История
- Исторически первыми для лечения эпилепсии были использованы бромиды (1853 г.). В течение XIX века, несмотря на малую эффективность даже в больших дозах, бромиды являлись основными средствами терапии этого заболевания.
- В 1912 г. был синтезирован фенобарбитал и появилось первое высокоэффективное противоэпилептическое средство.
- Синтез и изучение аналогов фенобарбитала, обладающих противосудорожной активностью, но лишенных его нежелательных свойств, привели к появлению фенитоина (1938 г.), бензобарбитала, примидона и триметадиона. Затем для лечения эпилепсии были предложены этосуксимид, карбамазепин, ламотриджин, габапентин и др.
Общая характеристика
- Противоэпилепти́ческие препара́ты (также антиконвульса́нты, от лат. convulsio — судорога) — фармацевтические препараты противосудорожного действия, применяемые для лечения эпилепсии, купирования мышечных судорог различного происхождения (при эпилепсии, эклампсии, интоксикациях, столбняке).
- Противоэпилептические препараты также используются для лечения биполярных расстройств (маниакально-депрессивного психоза), так как некоторые из препаратов этой группы являются нормотимиками и обладают способностью стабилизировать настроение.
Классификация исходя из применения при определенных формах эпилепсии:
Формы
Генерализованные
Большие судорожные припадки
Натрия вальпроат. Ламотриджин, Дифенин, Топирамат,
Карбамазепин, Фенобарбитал, Гексамидин
Эпилептический статус
Диазепам, Клоназепам, Дифенин-натрий,
Лоразепам, Фенобарбитал-натрий, Средства для наркоза
Малые приступы
Этосуксимид, Клоназепам, Триметин,
Натрия вальпроат, Ламотриджин
Миоклонус-эпилепсия
Клоназепам, Натрия вальпроат, Ламотриджин.
Фокальные (парциальные)
Карбамазепин, Ламотриджин, Клоназепам, Тиагабин,
Натрия вальпроат, Фенобарбитал, Топирамат, Вигабатрин,
Дифенин, Гексамидин, Габапентин
Классификация по “поколениям”
Антиконвульсанты
Антиконвульсанты 1-го поколения
Фенобарбитал, Фенитоин, Карбамазепин
Вальпроевая кислота, Этосуксимид
Антиконвульсанты 2-го поколения
Фелбамат, Габапентин, Ламотриджин, Топирамат, Тиагабин
Окскарбазепин, Леветирацетам, Зонизамид, Клобазам, Вигабатрин
Антиконвульсанты 3-го поколения (новейшие, многие в стадии клинического исследования)
Бриварацетам, Валроцемид, Ганаксолон, Караберсат, Карисбамат, Лакосамид, Лозигамон, Прегабалин, Ремацемид, Ретигабин, Руфинамид, Сафинамид, Селетрацетам, Соретолид, Стирипентол, Талампанел, Флуорофелбамат, Фосфенитоин, Эсликарбазепин, DP- вальпроевая кислота.
По механизму действия
I. Средства, блокирующие натриевые каналы:
Дифенин, Ламотриджин, Топирамат,
Карбамазепин, Натрия вальпроат.
II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа:
Этосуксимид, Триметин, Натрия вальпроат.
III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:
1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам
Бензодиазепины, Фенобарбитал, Диазепам, Лоразепам, Клоназепам, Топирамат.
2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации
Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК
Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК
Тиагабин
IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы:
1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний
Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы
Топирамат
Вальпроевая кислота и ее производные: вальпроат натрия, вальпроат кальция, вальпроат магния
- влияние на различные звенья патогенеза эпилепсии, усиление ГАМКергического ингибирования, уменьшением пароксизмальных разрядов нейронов (блокадой натриевых и кальциевых каналов T-типа), ингибирование ГАМК-аминотрансферазы, уменьшение обратного захвата ГАМК в головном мозге.
- Высокоэффективны при всех типах эпилепсии и эпилептических припадков.
- Применяют с возраста 6 мес.
- Побочные эффекты: увеличение массы тела, выпадение волос, проблемы с желудочно-кишечным трактом, тремор.
Бензодиазепины
- Клоназепам
Механизм действия связан с усилением ГАМКергического ингибирования на уровне ГАМК (подтип А)-рецепторов.
Абсансы (как правило, не является препаратом выбора вследствие побочных явлений и возможности привыкания); атипичные абсансы, атонические и миоклонические припадки (исходная или дополнительная терапия); повышенный мышечный тонус, нарушения сна, панические расстройства; эпилептический статус (парентеральное введение) Гидантоины
- Фенитоин
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокадой натриевых каналов).
Применяют для лечения всех форм припадков за исключением абсансов.
У новорожденных может усиливать миоклонии.
Его используют для купирования эпилептического статуса и профилактики эпилептических пароксизмов после черепно-мозговой травмы и нейрохирургических операций. Фенитоин можно применять с периода новорожденности. При длительном применении (особенно у детей) — диспепсия, гиперплазия десен, остеопатия, гипокальциемия, мегалобластная анемия, реже — лимфоаденопатия, гирсутизм.
Барбитураты
- Фенобарбитал
Механизм действия обусловлен усилением и/или имитацией ингибиторных эффектов ГАМК, нарушением проницаемости клеточных мембран, повышением порога электрической стимуляции моторной зоны коры головного мозга. Применяют для лечения всех типов припадков, за исключением абсансов; гипербилирубинемии (в том числе у новорожденных, при хроническом внутрипеченочном холестазе, врожденной негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемии), неонатальных судорог. Фенобарбитал можно использовать с периода новорожденности.
При длительном применении – нарушение остеогенеза и развитие рахита.
Сукцинамиды
Этосуксимид
Угнетениемнервной передачи в двигательной области коры головного мозга, блокированием кальциевых каналов T-типа в таламусе.
Малые эпилептические припадки: пикнолептические абсансы, сложные или атипичные судорожные припадки, миоклонико-астатические малые припадки (petit mal), юношеские миоклонические припадки (импульсивные малые припадки). Ламотриджин
Обладает широким спектром действия.
Оказывает благоприятное воздействие на когнитивные функции, настроение и поведение больных. Противоэпилептическое действие препарата обусловлено тем, что он является антагонистом рецепторов глутамата, а также влияет на вольтаж-зависимые натриевые каналы. Показания. Ламотриджин используют для монотерапии и дополнительной терапии парциальных и генерализированных припадков (в том числе простых и сложных парциальных, вторично генерализированных, первично генерализированных и абсансов). В педиатрической практике не рекомендуется проводить монотерапию препаратом в качестве начального метода лечения у пациентов с впервые установленным диагнозом. Ламотриджин применяют с 2-х летнего возраста. Основной побочный эффект — сыпь, выраженность которой резко возрастает при комбинациях с вальпроатами и карбамазепином.
Вигабатрин
- Необратимый селективный ингибитор ГАМК-аминотрансферазы. Увеличивает содержание основного тормозного медиатора нервной системы ГАМК в синапсах, увеличивая тем самым тормозные эффекты. Подавляет повышенную возбудимость нейронов, лежащую в основе возникновения и распространения эпилептических судорог.
- Показания. Препарат показан при парциальных судорогах. Вигабатрин является наиболее эффективным для лечения инфантильных спазмов, особенно в сочетании с туберозным склерозом.
Топирамат
- Новый антиконвульсант с уникальной структурой – сульфамат-замещенный моносахарид.
- Противоэпилептическое действие обусловлено влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы. Уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на натриевые каналы от состояния нейрона, модулирует рецепторы ГАМК и глутамата (АМРА) ингибированием изоферментов карбоангидразы.
- Показания. Топирамат используют для лечения взрослых и детей с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антиконвульсантами, а в качестве средства дополнительной терапии при купировании припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Оказывает нейропротективное действие. Препарат применяют с 2-х летнего возраста. К недостаткам препарата относится необходимость медленной титрации дозы (для детей – не быстрее чем 1 мг на кг массы тела в неделю).
Леветирацетам
- Влияет на различные звенья патогенеза эпилепсии, в том числе натриевые и кальциевые каналы, ГАМКергическую систему. Обладает принципиально новыми механизмами действия. Доказано связывание препарата с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. В исследовании изменений мозга при экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии было показано, что леветирацетам на треть уменьшает объем инфаркта, что обусловлено его нейропротекцией в отношении эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов в зоне ишемии.
- Леветирацетам высокоэффективен при лечении эпилепсии, обладает широким спектром действия и отличается практически полным отсутствием серьезных побочных эффектов. Он не взаимодействует со всеми известными противосудорожными средствами, что исключает изменение концентрации второго препарата и дает широкие возможности для комбинированной терапии.
- Показания. Леветирацетам применяют для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет со вновь диагностированной эпилепсией в качестве монотерапии (средство первого выбора).
- В составе комплексной терапии используют при лечении следующих состояний:
- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет, страдающих эпилепсией;
- миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.
Иминостилбены
- Окскарбазепин
Структурно и по механизму действия близок к карбамазепину, имеет ряд дополнительных преимуществ в основном за счет значительного снижения побочных эффектов и частично отличного спектра эффективности. Препарат стабилизирует пре- и постсинаптические мембраны посредством блокады натриевых каналов, блокирует активируемые аспартатом трансмембранные токи натрия и кальция, кальциевые каналы, тормозит серийные разряды нейронов и снижает синаптическое проведение. Показания. Окскарбазепин применяют для лечения простых фокальных, фокальных с нарушением сознания, вторично генерализованных, первично генерализованных тонико-клонических припадков. В большинстве случаев препарат эффективен в монотерапии фокальных припадков, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии. Противопоказания: абсансные и миоклонические припадки.
Побочные эффекты: головокружение, сонливость, головная боль.
|
Скачать 2.82 Mb.