Конспект. патфиз 18. Патфиз 18 Определение понятия патологический рост. Нарушения эмбрионального роста. Уродства. Нарушения постнатального роста
 Скачать 42.13 Kb.
|
|
Патфиз 18 1. Определение понятия “патологический рост”. Нарушения эмбрионального роста. Уродства. Нарушения постнатального роста. Рост всего организма или его составляющих считается патологическим, если он становится вредным, не несет полезного в существовании в окружающей среде. Нарушения эмбриональногo роста могут возникнуть в ранних стадиях дробления оплодотворенного яйца. Разделение оплодотворенного яйца на две части вызывает образование однояйцевых близнецов. Они абсолютно похожи друг на друга как по внешнему виду, так и по состоянию реактивности к болезнетворным влияниям. Уродства. Нарушения эмбрионального (внутриутробного) развития, вызывающие стойкие изменения строения человека, называются уродствами. В ранних стадиях эмбриогенеза (морула, бластула) возможны отделения от зародыша части, связанной с ним, но развивающейся как другой зародыш или как его часть. Этот другой зародыш может получить полное развитие, и к рождению образуется два сращенных плода. В зависимости от места сращения различают торакопатии, пигопаги и многие другие виды. Уроды могут родиться живыми и существовать многие годы. Под влиянием различных механических, токсических (например, толидамид, кордиган и др.), инфекционных и других влияний возникают существенные нарушения роста и развития эмбриона, образование уродств или прекращение эмбрионального развития с преждевременным удалением плода из матки (аборты, выкидыши). Особое значение в этом отношении имеет воздействие ионизирующей радиации. Нарушение постнатального роста Ненормально быстрый рост или развитие (гигантизм). Причиной гигантизма чаще всего является увеличение выделения соматотропного гормона эозинофильными клетками передней доли гипофиза. Гигантизм вызывается также нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы. Увеличение секреции соматотропного гормона часто связано с опухолями передней доли гипофиза. Если опухоль возникает у взрослого человека, то она вызывает не общий гигантизм, а рост отдельных костей скелета (нижней челюсти, кистей рук и стоп ног). Гигантизм может вызываться также гипофункцией половых желез (евнухоидизм). Ускорение роста и в особенности развития человека приводит к преждевременному половому созреванию и развитию вторичных половых признаков. Описан случай беременности и нормальных родов у 8-летней девочки. Задержка роста, "карликовый рост" (нанизм). Карликом считается женщина ниже 121 см и мужчина ниже 130 см. Задержка роста возникает вследствие: а) недостатка белка в питании; б) повреждения промежуточного мозга; в) атрофии передней доли гипофиза; г) гипофункции щитовидной железы; д) наследственных болезней (например, болезнь Дауна). Особый вид карликовости представляет хондродистрофия. У больных при этом наблюдается поражение зародышевого эпифизарного хряща при нормальном периостальном развитии костей. Болезнь начинается внутриутробно. Голова и туловище нормальных размеров при маленьких коротких конечностях и слаборазвитой мускулатуре. Высшая нервная деятельность (умственные способности) таких больных нормальна. 2. Гипертрофия рабочая, викарная, регенерационная, корреляционная. Нарушения функций органов при гипертрофии. Рабочая гипертрофия. К ней относится гипертрофия скелетных мышц и сердца у спортсменов, гипертрофия молочных желез во время лактации, гипертрофия гладких мышц матки при беременности. Рабочая гипертрофия часто сочетается с гиперплазией клеток-усилением их размножения (например, в матке при беременности). Заместительная (компенсаторная) или викарная гипертрофия. При этом наблюдается увеличение объема ос-ставшегося органа после удаления одного из парных органов- почки, легкого, надпочечника и др. Регенерационная гипертрофия. Процесс гипертрофии сопровождается также усилением размножения клеток поврежденного органа (гиперплазией) и поэтому называется иногда регенерационной гипертрофией. Усиление размножения клеток наблюдается в процессе увеличения оставшейся части органа после удаления некоторой его части (например, печени, поджелудочной железы, селезенки). Корреляционная гипертрофия. Так называется, например, увеличение гипофиза после удаления щитовидной железы и другие подобные отношения между функционально связанными между собой органами. Нарушения функции органов при гипертрофии. Удаление парного органа вызывает характерные изменения функции в оставшемся органе при компенсаторной гипертрофии. Вначале (первая фаза) наблюдается недостаточность функции по сравнению с функцией обоих парных органов. В дальнейшем (вторая фаза) функция гипертрофированного органа постепенно повышается, однако объем ее никогда не достигает объема деятельности двух парных органов. Обычно деятельность гипертрофированного органа составляет 60-70% от объема работы двух парных органов до операции. Вес (масса) гипертрофированного органа также колеблется до 60-80% массы обоих органов здорового животного. Компенсаторная гипертрофия почки, надпочечника, легкого и других органов сопровождается одновременно и увеличением размножения клеток или гиперплазией. Процесс перехода гипертрофии клеток в гиперплазию выражает общебиологический закон, согласно которому делению каждой клетки предшествует увеличение ее в объеме, рост. Активацию процесса размножения клеток можно наблюдать, сосчитывая число митозов в клетках гипертрофированного органа. Процесс компенсаторной гипертрофии в легком после удаления другого легкого начинается с растяжения альвеол, напоминающего эмфизему, к которому вскоре присоединяется гипертрофия альвеол, утолщение межальвеолярных перегородок, эластического каркаса и развитие капиллярной сети. Происходит также размножение структурных компонентов межальвеолярных перегородок. Жизненная емкость и остаточный воздух в оставшемся легком после удаления другого оказываются несколько большими, чем в одном легком до операции, но значительно меньшими, чем в обоих легких. Функциональные показатели в оставшемся легком после удаления легкого у детей оказываются значительно большими по сравнению со взрослыми. На развитие процесса гипертрофии оказывают существенное влияние характер питания животного и деятельность регулирующих систем. Установлено, что увеличение в пище белка вызывает значительное усиление процесса компенсаторной гипертрофии почки. Гипертрофия почки может возникнуть и без удаления парного органа. Так, повреждение одной из почек (пиелонефрит, гидронефроз) сопровождается компенсаторной гипертрофией здоровой почки. 3. Регенерация физиологическая и патологическая. Регенерация различных видов тканей. Обмен веществ в регенерирующей ткани. Механизмы регенерации. Заживление ран первичным и вторичным натяжением. Регенерацией (возрождением) называется процесс восстановления разрушенных или утраченных тканей, органов и отдельных частей живых существ. Физиологической регенерацией называют процесс постоянного восстановления клеток многоклеточного организма. Особенно интенсивно эти процессы протекают для клеток крови и эпидермальных структур (эпидермис, волосы, ногти, перья). Патологической регенерацией считаются процессы возрождения органов и тканей после их повреждения. Регенерировать могут клетки всех четырех видов ткани. Регенерация соединительной ткани Особенно сильно регенерирует рыхлая соединительная ткань. Выраженной регенераторной способностью обладает также костная ткань. Регенераторные процессы протекают в периосте, эндосте и костном мозге. Хорошо регенерируют сухожилия, фасции, значительно слабее - хрящи. Жировая ткань обладает весьма слабой регенераторной способностью. Регенерация эпителиальной ткани Эпителиальные ткани (многослойный плоский эпителий кожи, роговая оболочка глаза) обладают выраженной регенераторной способностью. Регенерация эпидермиса имеет очень большое значение в процессе заживления ран. Хорошо регенерирует эпителий слизистых оболочек. Известно быстрое заживление ран полости рта, губ, полости носа и др. Регенераторные процессы возможны в паренхиме печени, почек, слюнных желез, поджелудочной железы. Регенерация мышечной ткани Мышечная ткань регенерирует значительно слабее соединительной ткани и эпителия. Регенерация мышечных волокон скелетной мускулатуры совершается путем амитотического деления клеток, граничащих с поврежденным участком. Регенерация нервной ткани Нервные клетки (периферической и вегетативной нервной системы, моторные и чувствительные нейроны спинного мозга и др.) регенерируют весьма слабо. Обмен веществ в регенерирующей ткани Уже через 2 часа после повреждения в гистиоцитах рыхлой соединительной ткани, а затем в лейкоцитах, фибробластах активируются окислительно-восстановительные ферменты (сукцинатдегидрогеназы) и гидролазы (фосфатазы, пептидазы, липазы и др.). В дальнейшем отмечается активация 5-нуклеотидазы, аденозинтрифосфатазы и других ферментов. Активация этих ферментов увеличивает расщепление белка, освобождает жиролипоидные вещества (лецитин, жирные кислоты), которые понижают поверхностное натяжение в регенерирующих клетках. В регенерирующей ткани активируется анаэробный и аэробный гликолиз. Активация анаэробного гликолиза особенно характерна для регенерирующей ткани. Распад лейкоцитов и освобождение из них продуктов, стимулирующих рост (нуклеопротеиды и другие вещества), вызывают усиленное митотическое деление регенерирующих клеток. Механизмы регенерации Повреждение является первым и важнейшим стимулом для регенерации. Именно продукты поврежденной ткани (протеазы, полипептиды и низкомолекулярные белки) являются раздражителями для размножения клеток. Важным фактором, способствующим регенерации и заживлению ран, являются лейкоциты и продукты их распада. Состояние обмена веществ оказывает большое влияние на регенерацию. При полном голодании регенерация хотя и происходит, но значительно ослаблена. Резко стимулирующее влияние на регенерацию оказывает витамин А как при внутреннем, так и при местном (на рану) применении, например в виде рыбьего жира. С увеличением возраста организма регенерирующая способность всех тканей понижается. Железы внутренней секреции играют важную роль в регуляции регенерации. Щитовидная железа - тиреоидэктомия снижает регенерирующую способность тканей, а введение гормонов щитовидной железы восстанавливает эту способность. Применение гормона щитовидной железы стимулирует заживление ран. Заживление ран замедляется после удаления поджелудочной железы. Кастрация затрудняет заживление переломов. Гипофизэктомия вызывает значительное замедление регенерации конечностей у аксолотля. Гормоны коры надпочечников - минералокортикоиды (альдостерон) стимулируют, а глюкокортикоиды (кортизол) угнетают регенерацию. Роль зобной железы в процессах регенерации не является пока достаточно выясненной. Заживление ран Заживление ран является типичным примером патологической регенерации тканей, наступающей после их повреждения. Заживление повреждений внутренних органов происходит за счет размножения элементов соединительной ткани с последующим превращением ее в рубец. Заживление кожи происходит также за счет соединительной ткани и сопровождается регенерацией эпителия. Легкие повреждения кожи восстанавливаются почти полностью за счет регенерации эпидермиса. Различают заживление первичным и вторичным натяжением. Заживление первичным натяжением - края раны склеиваются фибрином, вышедшим в рану с кровью и лимфой. Возникает свертывание крови в ране и выпадение фибрина. В случае больших количеств выпавшего фибрина он образует корку - струп, под которым совершается заживление. После заживления струп отпадает. Особенностью химического состава струпа является большое (13-14%) содержание в нем гидроксипролина., Сущность начала заживления как первичным, так и вторичным натяжением заключается в том, что под краями раны скапливаются лейкоциты (развивается небольшое воспаление). Они выделяют вещества, стимулирующие размножение прежде всего соединительнотканных клеток гистиоцитов. Они превращаются в фибробласты, образующие коллагеновые и эластические волокна. Постепенно дефект в ткани заполняется этими клетками. Одновременно на пленку фибрина начинают двигаться размножающиеся клетки эпидермиса. Стимулом для их размножения является факт соприкосновения их с необычной средой - выпавшим в рану фибрином. Размножаясь, клетки эпителия заполняют и затягивают дефект, вызванный ранением. Возникает полное заживление. Заживление вторичным натяжением возникает обычно при инфицировании раны (нагноении) или при ее относительно больших размерах, когда рана не может первично быть слепленной выпавшим фибрином. В этих случаях, кроме процессов, характерных для первичного натяжения, рана постепенно заполняется новой молодой соединительной тканью, очень богатой кровеносными сосудами. Она ярко-красного цвета и имеет вид зернышек, связанных друг с другом, - отсюда и название "грануляционная" (от лат. granulum - зернышко). Грануляционная ткань образуется за счет размножения гистиоцитов и фибробластов, в нее со стороны здоровой ткани врастают кровеносные сосуды. Грануляционная ткань богата водой, ее коллоиды находятся в состоянии гидратации. Грануляционная ткань представляет собой защитный барьер против инфекции. После заполнения раны грануляционной тканью она начинает изменяться. Кровеносные сосуды запустевают, клетки постепенно разрушаются и рассасываются. Остается только волокнистая субстанция соединительной ткани, образующая рубец. Эпителизации раны после заживления вторичным натяжением не происходит и рубец (например, на коже) остается видимым многие годы. 4. Трансплантация органов и тканей. Ауто-, гомо- и гетеротрансплантация. Воздействие организма реципиента на пересаженную ткань. Воздействие трансплантанта на организм реципиента и реакция отторжения трансплантанта. Пути преодоления тканевой несовместимости. Трансплантация – пересадка органа или ткани. Аутотрансплантация – в пределах одного человека или животных – кожи (филатовский стебел) кишечника для пищевода. Гомотрансплантация – пример, переливание одногруппной крови. Широко прменяются пересадка органов у людей с одного на другой (почки, суставы, даже сердце) при подавлении тканевой несовместимости с помощью иммуннодерессантов. Гетеротрансплантация – из одного вида в другой, эффект временный, за счет продуктов разложения трансплантата, почти не практикуется. Воздействие организма реципиента на пересаженную ткань Каждая пересаженная ткань или целый орган попадает в организм реципиента в условиях: 1) почти полной денервации (за исключением собственных вегетативных узлов и их аксонов); 2) резкого нарушения кровообращения и питания пересаженного органа; 3) резкой клеточной и гуморальной иммунной реакции со стороны организма реципиента. Эти условия неизбежно вызывают тяжелые деструктивные изменения пересаженной ткани или органа и более или менее резкую воспалительную реакцию со стороны окружающих трансплантат тканей. В случаях гомо- и даже аутотрансплантации эти процессы приводят к гибели и отторжению трансплантата. Реакция отторжения трансплантата по своему типу и механизму относится к аллергическим реакциям замедленного или клеточного типа. В случае ее полного развития трансплантат отмирает (некроз), а воспалительный процесс вызывает его отторжение. После отторжения в ткани происходит процесс рубцевания и эпителизации. Деструктивные и реактивные изменения в месте нахождения трансплантата заключается в следующем: через несколько дней (1 неделя) наблюдаются набухание эндотелия и базальных мембран капилляров, дистрофические и некробиотические изменения паренхиматозных элементов органа. Позже возникают фибриноидный некроз и тромбоз крупных внутриорганных сосудов. С первых же дней вокруг пересаженной ткани или органа развивается воспалительная инфильтрация: она возникает прежде всего вокруг кровеносных сосудов. Инфильтрат состоит из лимфоидных клеток, гистиоцитов и плазматических клеток. Воздействие трансплантата на организм реципиента и реакция отторжения трансплантата При трансплантации генетически неродственным новорожденным животным различных "иммунокомпетентных" клеток взрослого животного (клетки селезенки, костного мозга, лимфатических узлов) у части животных развивается так называемая рант-болезнь (от англ. runt - малорослый), или "болезнь отставания", "гомологическая болезнь". Отторжение трансплантата происходит вследствие тканевой несовместимости донора и реципиента. Клетки трансплантата становятся в организме реципиента антигенами и вызывают выработку антител и мобилизацию лимфоидных элементов. Выработка антител происходит как в регионарных лимфатических узлах, так и непосредственно в инфильтрате вокруг трансплантата, где много плазматических клеток. Антитела начинают вырабатываться уже через 7 дней, и титр их нарастает к 21-му дню после трансплантации. Пути преодоления тканевой несовместимости Преодоление тканевой несовместимости является важнейшей задачей в успешной пересадке органов и тканей. Существуют неспецифические и специфические методы преодоления тканевой несовместимости. К неспецифическим методам относятся: Подавление иммунологической реактивности реципиента. Для этой цели используют различные иммунодепрессанты. К ним относятся: антилимфоцитарная сыворотка; облучение гамма-лучами и лучами Рентгена; иммунодепрессивные антиметаболиты, например имуран, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил. Создание иммунологической устойчивости (толерантности) организма хозяина к трансплантируемым тканям (органам). Для этого (только экспериментально) эмбрионам и новорожденным вводят различные дозы трансплантата, потом уже во взрослом состоянии - ткани. К специфическим методам подавления тканевой несовместимости относятся: подбор иммунологически совместимых пар донора и реципиента (братья и сестры, родители и дети) или изоантигенных тканей донора и реципиента; получение трансплантационного иммунитета у реципиента. Данный метод возможен лишь в условиях эксперимента. Оба метода не получили широкого применения; "приучивание" реципиента к антигенам донора путем предварительных многократных взаимообменных переливаний крови донора и реципиента. 5. Постоянство клеточного состава организма. Регуляция деления клеток. Митотический цикл. Митогенный сигнал - сигнал к вступлению в фазу удвоения ДНК (фазу S) и после этого к началу митоза. В переносе паракринного митогенного сигнала участвуют следующие структуры: 1. Митогенные стимуляторы (ростовые факторы) — образуются в соседних клетках. Это небольшие белки с относительно короткой полипептидной цепью (например: эпидермальный фактор роста состоит из 53-х аминокислот). Среди них различают семейства стимуляторов и ингибиторов пролиферации. Молекулы митогенных стимуляторов содержат остатки фосфорной кислоты и способны фосфорилировать молекулы веществ, вступающих с ними в реакцию. 2. Рецепторы клеточной мембраны взаимодействуют с ростовыми факторами и в результате активируются. Активированные рецепторы передают сигнал через мембрану внутрь клетки. Пример: тирозинкиназные рецепторы (ТКР) сострят из цепочки молекул тирозина и имеют три части. Каждая часть называется доменом. Домены: а) внеклеточный или надмембранный; б) трансмембранный; в) подмембранный. Перенос митогенного сигнала начинается со связывания ростового фактора с первой молекулой тирозина надмембранного домена. Результат реакции: присоединение остатка фосфорной кислоты к первой молекуле тирозина в надмембранном домене (её фосфорилирование). Этот остаток фосфорной кислоты первая молекула тирозина получила от молекулы ростового фактора. После этого остаток фосфорной кислоты передается по цепочке ко 2-ой молекуле тирозина, затем к 3-ей. Происходит последовательное автофосфорилирование всех трёх доменов. Перенос митогенного сигнала через мембрану заканчивается, когда остаток фосфорной кислоты присоединится к последней молекуле тирозина в подмембранном домене. Начиная с этого момента, митогенный сигнал нужно передать через цитоплазму к ядру клетки. 3. RAS-белки - это белки, входящие в состав подсемейства G-белков. Они находятся в подмембранном участке цитоплазмы. Эти белки связываются в единый мультибелковый комплекс. Образование этого комплекса - следующий этап передачи митогенного сигнала на подмембранном участке цитоплазмы. Стимул - фосфорилирование последней молекулы тирозина в подмембранном домене. 4. МАР-киназы - специальные фермента цитоплазмы, которые переносят митогенный сигнал к ядру клетки. В цитоплазме клеток есть два фермента. Они называются МАР-киназы. Стимул для активации МАР-киназ - объединение в единый комплекс подмембранных RAS-белков. Функции МАР-киназ: перенос митогенного сигнала через цитоплазму к ядру клетки. Митогенный сигнал – по сути остаток фосфорной кислоты. МАР-киназы последовательно передают этот остаток фосфорной кислоты через молекулы серина и треонина цитоплазмы к ядру. Другими словами: МАР-киназы обеспечивают последовательное автофосфорилирование молекул серима и треонина в цитоплазме. В результате остаток фосфорной кислоты достигает ядра клетки, где он активирует группу белков под общим названием «транскрипционные факторы АР-1». 5. Транскрипционные факторы АР-1 - запускают вхождение клетки в S-фазу. Местонахождение - ядро клетки. Химическая природа - белки, причем в их состав входят аминокислоты серин и треонин. Существуют два способа активации АР-1: 1. МАР-киназы доставляют остатки фосфорной кислоты в ядро → фосфорилирование (присоединение остатка фосфорной кислоты) серина и треонина АР-1-белков → активация белков АР-1. 2. МАР-киназы активируют гены, кодирующие синтез белков АР-1 → увеличивается образование белков АР-1. Функция белков АР-1: активация генов, отвечающих за вхождение клетки в S-фазу. В результате гены, отвечающие за вхождение клетки и S-фазу, продуцируют свои белки. Эти белки нужны для синтеза вторых цепочек ДНК при удвоении. Жизненный цикл здоровой клетки. В жизни клетки выделяют митозы и интерфазы. Интерфаза - жизнь клетки между митозами. В течение интерфазы есть несколько периодов: 1. М (митоз) - событие, которым начинается и заканчивается клеточный цикл. 2. G1 - в этот период вновь образованная клетка растет и дифференцируется. S - фаза синтеза ДНК и удвоения нитей ДНК. G2 - период подготовки к митозу. Идет удвоение клеточных структур. М - следующий митоз. В периодах интерфазы отмечается несколько важных моментов: ►R - точка рестрикции. Находиться в периоде G1. В момент R решается вопрос о продолжении подготовки к следующему митозу или переходе в состояние относительного покоя G0, когда клетка не может делиться. Но клетка может вернуться из состояния относительного покоя и продолжить подготовку к очередному митозу. Это зависит от потребностей организма в клеточной массе. ►G1/S - момент вхождения в фазу S. Это граница между периодами G1 и S. В этот момент проверяется целость и неповреждённость ДНК, которая подлежит удвоению. Если в структуре ДНК обнаруживаются ошибки, то процесс преостанавливается и клетка не пропускается в фазу S. Дальнейшая судьба такой клетки: включение механизмов репарации (восстановления) ДНК или индукция апоптоза. Механизм такой проверки называется «checkpoint». ►G2 / М - момент вхождения и митоз. Это граница между периодом G2 и митозом. Здесь также действует механизм «checkpoint». Функции: проверка правильности репликации ДНК и удвоения клеточных структур. При обнаружении ошибок поврежденная клетка в митоз не пропускается и уничтожается методом индукции апоптоза 6. Апоптоз: его значение и механизмы. Нарушения апоптоза. Апоптоз - феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни - блокирование этой суицидальной программы. Апоптоз реализуется для: • старых, отживших свой срок клеток; • клеток с нарушениями дифференцировки; • клеток с нарушениями генетического аппарата; • клеток, пораженных вирусами. Морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллезное выпячивание клеточной мембраны. Особенность апоптоза - он не вызывает воспаления в окружающих тканях. Причина - сохранность мембраны, которая изолирует повреждающие факторы цитоплазмы до полного завершения процесса. Эта особенность - важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления. Процесс апоптоза может быть разделен на две фазы: 1. Формирование и проведение апоптических сигналов - фаза принятия решения. Это фаза восприятия клеткой стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов апоптоза может быть два типа сигнальных путей: a) Повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикойдов и т.д. b) Активация рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК. Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R; в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз). 2. Демонтаж клеточных структур - эффекторная фаза. Основные фигуранты эффекторной фазы: цистеиновые протеазы (каспазы); эндонуклеазы; сериновые и лизосомальные протеазы; протеазы, активированные ионы Са++ (кальпейн). Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур - каспазы. Классификация каспаз: ● эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических реакций, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз. ● индукторы активации эффекторных каспаз - каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы - каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм активации - расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз. ● активаторы цитокинов - каспазы 1, 4, 5, 13. Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути: При повреждении ДНК задействуется сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9. При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8. Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК): 1. Повреждение ДНК 2. Активация гена р53 и продукция соответствующего белка 3. Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (ВАХ и BID) 4. Образование белков этих генов 5. Активация каспазы 9 6. Активация каспазы 3 7. Активация других каспаз и протеаз 8. Апоптоз Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти») 1. Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти» 2. Активация каспазы № 8 3. Независимая активация каспазы № 3 4. Активация других каспаз и протеаз 5. Апоптоз Регуляция апоптоза. Основная задача регуляции апоптоза - держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов. Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза. Ингибиторы апоптоза (антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки. Пример: Белки семейства 1АР — подавляют активность каспаз 3 и 9, один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии. Активаторы апоптоза (проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: гены семейства BCL-2 (ВАХ и BID); гены Rb и Р53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint). Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли. 7. Механизмы опухолевой трансформации клетки. Активация онкогена: протоонкогены, их активация, онкобелки. Инактивация генов-супрессоров. Основное отличие деления здоровой и опухолевой клетки: деление здоровой клетки регулируется паракринным и эндокринным способом. Клетка подчиняется этим сигналам и делится только в том случае, если организм нуждается в образовании новых клеток данного вида. Деление опухолевой клетки регулируется аутокринным способом. Опухолевая клетка сама образует митогенные стимуляторы и сама же делится под их влиянием. Она не отвечает на паракринные и эндокринные стимулы. Существует два механизма опухолевой трансформации клеток: 1. Активация онкогенов. Протоонкогены— это нормальные, неповрежденные гены, которые контролируют деление здоровой клетки. К протоонкогенам относятся гены, контролирующие образование и работу ростовых факторов, мембранных рецепторов к ростовым факторам (например тирозинкиназных рецепторов), Ras-белков, МАР-киназ, участниц МАР-киназного каскада, транскрипционных факторов АР-1. Онкогены - поврежденные протоонкогены. Процесс повреждения протоонкогена и трансформация его в онкоген называется активация онкогена. Механизмы активации онкогена: § Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза протоонкогена. Необходимое условие - промотор должен находится в непосредственной близости с протоонкогеном. Отсюда варианты: а) промотор ДНКкопия онковирусов; б) «прыгающие гены» - участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки. § Амплификация - увеличение числа протоонкогенов или появление копий протоонкогенов. Протоонкогены в норме обладают небольшой активностью. При увеличении числа или появлении копий их общая активность значительно возрастает и это может привести к опухолевой трансформации клетки. § Транслокация протоонкогенов - это перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором. § Мутации протоонкогенов. Онкогены образуют свои белки (онкобелки). Синтез онкобелков называется «экспрессия активных клеточных онкогенов». Онкобелки - аналоги белков протоонкогенов: ростовые факторы, Ras-белки, МАР-киназы, транскрипционные факторы. Но есть количественные и качественные отличия онкогенов от белков протоонкогенов: увеличение синтеза онкобелков по сравнению с синтезом белков протоонкогенов, онкобелки имеют структурные отличия от белков протоонкогенов. Механизм действия онкобелков: o Онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клетки. o Онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста. o Онкобелки могут сами действовать как факторы роста. Инактивация генов-супрессоров. Гёны-супрессоры: Rb и р53. Их продукция - соответствующие белки. Инактивация генов-супрессоров (наследственная илиприобретенная) ведет к пропуску в митоз клеток с поврежденной ДНК, размножению и накоплению этих клеток. Это – возможнаяпричина формирования опухоли. |