Кутькина С.Д. Фармакотерапия аллергических заболеваний. Основная часть Элиминация аллергенов
 Скачать 35.75 Kb.
|
|
Содержание Введение Основная часть Элиминация аллергенов Фармакотерапия респираторных аллергических заболеваний: антигистаминные препараты. Фармакотерапия респираторных аллергических заболеваний: глюкокортикостероиды. Фармакотерапия респираторных аллергических заболеваний: кромоны, антилейкотриеновые препараты, метилксантины, Фармакотерапия респираторных аллергических заболеваний, глюкокортикостероиды, β2 агонисты, холинолитики, комбинированные препараты. Заключение Список литературы Введение Основные группы лекарственных средств, используемых в фармакотерапии аллергических заболеваний: • антигистаминные лекарственные средства - блокаторы Н1-рецепторов гистамина, или обратные агонисты Н1-гистаминовых рецепторов (системного действия и топические), и препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин; • стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны и кетоти- фен); • глюкокортикоиды (системного действия и топические); • бронхорасширяющие лекарственные средства; • адреностимуляторы; • комбинированные препараты; • антагонисты лейкотриеновых рецепторов; • анти-IgЕ-антитела. Основная часть Антигистаминные средства Блокаторы Н1-рецепторов гистамина. В настоящее время известно более 150 препаратов - блокаторов Н1-рецепторов гистамина. Можно выделить 2 группы этих препаратов: блокаторы Н1-рецепторов гистамина 1-го поколения (гидроксизин, дифенгидрамин, хифенадин, клемастин, мебгидролин, прометазин, хлоропирамин, ципрогептадин), характеризующиеся низкой селективностью и продолжительностью действия в течение 4-12 ч, и блокаторы Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения (акривастин, лоратадин, мизоластин, це- тиризин, эбастин), обладающие высокой селективностью и продолжительностью действия в течение 18-24 ч. К последним также относят конечные метаболиты, обладающие высокой селективностью действия и продолжительностью эффекта в течение 24 ч: дезлоратадин - метаболит лоратадина, левоцетиризин - левовращающий метаболит гидроксизина и фексофенадин - метаболит терфенадина. Блокаторы Н1-рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный этим медиатором спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отёк тканей, снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устраняют другие его эффекты. Антигистаминные препараты 1-го поколения - конкурентные блокаторы Н1-рецепторов, т.е. связывание их с рецепторами быстро обратимо. Именно поэтому для получения клинического эффекта необходимо использовать эти препараты в высоких дозах 3-4 раза в сутки. При таком режиме дозирования чаще проявляются и нежелательные эффекты классических блокаторов Н1-рецепторов. Антигистаминные препараты 1-го поколения легко проникают через гематоэнцефалический барьер благодаря своей липофильности и электростатическому заряду. Кроме блокады Н1-рецепторов, эти препараты блокируют мускариновые холинорецепторы, серотониновые и а-адренергические рецепторы, что может вызывать сонливость и другие нежелательные проявления со стороны ЦНС (головокружение, нарушение координации и др.), сухость слизистых оболочек, нарушение зрения, дисфункцию пищеварительного тракта, нарушение мочеиспускания. Также для этой группы препаратов характерен эффект тахифилаксии (снижения терапевтической эффективности) при длительном их применении (более 10 сут). Многолетний опыт эффективного использования блокаторов Н1-рецепторов гистамина 1-го поколения (более 50 лет) определил их место в клинической практике. Некоторые нежелательные эффекты препаратов этой группы в определённых клинических ситуациях могут оказаться даже полезными. Например, седативный эффект при интенсивном кожном зуде и связанном с этим нарушением сна у больных аллергодерматозами, местноанестезирующий эффект и др. Наличие инъекционных лекарственных форм блокаторов Н1-рецепторов гистамина 1-го поколения делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Антигистаминные препараты 2-го поколения связываются с Н1-рецепторами неконкурентно. Такие взаимодействия разрушить сложно, а образовавшийся комплекс лиганд-рецептор диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие таких препаратов (24 ч) и возможность однократного приёма в сутки. Для этой группы препаратов характерны непроходимость через гематоэнцефалический барьер и отсутствие седативного эффекта; отсутствие тахифилаксии. Для некоторых лекарственных средств 2-го поколения, помимо антигистаминного и антиаллергического действия, описан и противовоспалительный эффект, заключающийся в ингибировании медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии). Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин [гистаглобулин♠ (гистамин + иммуноглобулин человека нормальный), гистаглобин♠] - комбинированные препараты, состоящие из нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида, при введении которого повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Также происходит подавление высвобождения гистамина из тучных клеток за счёт угнетения IgE-опосредованной реактивности базофилов. Стабилизаторы мембран тучных клеток: кромоглициевая кислота (кромоны - препараты кромоглициевой кислоты), лодоксамид, недокромил. Механизм действия стабилизаторов мембран тучных клеток обусловлен торможением высвобождения из клеток-мишеней (особенно из тучных клеток) медиаторов аллергии - гистамина и других биологически активных веществ. Противоаллергический эффект кромонов многокомпонентный: он связан с торможением трансмембранного транспорта ионов кальция внутрь клетки (и соответственно зависимых от ионов кальция активационных процессов) и с торможением активности фосфодиэстеразы (и соответственно с приростом содержания внутриклеточного цАМФ, что объясняет угнетение IgE-зависимой секреции медиаторов). Действие этих препаратов распространяется на многие клетки, участвующие в аллергическом ответе (тучные клетки, эозинофилы, базофилы, макрофаги, тромбоциты), они тормозят все фазы аллергической реакции. Натрия кромогликат♠ (кромоглициевая кислота) длительно присутствует на слизистой оболочке, медленно абсорбируется, обеспечивая тем самым длительность действия. Высокая степень ионизации молекулы натрия кромогликата♠ объясняет его экскрецию в неизменном виде (этот препарат не проникает в клетки, не метаболизируется). Тем же свойством объясняется чрезвычайно низкая частота побочных эффектов и хороший профиль безопасности препарата. Существуют формы для эндобронхиального, интраназального применения, глазные капли, а также форма для приёма внутрь (при пищевой аллергии). Лодоксамид выпускается в форме глазных капель. Недокромил натрия сходен по химической структуре и механизму действия с натрия кромогликатом, однако эффективнее его в 4-10 раз при предупреждения развития бронхиальной обструкции и аллергических реакций. Недокромил натрия выпускается в форме для эндобронхиального применения. Для достижения лечебного эффекта необходимо регулярное продолжительное, а при лечении поллиноза - заблаговременное введение рекомендуемых терапевтических доз препаратов этой группы. Специальную группу препаратов составляют блокаторы Н1-рецепторов гистамина, обладающие стабилизирующим действием на эффекторные клетки-мишени (тучные клетки) - азеластин, кетотифен, оксатомид. Обычно наблюдаемые побочные эффекты от применения этих препаратов оказываются характерными для антагонистов Н1-рецепторов. В определённых клинических ситуациях оправдано применение блокаторов Н1-рецепторов местного действия (например, азеластина). Разовые дозы Н1-антагонистов этой группы несравненно ниже требуемых для системного использования. Однако местное применение не снимает системных проявлений аллергии. Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды обладают противоаллергическим, противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Глюкокортикоиды путём пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются рецепторами глюкокортикоида. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в клеточное ядро, где связывается с коактивирующими молекулами и чувствительным элементом генов, обусловливая геномный эффект глюкокортикоидов. В результате в клетке активируются процессы транскрипции (трансактивации) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом: • липокортина-1, тормозящего фосфолипазу А2 и образование арахидоновой кислоты в некоторых клетках; • секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов в эндотелиальных клетках лёгких; • ингибитора ядерного фактора (NF-κB),активирующего экспрессию «воспалительных» генов в клетках и играющего ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей; • ИЛ-10, уменьшающего транскрипцию провоспалительных цитокинов и хемокинов; • антагониста рецептора ИЛ-1; • нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и тахикинины; • β2-адренорецепторов клеток лёгких (глюкокортикоиды увеличивают их количество и чувствительность к агонистам). Комплексы гормон-рецептор взаимодействуют с факторами транскрипции [AP-1 (активирующий протеин-1), NF-kB и др.], которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов, обусловливая внегеномный эффект глюкокортикоидов. Результат этого - торможение транскрипции провоспалительных генов (трансрепрессия), что, в свою очередь, уменьшает образование в клетках провоспалительных факторов [цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ФНОα, GM-CSF, RANTES и др.); индуцибельной синтетазы оксида азота; индуцибельной циклооксигеназы 2; фосфолипазы А2; эндотелина-1; молекул адгезии лейкоцитов (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина) и др]. Один из молекулярных механизмов торможения глюкокортикоидами экспрессии «воспалительных генов» - активация гистоновой деацетилазы (HDAC), что приводит к деацетилированию гистонов хромосом, приводящему к уплотнению структуры хроматина и ограничению доступа к ДНК факторов транскрипции. Помимо этого глюкокортикоиды могут снижать стабильность мРНК и оказывать действие на образование воспалительных белков в рибосомах. Глюкокортикоиды усиливают образование эндонуклеаз в клетках. Активация эндонуклеаз - центральное событие поздних этапов апоптоза (физиологической запрограммированной гибели клеток). В соответствии с этим прямое следствие действия глюко- кортикоидов - гибель большого количества клеток (лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов и тучных клеток). Действие глюкокортикоидов на нейтрофилы имеет противоположный характер, однако эти гормоны вызывают резкое снижение их функциональной активности и уменьшение миграции нейтрофилов в очаги воспаления. Противоаллергическое действие глюкокортикоидов заключается в одновременном воздействии на большинство клеток, вовлекаемых в аллергический процесс, что в конечном счёте выражается в угнетении инфильтрации слизистой оболочки и кожи и в уменьшении содержания в зоне аллергического воспаления эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и эозинофилов). Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов неспецифичен и развивается в ответ на любые повреждающие стимулы (физические, химические, бактериальные или патологические им- мунные, такие как гиперчувствительность или аутоиммунные реакции), что делает эти препараты пригодными для воздействия на многочисленные патологические процессы. За счёт непосредственного взаимодействия с ДНК глюкокортикоиды индуцируют или ингибируют синтез ферментов, участвующих в регуляции обмена веществ. Основные нежелательные метаболические эффекты глюкокортикоидов: • стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия); • снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудание, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей); • перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия); • минералкортикоидная активность (приводит к увеличению объёма циркулирующей крови и повышению артериального давления); • отрицательный баланс кальция (остеопороз); • угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается образование адренокортикотропного гормона (надпочечниковая недостаточность). Системные глюкокортикоиды (бетаметазон, гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон). В зависимости от длительности лечения различают кратковременную и длительную глюкокортикоидную терапию. Кратковременную терапию глюкокортикоидами (в течение 1-10 сут) применяют в экстренных случаях (шоковые состояния, тяжёлые аллергические реакции, обострение БА, астматический статус, АО и т.п.). Риск развития побочных эффектов при кратковременном применении глюкокортикоидов ниже, возможна быстрая их отмена. При необходимости длительного приёма внутрь препаратами выбора являются преднизолон или метилпреднизолон, так как они имеют короткий период полувыведения (что позволяет моделировать физиологический суточный ритм секреции глюкокортикоидов), наиболее близки по химической структуре к кортизолу и оказывают наименьшее (после гидрокортизона) угнетающее действие на функцию надпочечников. В определённых ситуациях нужно введение пролонгированных форм глюкокортикоидов [триамцинолона ацетонид* (триамцино- лон), метилпреднизолона ацепонат и комбинация быстродействующего бетаметазон натрий фосфата с бетаметазона дипропионатом♠ (бетаметазон)]. Топические глюкокортикоиды (местного действия). Возможность местного использования глюкокортикоидов коренным образом изменила тактику ведения больных аллергическими заболеваниями. Ингаляционный, интраназальный, конъюнктивальный, чрескожный пути введения обеспечивают доставку глюкокортикоидов непосредственно к месту их действия, а именно к слизистым оболочкам бронхов, носовой полости, конъюнктивы глаза и коже. Преимущества топических глюкокортикоидов - высокое сродство к рецепторам, выраженная местная противовоспалительная активность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкая биодоступность. Время наступления эффекта при интраназальном применении флутиказона пропионата и мометазона фуроата* (мометазон) - конец первых суток от начала лечения; при применении беклометазона дипропионата* (беклометазон) - третьи сутки. Однако максимальное лечебное действие топических глюкокортикоидов наступает через несколько суток от начала регулярного применения препарата. Наиболее широко используемые в аллергологии топические глюкокортикоиды: • ингаляционные: беклометазона дипропионат♠, будесонид, флутиказона пропионат; • интраназальные: беклометазона дипропионат♠, будесонид, мометазона фуроат♠, флутиказона пропионат; • при лечении АК: гидрокортизон, десонид, дексаметазон, преднизолон в виде глазных суспензий или мази; • наружные формы глюкокортикоидов: ◊ фторированные (бетаметазон, клобетазол, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуметазон, флутиказон) вызывают ряд побочных эффектов: атрофию кожи, стрии, телеангиэктазии, гипертрихоз, стероидные акне, розацеа, периоральный дерматит, нарушение пигментации, склонность к вторичной инфекции; ◊ нефторированные (алклометазон, гидрокортизон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат*, преднизолон), обладающие наименьшими побочными эффектами и наибольшей клинической эффективностью, их можно применять на области лица, складок, гениталий (даже у детей), использовать отдельно или в составе комбинированных лекарственных средств (в сочетании с антибиотиками, противогрибковыми препаратами и др.). Бронхорасширяющие лекарственные средства К бронхорасширяющим лекарственным средствам относят 3 основные группы препаратов: • селективные β2-адреностимуляторы; • М-холинолитики; • диметилксантины. β2-Адреностимуляторы (β2-агонисты). Результат стимуляции β2-адренорецепторов в лёгочной ткани - расслабление гладкой мускулатуры и соответственно расширение бронхов. Вместе с тем через β2-адренорецепторы опосредуются следующие эффекты: повышение мукоцилиарного клиренса, секреторной активности слизистых желёз, образование сурфактанта, влияние на холинэргическую передачу возбуждения. При чрезмерной стимуляции чувствительность β2-адренорецепторов уменьшается из-за процесса «десенситизации» рецептора, обусловленной его разобщением с G-белком и аденилатциклазой. Происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки - интернализация, или даун-регуляция (десенситизация) - и частичная их деградация. Десенситизация β2-адренорецепторов приводит к снижению эффективности β2-адреномиметиков и заставляет больных увеличивать дозу и частоту их применения, что служит причиной возникновения побочных эффектов и снижения эффективности лечения. Центральная проблема безопасности β2-адреностимуляторов - их нежелательное действие на кровеносную систему (тахикардия, аритмия, повышение артериального давления вследствие увеличения сердечного выброса), которое зависит от селективности, дозы и способа введения. Тропность к β2-адренорецепторам сердечной ткани выше у фенотерола и формотерола, чем у сальбутамола и салметерола. Противопоказания к назначению β2-адреномиметиков - гиперчувствительность к этим препаратам, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии, артериальная гипертензия, гипертиреоз. Контроль за безопасностью лечения должен включать электрокардиографию и определение калия в крови, особенно у больных с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Для купирования приступов удушья можно применять селективные β2-адреностимуляторы короткого действия (гексопреналин, изопреналин, кленбутерол, сальбутамол, фенотерол) или длительного действия (салметерол, формотерол). Используют различные способы введения этих лекарственных средств: наибольшее применение получили дозированные аэрозоли, спейсер, небулайзер. Применяют также комбинированные препараты, например, ипратропия бромид + фенотерол. Ингаляционные β2-адреностимуляторы длительного действия (салметерол, формотерол) следует назначать пациентам с БА до повышения доз ингаляционных глюкокортикоидов, если стандартные дозы ингаляционных глюкокортикоидов не позволяют достичь ремиссии заболевания. Назначение больным БА комбинированных препаратов, содержащих глюкокортикоиды и β2-адреностимулятор длительного действия (салметерол + флутиказон и формотерола фуроат/будесонид), позволяет значительно улучшить функцию лёгких, уменьшить число ночных приступов, снизить потребность в в2-агонистах короткого действия и число обострений. Препараты из этой группы высоко эффективны при лечении средней и тяжёлой форм БА. М-холинолитики или антихолинергические средства (ипратропия бромид, тиотропия бромид, тровентол) ослабляют, предотвращают или прекращают взаимодействие ацетилхолина с мускариновыми рецепторами. Оказывают бронхорасширяющее действие при бронхоспазме и уменьшают секрецию бронхиальных желёз. У больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией М-холинолитики могут быть альтернативой β2-адреномиметикам. Диметилксантины (аминофиллин, теофиллин). Механизм бронходилатирующего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы, имеющей несколько изоформ, неодинаково распределённых в тканях, из которых наиболее значимы для астмы - 3-е и 4-е семейство. Ингибиторы 4-го типа фосфодиэстеразы отвечают за гидролиз цАМФ, тормозят высвобождение медиаторов аллергии из базофилов, подавляют образование реактивных форм кислорода эозинофилами, уменьшают биосинтез тромбоксана, секрецию эозинофильного катионного белка, дегрануляцию эозинофилов и др. Препарат обладает бронхолитическим действием; повышает сократительную способность и устойчивость дыхательной мускулатуры к нагрузке, уменьша- ет остаточный объём воздуха в лёгких, является слабым стимулятором дыхания, стимулирует функцию реснитчатого эпителия. В терапевтических дозах теофиллин влияет на клеточные системы, участвующие в запуске, формировании и поддержании аллергического воспаления. Эуфиллин♠ (аминофиллин; сочетание теофиллина с 1,2-этилендиамином) в основном используют для купирования острых приступов бронхоспазма или планово - как средство базисной терапии. Существуют пролонгированные формы теофиллина для приёма внутрь с двукратным или однократным режимом дозирования в сутки. Адреностимуляторы, или симпатомиметики - большая группа лекарственных средств, имитирующих эффекты стимуляции α-, β-адренорецепторов и допаминовых рецепторов симпатической нервной системы. Выделяют лекарственные средства смешанного действия (эпинефрин, норэпинефрин, эфедрин, псевдоэфедрин и допамин), стимулирующие α- и β-адренорецепторы. Эти препараты оказывают выраженное вазопрессорное и кардиотоническое действие и, за исключением псевдоэфедрина, применяются для лечения тяжёлых состояний, связанных с гипотонией и ослаблением сердечно-сосудистой деятельности. Преимущественно α-стимулирующим эффектом обладают фенилэфрин, нафазолин, карбиноксамин и другие лекарственные средства, оказывающие сосудосуживающий эффект и применяемые в основном местно в качестве деконгестантов. При АР эти препараты вызывают сужение сосудов в слизистой оболочке носа, уменьшение её отёка, тем самым ослабляя ощущение заложенности носа. Курс лечения не рекомендуют продолжать более 7-10 сут, учитывая риск развития медикаментозного ринита с отчётливым усилением заложенности носа (феномен «рикошета»). Лекарственные средства, стимулирующие в-адренорецепторы, подразделяют на неселективные и селективные (селективные в2-адреностимуляторы, применяемые для лечения БА, описаны выше). Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) блокируют цистеиниловые рецепторы лейкотриена 1 и устраняют или предотвращают вызываемые лейкотриенами спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышенную проницаемость сосудов, гиперсекрецию слизи, замедление мукоцилиарного транспорта, хемотаксис эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию, гиперреактивность бронхов и гиперплазию их гладкомышечных клеток. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов при БА позволяет уменьшить силу проявлений заболевания, улучшить функциональные показатели дыхания и сократить потребность в других противоастматических препаратах. Aнти-IgE-антитела (омализумаб). Омализумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, содержащее структурные домены IgG1 человека и мышиную идиотипическую часть, распознающую CH3 домен IgE, ответственный за связывание с Fc-рецепторами. Анти-IgE-антитела избирательно распознают и конкурентно связывают IgE, образуя небольшие комплексы (менее 1000 кДа), не способные связывать комплемент, которые элиминируются с помощью ретикулоэндотелиальной системы, не вызывая побочных эффектов. Таким образом, снижая уровень циркулирующего свободного IgE, омализумаб препятствует связыванию IgE с высокоаффинным FcεRI и низкоаффинным FcεRII, предотвращая высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток, базофилов) при стимуляции их специфическим аллергеном. Анти-IgE-антитела не соединяются с IgE, уже прикреплёнными к FcεR1 и, следовательно, не способны инициировать активацию тучных клеток или базофилов. Назначение омализумаба больным с тяжёлыми формами резистентной БА позволяет уменьшить потребность в глюкокортикоидах и β2-адреностимуляторах, улучшить функциональные показатели дыхания. Заключение Широкое и бесконтрольное использование лекарственных препаратов тоже приводит к росту числа аллергических реакций. Повышенная чувствительность к лекарственным веществам часто возникает вследствие необоснованного применения одновременно нескольких препаратов (полипрагмазия), бесконтрольного приема антибиотиков, недостаточных знаний врачами фармакокинетики лекарственного препарата. В возникновении аллергических заболеваний играют роль влияние климатических факторов, наследственности, общесоматической патологии, характера питания и др. Снизить вероятность появления аллергических проблем у детей, даже при высокой предрасположенности к болезни, оказывается,возможно. Нужно только знать, в каком направлении действовать. Список литературы 1.Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Текст] : учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014г |