микробиота. Обзоры литературы
 Скачать 216.54 Kb.
|
|
. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков Род Вид Штамм Lactobacillus L. rhamnosus, L. acidophilus, L. plantarum, L. reuteri, L. fermen- tum, L. lactis, L. casei, L. delbrueckii L. rhamnosus LGG Bifidobacterium B. bifidum, B. longum, B. lactis, B. infantis, B. adolescentis BB46 BB12 Streptococcus S. thermophilus TH4 Enterococcus E. faecium SF68 Saccharomyces S. boulardii ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, 2016 пробиотиков при условии доказанной эффективности. На культуре колоноцитов Сасо-2 показано, что живые бактерии пробиотических штаммов ад- гезируются на эпителии и вызывают ряд положительных изменений [23]: • укрепление цитоскелета клеток кишечного эпителия за счет повышенной экспрессии генов тропо- миозина ТМ-5 и синтеза актина • усиленный синтез и фосфорилирование белков окклюдинов в зоне межклеточных контактов • повышенный синтез муцина в результате стимуляции генов MUC2, MUC3 и MUC5; • стимуляцию синтеза и активацию рецептора эпителиального фактора роста EGF; • увеличение синтеза полиаминов – гормоноподоб- ных веществ, усиливающих процессы регенерации эпителия. Все перечисленные выше механизмы воздействия пробиотиков в конечном счете способствуют усилению барьерных свойств слизистой оболочки кишечника на уровне как самих клеток эпителия, таки му- цинового слоя. Взаимодействие пробиотиков с иммунной системой кишечника Адгезия пробиотических бактерий к кишечному эпителию и их присутствие в составе биопленки в покрывающем поверхность эпителия слое слизи обеспечивает им взаимодействие с иммунной системой кишечника. Они оказывают влияние на врожденный и адаптивный иммунный ответ на уровне эпителия, дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и клеток [22]. Пробиотики препятствуют апоптозу путем активации антиапоп- тотической Akt-протеинкиназы и улучшают тем самым состояние кишечного эпителия, как было показано в эксперименте с назначением L. rhamnosus при цитокин-индуцированном апоптозе [24]. Про- биотические бактерии распознаются дендритными клетками, которые регулируют адаптивный Т-кле- точный иммунный ответ [22]. Под влиянием этих сигналов при встрече с неизвестным микроорганизмом может происходить переключение дифференцировки лимфоцитов на путь и стимуляция выработки провоспалительных цитокинов. Большинство клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что только определенные пробиотические штаммы лактобакте- рий L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. casei и выделенные от младенцев штаммы бифидобактерий B. lactis BB12, B. longum способствуют формированию иммунной толерантности [25]. Пробиотики усиливают образование антител IgG, IgA и IgM лимфоцитами, этот эффект усиливает иммунный ответ пациентов на фоне инфекции, а также после вакцинации [14, 26]. Иммуномодули- рующее действие пробиотиков раскрывает широкие перспективы для их применения в различных клинических ситуациях. Противовоспалительный эффект пробиотиков может быть не только локальным, но и системными сопровождаться снижением желудоч- но-кишечных, а также внекишечных проявлений воспаления [20]. Наиболее широко применяют пробиотики при острых и хронических заболеваниях желудочно- кишечного тракта как с терапевтической, таки с профилактической целью. Профилактика острой инфекционной диареи основана на опыте использования пробиотиков для ее предотвращения. Анализ нескольких рандомизированных клинических исследований свидетельствует о статистически значимом положительном эффекте некоторых пробиотиче- ских штаммов в составе молочных смесей L. rham- nosus GG, L. reuteri, B. lactis ив профилактике острой инфекционной диареи [27]. Каких-либо побочных реакций или отрицательного воздействия молочных смесей, обогащенных пробиотиками, нарост и развитие здоровых детей не установлено. Степень рекомендаций для использования с целью профилактики острой инфекционной диареи у детей и взрослых Несколько опубликованных результатов исследований метаанализа эффективности пробиотиков при острой диарее убедительно показали их эффективность при лечении легкой и среднетяжелой форм вирусного гастроэнтерита. Применение пробиоти- ков снижало продолжительность диареи в среднем на одни сутки, однако эффект оказался штаммоспе- цифичным. Для каждого из пробиотических препаратов эффект должен оцениваться в отдельности, поскольку данные, полученные в результате исследования одного пробиотика, не могут быть экстраполированы на другой штамм. Недостаток доказательств в отношении эффективности некоторых пробиоти- ческих штаммов не означает отказ от дальнейших исследований и возможности их успешного применения в дальнейшем В 2005 г. R. Shamir и соавт. продемонстрировали снижение продолжительности острого гастроэнтерита с 1,96 ± 1,24 до 1,43 ± 0,71 дня (р) при добавлении КОЕ клеток S. thermophilus, B. lactis, L. acidophilus, 10 мг цинка и 0,3 г фруктоолигосахари- дов в сутки [29]. Также несколько исследований показали эффективность L. rhamnosus в отношении уменьшения продолжительности острой вирусной диареи и длительности госпитализации детей [30, 31]. A. Guarino и соавт. также продемонстрировали значительное снижение частоты выделения ротавируса после назначения пробиотиков [32]. Результаты исследования с применением штамма L. rhamnosus GG (1010 КОЕ мл) вместе с регидратирующими растворами с участием 287 детей сострой диареей показали значительное уменьшение длительности диареи 21 Мазанкова Л.Н. и соавт. Пробиотики в педиатрии за и против с позиции доказательной медицины РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, приблизительно на 10% (средняя продолжительность 123 ч в группе плацебо по сравнению сч в экспериментальной группе) с улучшением ответа в ротави- русной группе [33]. В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии по про- и пребиотикам (European Society for Pediatric Gastro- enterology, Hepatology and Nutrition 2014; ESPGHAN) [34] в настоящее время только два штамма могут быть рекомендованы для лечения острой диареи у детей L. rhamnosus и S. boulardii (табл.2). Одним из самых крупных метаанализов, оценивающих эффективность применения пробиотиков в терапии диареи, является Кохрановский обзор 2010, 2013 г. [35, 36], согласно которому к пробиоти- кам с высоким позитивным уровнем рекомендаций при инфекционных диареях, в том числе и антибио- тико-ассоцированным диареям, относится L. rham- nosus GG. Действительно, L. rhamnosus в настоящее время один из наиболее детально исследованных в мире штаммов лактобактерий (более 400 публикаций рандомизированных двойных слепых пла- цебо-контролируемых экспериментов, что совершенно естественно вызывает повышенный интерес и доверие к нему клиницистов [37]. Пробиотические бактерии L. reuteri DSM 17 938 также включены в перечень рекомендуемых штаммов, но степень доказательности еще недостаточно высока и требует проведения дополнительных исследований. Несмотря на положительные результаты предварительных экспериментов, столь же низкая доказательная база получена при исследовании про- биотического штамма L. acidophilus LB. Таблица 2. Пробиотики для лечения острого гастроэнтерита Пробиотики для лечения ОГ Пробиотики с положительными рекомендациями Качество доказательств Сила рекомендаций Доза Lactobacillus GG Низкое Сильная > 1010 КОЕ вдень как правило, 5–7 дней. boulardii Низкое Сильная 250-750 мг/сут (обычно 5–7 дней. reuteri DSM 17 Очень низкое Слабая От 108 до 4·108 (обычно 5–7 дней. acidophillus LB (инактивированные нагреванием) Очень низкое Слабая Мин. 5 доз по 1010 КОЕ 48 ч макс. 9 доз 1010 КОЕ в течение 4,5 дней Пробиотики с отрицательными рекомендациями Качество доказательств Сила рекомендаций Причина E. faecium (SP68 деформации) Низкое Сильная Вопросы безопасности возможность получения ванкомици- норезистентных генов) Пробиотики с недостаточностью доказательств для выяснения рекомендации Качество доказательств Отсутствие данных. lactis BB12 Неприменимо Методологические проблемы. coli Nissle Очень низкое Отсутствует спецификация по штаммам. acidophilus L. acidophilus, B. bifidum L. acidophilus, B. Очень низкое Очень низкое Очень низкое Доступно только одно РКИ Bacillus clausii (штаммы O/C84, N/R84, T84, SIN84) B. lactis BB12 и S. thermophilus TH4 L. acidophilus rhamnosus 573L/1, 573L/2, 573L/3 L. helveticus r0052 и L. rhamnosus R0011 L. paracasei штамм ST11 L. delbrueckii var bulgaricus, L. acidophilus, S. thermophilus, B. штаммы LMG-P17550, LMG-P 17549, LMG-P 17503 и LMG Очень низкое Очень низкое Умеренное Очень низкое Умеренное Очень низкое Только одно РКИ доступно, нет идентификации штамма. mesentericus, C. butyricum E. faecalis L. acidophilus, L. paracasei, L. bulgaricus, L. plantarum, B. breve, B. infantis, B. longum, S. thermophilus L. acidophilus, L. rhamnosus, B. longum и S. Очень низкое Очень низкое Умеренное Примечание. РКИ – рандомизированное контролируемое исследование ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, В Российской Федерации, согласно приказам Министерства здравоохранения № нот г. Об утверждении стандарта первичной медико-са- нитарной помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях легкой степени тяжести, № нот г. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гастроэнтеритах вирусной этиологии тяжелой степени тяжести и № нот г. Об утверждении стандарта первичной медикоса- нитарной помощи детям при диарее и гастроэнтерите предположительно инфекционной этиологии средней степени тяжести при лечении гастроэн- теритов инфекционной этиологии рекомендовано, наряду с регидратационной терапией, назначение пробиотических препаратов, содержащих следующие штаммы, подтвердившие свою эффективность и безопасность B. bifidum, L. acidophilus, S. boulardii, B. longum и E. faecium. В клиническом исследовании, проведенном отечественными учеными, доказана эффективность применения при острых гастроэнтеритах у детей раннего возраста пробиотиков, содержащих комбинацию штаммов В. lactis BВ12и S. thermophiles [38]. У 65 больных, находящихся под наблюдением, отмечали достоверно более быстрое и стойкое купирование эксикоза, диарейного синдрома и снижение сроков пребывания в стационаре. Пробиотический препарат, содержащий штаммы E. faecium и B. longum BB46, также демонстрировал эффективность влечении острой диареи у детей при исследовании в группе 104 пациентов в возрасте от 1 мес до 9 лет [4]. Диарея прекращалась значительно раньше в группе, получавшей комбинацию указанных штаммов. Международное руководство по пробиотикам и пребиотикам, опубликованное Всемирной гастроэнтерологической организацией (World Gastroenterology Organisation, WGO) в 2011 г, подтвердило эффективность применения вышеупомянутых пробиотиков при лечении острой диареи у детей c высоким уровнем доказательности, что позволяет включать их в рекомендации по лечению [39]. Степень доказательности рекомендаций для лечения острой инфекционной диареи представлена двумя группами 1a – L. rhamnosus и S. boulardii; 2b – E. faecium SF68 и B. longum BB46; 2b – В. lactis BВ12и S. thermophilus TH4. Пробиотики успешно применяют в тактике ведения детей с антибиотико-ассоцированными диарея- ми и C. инфекцией. Так, в 22 исследованиях показан положительный эффект от назначении пробиотиков при указанных состояниях. Согласно метаанализу, проведенному H. Szajeweska и соавт. в 2006 г, пробиотики значительно снижали риск антибиотико-ассоцированной диареи у детей [40]. Анализ подгрупп детей, которым пробиотики назначали с профилактической целью, показал снижение риска диареи в основном на фоне применения ДИ 0,15–0,6), S. boulardii (95% ДИ 0,07–0,6) или В. lactis и S. thermophilus (95% ДИ 0,3–0,95). Эти данные указывают на то, что у одного из 7 пациентов с диареей на фоне антибактериальной терапии ее профилактика окажется эффективной в случае назначения любого из этих пробиотиков. В 16 исследованиях, доказывающих эффективность применения пробиотиков для профилактики антибиотико-ассоцированной диареи, представлены наблюдения за 3432 детьми в возрасте от 2 нед до 17 лет, получавшими антимикробные препараты совместно с пробиотиками Lactobacillus sp., Bi- fidobacterium sp., Saccharomyces boulardii. Показано, что L. rhamnosus ив высоких дозах от 5 до 40 млрд КОЕ предотвращают развитие диареи в результате восстановления кишечной микро- биоты [41]. Метаанализ, проведенный L.V. McFarland, включал рандомизированное клиническое исследование по профилактике C. инфекции с исследованием эффективности четырех пробиотиков [42]. В работе отмечено, что только два из четырех пробиотиков – S. boulardii и L. rhamnosus GG – имели достаточное количество испытаний для оценки профилактики C. инфекции, но ни по одному из них результаты небыли статистически значимыми. По мнению автора, необходимо продолжить исследование по профилактике рецидивов C. инфекции, поскольку данную комбинацию пробиотических штаммов и про- тивоклостридиальных антимикробных препаратов вполне можно считать эффективной для предотвращения рецидивов инфекции [42]. В Индии проведено рандомизированное клиническое исследование влияния Lactobacillus припер- систирующих диареях у детей на фоне безлактозной диеты отмечено более чем в 2 раза снижение длительности и частоты диареи у детей, получавщих L. rham- nosus GG[43]. Также установлено, что L. rhamnosus обладают высокой эффективностью при лечении пациентов с C. инфекцией. [43, 44]. Эффективность доказана в нескольких рандомизи- рованных клинических исследованиях для профилактики диареи, вызванной C. difficile [44]. Степень рекомендаций для профилактики антибиотико-ас- соцированной диареи 1a – S. boulardii; 1b – LGG; 1b – В. lactis и S. thermophilus TH4. При лечении гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori, используют международные рекомендации (Маастрихт IV) и Российские рекомендации по лечению инфекции H. pylori, основанные на результатах отечественных и зарубежных исследований. При этом предусматривают назначение пробиотиков на фоне стандартной эрадикационной терапии [45]. Степень доказательности рекомендаций 23 Мазанкова Л.Н. и соавт. Пробиотики в педиатрии за и против с позиции доказательной медицины РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, для эрадикации H. pylori в качестве адъювантной терапии на фоне стандартной схемы лечения составляет 1b – L. casei, B. longum и E. faecium SF68, S. ther- mophiles и L. bulgaricus, S. boulardii, L. reuteri. Применение пробиотиков при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта основано на данных метаанализа 19 рандомизированных клинических исследований. Результаты метаанализа, включавшего 1628 пациентов с синдромом раздраженного кишечника, подтвердили эффективность приема пробиотиков при этом заболевании. Однако, учитывая разнообразие применявшихся пробиоти- ков, не представляется возможным сделать выводы о том, какие именно штаммы наиболее эффективны [46]. Для облегчения симптомов различной степени тяжести могут быть рекомендованы следующие сочетания пробиотиков: при функциональных расстройствах желудочно- кишечного тракта а – LGG; 1b – L. reuteri; • при синдроме раздраженного кишечника 2a – B. lactis и S. thermophilus TH4. Доказано, что применение пробиотиков при не- кротическом энтероколите значительно снижает риск развития его тяжелых форм и летального исхода. Степень рекомендаций для профилактики некро- тического энтероколита у новорожденных составляет и L. acidophilus, B. infantis, B. bifidum, S. thermophilus TH4; 2b – L. reuteri, что позволяет их использовать в неонатологии [47–51]. Пробиотики назначают также при различных аллергических заболеваниях и рецидивирующих инфекциях респираторного тракта, однако с позиции доказательной медицины их эффективность все еще научно не обоснована. В целом, согласно международной системе безопасности микроорганизмов (Generally Recognized As Safe; GRAS), пробиотики признаны полностью безопасными, поскольку они достаточно хорошо переносятся человеческим организмом. Безопасным штаммом, имеющим статус GRAS, признаны бифидобактерии, они одобрены к применению Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), а также Датским агентством медицинских препаратов как натуральный продукт. Клетки стрептококков S. thermophilus TH4 также признаны безопасным штаммом с присвоением статуса. Под безопасностью в данном случае подразумевают отсутствие патогенных свойств фенотипическую и генотипическую стабильность отсутствие плазмид для передачи генов антибио- тикорезистентности другим микроорганизмам кишечника отсутствие возможности повреждать и преодолевать слизистую оболочку, нарушая барьерные свойства кишечника • временный характер колонизации слизистой оболочки кишечника с сохранением способности к самоэлиминации. Последний аспект исследовали при обнаружении в желудочно-кишечном тракте пробиотических микроорганизмов, входящих в состав препаратов, после завершения их приема. Длительность персистирова- ния в кишечнике пробиотических бактерий составляла от 2 до 7 сут [52]. Таким образом, основной целью воздействия пробиотиков является не колонизация ими кишечного тракта пациентов, а выполнение необходимых функций с последующей самоэлиминацией. Однако в крайне редких случаях ив первую очередь у имму- нокомпрометированных пациентов описаны случаи бактериемии и сепсиса, вызванные пробиотически- ми бактериями [53, 54]. Показано, что риск возникновения бактериемии при приеме лактобактерий составляет менее 1 случая на 1 млн [53]. Частота развития фунгемии в результате использования про- биотических дрожжевых грибов S. boulardii еще более низкая – 1 случайна млн [54]. В единичных работах встречаются сообщения о развитии сепсиса, эндокардита и абсцесса печени, ассоциированных с лактобактериями при приеме L. rhamnosus GG, что объясняется иммуносупрессивным состоянием пациентов [55]. Кроме того, к группе риска относят больных детей со злокачественными новообразованиями, получающих глюкокортикостероиды, лучевую и химиотерапии. Дети, находящиеся вот- делениях реанимации и получающие массивную антибиотикотерапию, также имеют противопоказания к назначению лакто- и сахаромицетосодержащих пробиотиков в связи с риском транслокации пробио- тических штаммов. В научном издании университета Калифорнии Berkeley Wellness за 2014 г. содержатся предупреждения об опасности использования про- биотиков вовремя беременности, при иммунодефи- цитах, там же высказано мнение о недопустимости их назначения недоношенным детям [56]. Сообщение даже о редких случаях подобных осложнений подчеркивает необходимость осторожного применения пробиотиков у детей с иммуноде- фицитными состояниями, синдромом системного воспалительного ответа (systemic inflammatory re- sponce syndrome; SIRS), аутоиммунными заболеваниями, а также на фоне приема глюкокортикостерои- дов. В случае повышения риска развития осложнений возможно назначение препаратов из инактивирован- ных пробиотических бактерий, их отдельных активных компонентов или клеточных метаболитов. В редких случаях при применении пробиотиков у детей возникают преходящие побочные явления в виде аллергических реакций. Наиболее часто повышенную чувствительность и индивидуальную непереносимость отмечают при приеме жидких и комбинированных форм пробиотиков, включающих помимо ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, клеток пробиотических бактерий, пребиотики, витамины, минеральные и прочие добавки. Таким образом, к противопоказаниям по назначению пробиотиков, согласно инструкциям по их применению, относят их непереносимость или аллергические реакции на отдельные компоненты этих препаратов. К побочным эффектам таких лактозо- содержащих пробиотиков, как, например, бифидум- бактерин форте и пробифор, можно отнести обострение вторичной лактазной недостаточности. При назначении пробиотиков необходимо учитывать, что не все пробиотические штаммы бактерий допустимо использовать для коррекции микробиоты детей, в аннотациях к препаратам даны подробные указания по применению пробиотических штаммов в соответствии с возрастом ребенка. Существует опасение, связанное с небезопасным введением пробио- тических штаммов пациентам с высоким риском возникновения инфекции, особенно новорожденным, недоношенными иммунокомпрометированным детям с фоновыми заболеваниями Противопоказанием к назначению некоторых про- биотиков, например, S. boulardii, является наличие у больных тяжелой инфекции и установка центрального катетера в подключичную вену (v. subclavia) в связи с риском развития микотической инфекции (фунге- мии) в висцеральной и генерализованной формах. В исследованиях последних лет появились доказательства повышенного риска летального исхода при назначении пробиотиков для профилактики инфекционных осложнений у больных с тяжелыми формами панкреатита [61]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при назначении пациентам с тяжелым панкреатитом полипробиотического препарата, включающего L. ca- sei, L. salivarius, L. lactis, B. bifidum и B. lactis, показано значительное повышение летальных случаев и случаев развития ишемии кишечника в группах больных, получавших пробиотики (24 против 9, р и 9 против, р соответственно. Сделан вывод о том, что при остром панкреатите применение указанного выше набора пробиотиков нецелесообразно и опасно в связи с развитием тяжелых осложнений [62]. При этом следует подчеркнуть, что нив зарубежных, нив отечественных источниках литературы нет сообщений о возникновении ассоциированного с бифидобактериями сепсиса, что свидетельствует о неспособности проявления патогенных свойств бактериями данного рода [63, Таким образом, несмотря на многочисленность существующих в настоящее время пробиотических штаммов, являющихся представителями нормальной микробиоты, и разработанных на их основе пробиоти- ческих препаратов, проблема их правильного назначения для профилактики и лечения заболеваний различного генеза сохраняет свою актуальность из-за низкой доказательной базы их применения в связи с незначительным числом официально проведенных рандоми- зированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В каждом конкретном случае заболевания, где требуется провести коррекцию состава микро- биоценоза, рекомендуется назначение пробиотических препаратов, однако только тех, эффективность и безопасность которых доказана на основании результатов, полученных в рандомизированных клинических исследованиях с учетом данных метаанализа бактериальных культур, входящих в состав препаратов. При назначении пробиотиков необходимо учитывать результаты научных и клинических исследований, проведенных с позиций доказательной медицины, в процессе которых получены убедительные данные об эффективности выбранных для лечения штаммов пробиотических бактерий при строго определенных заболеваниях как инфекционной, таки неинфекционной природы. Особо следует подчеркнуть, что использование пробиотиков в детском возрасте необходимо проводить с учетом надлежащих доз и соответствующих режимов приема препаратов. |