторов – для большинства ЛВ
Без участия рецепторов – действие некоторых ЛВ не опосредовано взаимодействием с рецепторами (например, антациды, холестирамин и др.)

Рецепторы ЛВ

Определение – компоненты клетки или организма, которые специфично узнают ЛВ и опосредуют развитие фармакологических эффектов.
Типы: ферменты; каналы, регуляторные, транспортные или структурные белки
Участки локализации: клеточная мембрана, вне клетки, внутри клетки
Механизмы взаимодействия: образование ионных или водородных связей, Ван-Дер-Ваальсовых связей, ковалентных связей.

Основные типы рецепторов:

 рецепторы, связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы);
 рецепторы, связанные с G-белками (адено-, м-холинорецепторы) при участии системы вторичных мессенджеров (цАМФ, ионные каналы и др.)
 ядерные рецепторы, регулирующие процессы синтеза белка (рец. стероидных и тиреоидных гормонов)
 рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые)

Ионные каналы - участки биологических мембран, способные селективно пропускать ионы.
Ионный канал может существовать в двух состояниях - открытом (1) и закрытом (2)

1

2

ТРАНСПОРТ ИОНОВ ПО ИОННЫМ КАНАЛАМ
I. Пассивный ионный транспорт - диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболической энергии
II. Активный ионный транспорт (ионный насос) - перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ.

1

2

АТФ

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ
1. Натрий-калиевый насос (Na+, K+-АТФ-аза)
- переносит Na (3 иона) наружу, K (2) внутрь клетки
Присутствует во всех клетках, регулирует потенциал действия, регулируется ионами Mg. (Антиаритмики, местные анестетики, антиконвульсанты)
2. Кальциевый насос (Са++-АТФ-аза)
- переносит кальций из клетки наружу или внутрь саркоплазматического ретикулума
Присутствует в митохондриях клеток и в саркоплазматическом ретикулуме миоцитов, регулирует содержание кальция в цитоплазме, процесс генерации потенциала действия и секрецию медиаторов. Регулируется ионами натрия (антагонисты Са)
3. Протонный насос (H+-АТФ-аза, F1-АТФ-аза)
Присутствует в митохондриях клеток, в отличие от любых других насосов - синтезирует АТФ (блокаторы пртонной помпы)

Влияние ЛС на активность ферментов

 проявляется активацией или угнетением активности определённых ферментов.
Например, - ингибиторы ЦОГ (НПВП);
- ингибиторы АПФ (капотен и др.);
- ингибиторы МАО (антидепрессанты);
- ингибиторы энкефалиназы (рацекадотрил)

Прямое химическое взаимодействие.
Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами.
Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
Месна –(уромитексан) – антидот акролеина – метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую мочевого пузыря.

Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию

Влияние ЛС на специфические рецепторы

агонистами
активируют рецепторы благодаря их сходству с естественным медиатором
(-адреностимуляторы и др.)

антагонистами
препятствуют действию специфических агонистов
(М-холиноблокаторы и др.)
Конкурентные и неконкурентные
«Частичные антагонисты» - частично стим-ют рецепторы

Рецепторы - функциональные макромолекулы, избирательно чувствительные к определённым хим. соединениям (медиаторам) . ЛВ могут быть:

«Лекарства не действуют, пока не свяжутся»
П. Эрлих.

С рецепторами обычно взаимодействуют ЛВ, которые по своему химическому строению имеют сходство с эндогенными регуляторами.

Чаще всего такое взаимодействие выражается уравнением обратимой химической реакции:
ЛВ + Р ↔ ЛВ - Р

Агонисты при взаимодействии с рецептором вызывают такой же эффект, как и эндогенный регулятор, так как они обладают аффинитетом (сродство к рецептору) и внутренней активностью (способны активировать рецептор).
Антагонисты связываются с рецептором, но не активируют его, так как у них нет внутренней активности.

Агонисты, вызывающие максимальный эффект, называют полными агонистами.
Частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта, так как у них слабая внутренняя активность.

По характеру взаимодействия с рецептором лекарственного вещества делят на три категории: агонисты, частичные агонисты и антагонисты

Лекарственное вещество	Аффинитет	Внутренняя активность
Агонист Частичный агонист Антагонист	+ + +	+ + - -

Варианты характера взаимодействия ЛВ с рецептором. Receptor ligand types

Конкурентные антагонисты блокируют те же участки рецепторов, с которыми взаимодействуют эндогенные регуляторы или агонисты.
Неконкурентные антагонисты образуют ковалентные связи с рецептором.

Взаимодействие ЛВ с рецепторами

Этапы взаимодействия:

Ориентация молекулы ЛВ

Притяжение

Контактирование

Разновидности рецепторов

Рецепторы	Подтипы
Аденозиновые рецепторы	А1, А2, А2В, АЗ
Альфа 1 - Адренорецепторы	Альфа1А, альфа 1В, альфа1С
Альфа2-Адренорецепторы	Альфа2А, альфа2В, альфа2С
Бета-Адренорецепторы	Бета1, бета2, бетаЗ
Ангиотензиновые рецепторы	АТ1, АТ2
Брадикининовые рецепторы	В1, В2
ГАМК-рецепторы	GABAa, GABAb, GABAc
Гистаминовые рецепторы	Н1, Н2, НЗ
Дофаминовые рецепторы	D1, D2, D3, D4, D5
Лейкотриеновые рецепторы	LTB4, LTC4, LTD4
М-холинорецепторы	М1, М2, МЗ, М4
Н-холинорецепторы	Мышечного типа, нейронального
	типа


Опиоидные рецепторы	μ, δ, κ
Простаноидные рецепторы	DP, FP, IP, TP, EPl , TP2 , TP3
Пуриновые рецепторы Р	P2X, P2Y, P2Z, P2T, P2U
Рецепторы возбуждающих аминокислот (ионотропные)	NMDА, АМРА, каинатные
Рецепторы нейроппептида Y	Y1, Y2
Рецепторы предсердного натрийуретического пептида	ANPA ,ANPB
Серотониновые рецептор	5-HTl(A-F), 5-HT2(A-C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (A-B), 5-HT6, 5-HT7
Холецистокининовые рецепторы	CCK-A, CCK-B
Имидазолиновые рецепторы	I1, I2

Вторичные мессенджеры (передатчики)

Действие агонистов (лигандов) на поверхностные рецепторы приводит к образованию вторичных мессенджеров внутри клетки
Вторичные мессенджеры представляют собой

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОРГАНИЗМ

5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин)

1) тонизирование (повышение функции до нормы);
2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);
3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;
4) угнетение (снижение функции ниже нормы);
5) паралич (прекращение функции).

Фазы действия лекарств:

Возбуждение Торможение
Стимулирование Седативное действие
Тонизирование Угнетение

НОРМА

раздражение

паралич

В зависимости от локализации и механизма развития различают следующие виды действия лекарств.

Местное действие

Это эффекты, которые возникают на месте контакта лекарственного вещества с тканью.

Рефлекторное действие

Это рефлекторные реакции в ответ на стимулирование ЛВ окончаний афферентных нервов - действие на путях рефлекса.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

действие вещества развивается после его всасывания (резорбция всасывание; лат. resorbeo поглощаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани.

Избирательное действие возникает при взаимодействии лекарственного вещества с рецепторами одного типа.

Неизбирательное действие развивается при взаимодействии лекарственного вещества с рецепторами разных типов.

ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ (Главное действие) – это эффект лекарственного вещества, который вызывают с целью лечения, профилактики или диагностики заболевания.
Все остальные эффекты, возникающие после введения лекарственного вещества, относят к неосновным эффектам, которые в свою очередь делят на ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ )

П О Б О Ч Н О Е Д Е Й С Т В И Е Л Е К А Р С Т В

Считается, что побочные реакции развиваются у 4-29% лиц, принимающих лекарства, служат причиной 2-3% обращений к врачу, и до 5% госпитализаций, в 3% случаев требуют проведения интенсивной терапии.
До 12% случаев побочного действия у госпитальных больных служат причиной увеличения срока госпитализации, до 0,27% – причиной смерти (до 1,5% при внутривенном введении, преимущественно, у тяжелых больных).

К развитию побочных эффектов предрасполагают:

возраст старше 60 лет или до одного месяца, пол – чаще страдают женщины, наличие побочных реакций в анамнезе, заболевания печени, заболевания почек.

Побочные действия лекарств

А. Сопутствующие фармакологические эффекты
Б. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов - идиосинкразия
В. Лекарственная зависимость
Г. Лекарственная устойчивость

В основе аллергического действия лежит сенсибилизация организма лекарственным веществом, при котором развивается иммунная реакция, ведущая к повреждению органов или тканей.

Токсическое действие лекарственных веществ развивается при их чрезмерном введении в организм и проявляется в остром или хроническом отравлении.
С целью детоксикации используют соответствующие методы лечения (применение антагонистов, антидотов, гемодиализ, гемосорбция).

Тератогенное действие приводит к нарушению процессов эмбриогенеза и возникновению анамалий развития. Поэтому не следует применять лекарственные вещества в первые 3 месяца беременности, когда осуществляется эмбриогенез.

Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие, которое проявляется у эмбриона (до 12 недель беременности).

Фетотоксическое действие проявляется у плода (после 12 недель беременности).

Мутагенное действие – это изменение в генах, вызываемое ЛВ, проявляется в изменении генотипа потомства.

Канцерогенное действие – способность лекарственного вещества вызывать развитие рака.

Доза лекарства

разовая доза - количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием
средние терапевтические дозы - дозы, в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие

Доза лекарства

Высшие терапевтические дозы - максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно
Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимально токсической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.
ЭД50, ED50 — доза вещества, которая вызывает нужный терапевтический эффект у 50% больных

Взаимодействие лекарственных средств –
один из самых коварных феноменов в фармакотерапии. Часто оно возникает непредсказуемо, его проявления неожиданны, а результаты иногда бывают фатальны.

Виды лекарственного взаимодействия

1. Фармацевтическое
происходит вне организма больного, обусловлено физико-химическими реакциями – «в одном шприце».
2. Фармакодинамическое
один лекарственный препарат влияет на реализацию фармакологического эффекта другого препарата.
3. Фармакокинетическое
под влиянием одного лекарственного препарата изменяется концентрация в крови другого медикамента или его активного метаболита.

Фармацевтическое взаимодействие

Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции до введения ЛС в организм, при приготовлении, хранении, смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (нецелесообразное).
Аминогликозиды + пенициллины
Гепарин + антибиотики, симпатомиметки, ГК
Аскорбиновая кислота + многие ЛС
Новокаин + ампициллин, ЦС III
Глюкоза + аминофиллин
Предупреждения:
Не добавлять ЛС к крови, р-рам аминокислот, жировым эмульсиям
Наиболее индифферентными растворителями являются вода для инъекций и изотонический раствор NaCl
Растворы ЛС готовить непосредственно перед употреблением

Взаимодействие лекарств

 Фармакокинетическое - на уровне всасывания (влияние на моторику: спазмолитики, опиаты, прокинетики, слабительные; pH –антациды, ИППП, гемодинамику – диуретики, СГ), вытеснение друг друга из связи с белками плазмы (НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, пероральные противодиабетические, метотрексат, дигоксин), изменение активности биотрансформации влиянием на ферментную систему цитохрома Р-450

Взаимодействие лекарств

Взаимодействие ЛС при выведении:
Влияние на клубочковую фильтрацию (НПВС, фуросемид)
Изменение рН мочи (кислоты, антациды)
 Фармакодинамическое - на уровне механизма действия или фармакологических эффектов;
(Ингибиторы АПФ + диуретики)
Побочные: петлевые диуретики + НПВС + АГ + гликопептиды - нефротоксичность
Гепарин + НПВС + цефаперазон/сульбактам - гипокоагуляция

Взаимодействие ЛС с алкоголем

Хронический алкоголизм
Индукция печеночных ферментов (снижение эффекта)
Насыщение метабоизирующих ферментов (повышение токсичности парацетамола)
Одновременное применение алкоголя с:
Психотропными седативного эффект
Антигистаминными седативного эфекта
Антигипертензивные эффекта, ортостатические реакции
НПВС ульцерогенного действия
Антикоагулянты кровотечение
Пероральные антидиабетические – гипогликемия

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛС И ПИЩИ
Грейпфрутовый сок - содержит псорален, угнетающий цитохром Р-450
Повышает концентрации в сыворотке крови циклоспорина, терфенадина и БКК
Пища богатая белками - повышает биодоступность пропранолола, снижает биодоступность метилксантинов.
АБСОРБЦИЯ ЛВ НА СОСТАВНЫХ ЧАСТЯХ ПИЩИ
Кальций и Железо нарушают всасывание тетрациклинов (как молоко), сульфаниламидов (в 3 раза)

4 варианта приема лекарства
Первый вариант – натощак (большинство препаратов)
В это время в желудке содержится минимальное количество пищеварительных соков, свободной соляной кислоты и ферментативно-активных составных частей пищи.
Благодаря этому осуществляется наиболее быстрый (в течение 10-30 мин) и наиболее полный переход лекарственных средств из желудка в кишечник при наименьшем изменении их физико-химической структуры.
Характерно также снижение метаболической активности печени, которая резко увеличивается в процессе пищеварения.

Второй вариант - за 5-15 мин до еды.
Так следует назначать желчегонные средства, панкреатин и панкреатические ферменты с целью своевременного обеспечения пищеварения к моменту поступления пищи.
Третий вариант - непосредственно во время еды.
Так целесообразно применять средства заместительной терапии, назначаемые при недостаточности желудочной секреции (соляная кислота, желудочный сок и др.).

Четвертый вариант - после еды.
Так назначаются жирорастворимые препараты и лекарственные средства, устойчивые к кислой среде желудка и не изменяющие в этих условиях своих фармакодинамических свойств.
К ним относятся: жирорастворимые витамины - А, Д, Е, К; никотиновая кислота и средства, ее содержащие (компламин, стугерон, никошпан, теоникол), нейролептики, транквилизаторы, снотворные и противопаркинсонические средства, антидепрессанты, тетрациклины.

СРАЗУ ПОСЛЕ ЕДЫ принимают препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка: НПВС, стероиды, метронидазол, резерпин и другие. Чтобы избежать раздражающего действия, лучше запивать их молоком, киселем или рисовым отваром.

Повторное применение ЛС

Усиление эффекта при повторном применении – кумуляция (материальная, функциональная).
Снижение эффекта при повторном применении – привыкание (простое, перекрестное), тахифилаксия.

Лекарственная зависимость

- желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата
Толерантность - снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, при этом для достижения эффекта требуется повышение дозы
Тахифилаксия - быстрое развитие толерантности, например при приёме больным нескольких доз препарата

Рефрактерность исходная нечувствительность к препарату

Мнимая рефрактерность
причины
 применение недостаточной дозы
 низкая биодоступность препарата
 следствие антагонистичес -кого взаимодействия с другим, одновременно применяемым препаратом.

Истинная рефрактерность
- абсолютная неэффективность препарата с хорошей биодоступностью при приёме максимально возможной дозы, позволяющей добиться высокой терапевтической концентрации

Возможные реакции на введение ЛС

Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения в течение нескольких мecяцев, либо даже нескольких недель.
"Синдром отрицательного последействия" - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Возможно, что такой синдром возникает при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.

Возможные реакции на введение ЛС

Синдром обкрадывания - возникает при использовании сильных вазодилататоров, при этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы.
Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство.
Гиперреактивность - обычная реакция больного при необычно низкой дозе лекарства.

Виды комбинированного действия ЛВ

Синергизм – действие двух различных
ЛВ в одном направлении
Аддитивное взаимодействие - ответ на 2 лекарственных вещества = сумма ответа каждого из них
Потенцирование – ответ на 2 ЛВ выше суммы ответов каждого из них
Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации

Виды фармакотерапии:

Этиотропная - устранение причины болезни
Патогенетическая - устранение или подавление механизмов развития болезни
Симптоматическая - устранение или ограничение отдельных проявлений болезни
Заместительная - при дефиците естественных биогенных веществ
Профилактическая

Тесты

2. Действие лекарственного вещества, возникающее в месте нанесения вещества:
1. Резорбтивное. 2. Местное.
3. Действие лекарственного вещества после его всасывания в кровь:
1. Местное. 2. Резорбтивное.
4. Резорбтивное действие лекарственного вещества зависит от:
1. Пути введения. 2. Способности вещества проникать через клеточные мембраны. 3. Связывания вещества с белками плазмы.

Тесты

2. Действие лекарственного вещества, возникающее в месте нанесения вещества:
1. Резорбтивное. 2. Местное.
3. Действие лекарственного вещества после его всасывания в кровь:
1. Местное. 2. Резорбтивное.
4. Резорбтивное действие лекарственного вещества зависит от:
1. Пути введения. 2. Способности вещества проникать через клеточные мембраны. 3. Связывания вещества с белками плазмы.

Тесты

11. Лекарственные вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами обладают аффинитетом и внутренней активностью, обозначают как:
1. Агонисты. 2. Антагонисты. 3. Агонисты-антагонисты.
12. Вещества, обладающие максимальной внутренней активностью, называются:
1. Агонисты-антагонисты. 2. Частичные агонисты. 3. Антагонисты.
4. Полные агонисты.
13. Вещества, обладающие меньшей внутренней активностью, чем полные агонисты, называются:
1. Агонисты-антагонисты. 2. Частичные агонисты. 3. Антагонисты.

Тесты

11. Лекарственные вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами обладают аффинитетом и внутренней активностью, обозначают как:
1. Агонисты. 2. Антагонисты. 3. Агонисты-антагонисты.
12. Вещества, обладающие максимальной внутренней активностью, называются:
1. Агонисты-антагонисты. 2. Частичные агонисты. 3. Антагонисты. 4. Полные агонисты.
13. Вещества, обладающие меньшей внутренней активностью, чем полные агонисты, называются:
1. Агонисты-антагонисты. 2. Частичные агонисты. 3. Антагонисты.

Тесты

24. Генетически обусловленная атипичная реакция на лекарственное вещество обозначается как:
1. Идиосинкразия. 2. Гиперчувствительность. 3. Кумуляция. 4. Сенсибилизация. 5. Привыкание. 6. Тахифилаксия.
29.Ослабление эффекта лекарственного вещества при его повторных или непрерывном введениях:
1. Привыкание. 2. Тахифилаксия. 3. Идиосинкразия. 4. Лекарственная зависимость.
30. Привыкание к лекарственному веществу при его повторных введениях характеризуется:
1. Непреодолимым стремлением к повторному приему лекарственного вещества. 2. Ослаблением действия лекарственного вещества.
3. Необходимостью увеличения дозы вещества для получения прежнего эффекта. 4. Развитием абстинентного синдрома при отмене лекарственного вещества.

Тесты

24. Генетически обусловленная атипичная реакция на лекарственное вещество обозначается как:
1. Идиосинкразия. 2. Гиперчувствительность. 3. Кумуляция. 4. Сенсибилизация. 5. Привыкание. 6. Тахифилаксия.
29.Ослабление эффекта лекарственного вещества при его повторных или непрерывном введениях:
1. Привыкание. 2. Тахифилаксия. 3. Идиосинкразия. 4. Лекарственная зависимость.
30. Привыкание к лекарственному веществу при его повторных введениях характеризуется:
1. Непреодолимым стремлением к повторному приему лекарственного вещества. 2. Ослаблением действия лекарственного вещества. 3. Необходимостью увеличения дозы вещества для получения прежнего эффекта. 4. Развитием абстинентного синдрома при отмене лекарственного вещества.