Патогенез химической болезни АБ. Патогенез химической болезни
 Скачать 0.83 Mb.
|
Патогенез химической болезниЗав.кафедрой токсикологии д.м.н., проф. Сенцов В.Г. ОПРЕДЕЛЕНИЕОстрые отравления – это патологический процесс, возникающий в результате поступления какого – либо химического соединения в организм, способного вызвать нарушение функции различных органов и систем. ОПРЕДЕЛЕНИЕОтравление - это патологическое состояние, вызванное нарушением химического гомеостаза вследствие взаимодействия различных биохимических структур организма с токсичными веществами экзогенного происхождения. ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ОТРАВЛЕНИЯХимические соединения, вызывающие отравление могут быть: 1.Неорганическими соединениями (соли ртути, соли железа и.т.д);. 2.Органическими соединениями (дихлорэтан, четыреххлористый углерод); 3.Растительными соединениями (алкалоиды вератрина, алкалоиды белены, токсины бледной поганки; 4.Животными ядами (укусы змей, насекомых, яды содержащиеся в рыбе). Токсикокинетика – судьба токсиканта в организме (всасывание, биотрансформация, выведение) Токсикодинамика – нарушение физиологических функций пораженных структур. Специфические (избирательная токсичность) и неспецифические клинические проявления патологии Факторы вызывающие химическую болезнь1. Пространственный фактор: пути поступления яда в организм, пути его транспорта и перераспределения, пути метаболизма, пути выведения яда 2. Временной фактор: подразумевает скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма, т.е. отражает связь между временем действия яда и его токсическим эффектом. 3. Концентрационный фактор, т.е. концентрация яда в биологических средах, в частности в крови и считается основным в клинической токсикологии. Определение этого фактора позволяет различать токсикогенню и соматогенную фазы отравления и оценить эффективность детоксикационной терапии. пути поступления яда в организмПоступление яда через желудочно-кишечный тракт Поступление яда через дыхательные пути Поступление яда через кожные покровы Парентеральное поступление яда Способность яда растворяться в воде и липидах рН токсического агента Биодоступность вещества Энтерогепатическая циркуляция яда Депонирование яда в ЖКТ Биодоступность вещества - доля введенной внутрь дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме Биодоступность вещества определяется пресистемной элиминацией т.е. удалением активного вещества до его поступления в систему кровообращения Пресистемная элиминация является первым этапом биотрансформации и осуществляется при прохождении вещества через стенку кишки и печень
БИОДОСТУПНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (%) Понятие об объеме распределенияДля характеристики распределения в токсикологии используют условный показатель – кажущийся объем распределения (Vd). Это гипотетический объем жидкости, который необходим при равномерном распределении токсического вещества во вех частях организма для создания концентрации в нем, равной концентрации в плазме крови в конце в/в введения определенной дозы вещества, при условии их мгновенного распределения. Выражают его в литрах на кг (л/кг). Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации. Средние значения объема распределенияУ взрослого человека массой тела 70 кг Объем крови составляет в среднем 5,5 л или ( 0,08 л/кг) Объем внеклеточной жидкости 12 л или (0,2 л/кг) Общий объем жидкости в организме около 42 л или (0,6 л/кг) Чем больше объем распределения вещества, тем больше яда ушло в ткани, тем меньше шансов удалить его из крови с помощью форсированного диуреза или внепочечного очищения организма. Напротив, чем меньше объем распределения, тем больше его находится в крови и/или во внеклеточной жидкости и больше шансов ускорить его выделение почками или внепочечными методами элиминации. Основным препятствием для распространения водорастворимых веществ в организме являются плазменные мембраны клеток. Именно процесс диффузии через этот будет определять накопления вещества внутри клеточного объема, т.е. переход из внеклеточной жидкости (14 л) к распределению в 42л.
Объем распределения некоторых токсических веществ Химическое соединение поступая в кровь может циркулировать в нескольких формах:1. В виде целой молекулы (М); 2. В виде молекулы дисоциированной на ионы: М К+А 3. В виде комплекса : М М + альбумин 4. На мембранах форменных элементов, преимущественно эритроцитов. Ядов-неэлектролитов сравнительно немного, большинство ядов – производные слабых кислот или слабых оснований, которые отличаются друг от друга рядом физико – химических свойств, и прежде всего, различной величиной РК, т.е. величиной рН, при которых 50% молекул диссоциируют на ионы, а 50% находятся в виде целой молекулы. Именно целая молекула слабой кислоты или основания способна растворяться в липидах и пассивно проникать через клеточные мембраны и водные поры; диссоциированные же молекулы таким свойством не обладают 1. Слабые кислоты диссоциируют в среде с более высоким рН (щелочная среда) 2. Слабые основания диссоциируют при низких значениях рН (в кислой среде) Этот феномен используется в токсикологи при проведении детоксикации и получил название эффекта «йонной ловушки». Транспорт полярных молекул происходит значительно медленнее и хуже чем не полярных, и механизм этого транспорта во многом сегодня не понятен. В связи с этим многие авторы считают, что яд циркулирующий в виде целой молекулы обладает большей токсичностью, чем диссоциированные на ионы соединения. Связанная с белками фракция - своеобразное депо, из которого вещество постепенно отщепляется. Чем больше связанного вещества в плазме, тем меньше и медленнее оно поступает в ткани и медленнее вызывает токсический эффект. Связанная с белками фракция дольше циркулирует в крови, не может быть удалена путем фильтрации в почках, плохо удаляется методами диализа. Связывание с белками плазмы ограничивает, хотя и не препятствует совсем, прохождению вещества через гистогематические барьеры.
Процент связывания различных веществ с белками плазмы крови Метаболизм ядов в организме1. Образование из токсичного соединения не токсичных метаболитов 2. Образование из токсичного соединения еще более токсичных соединений - «Летальный синтез» полярные метаболиты Л Е К А Р С Т В А Накопление и изоляция в жировых депо Метаболические превращения оксидазы редуктазы гидралазы Конъюгация Глюкуроновая кислота глицин серная кислота Выведение Внеклеточная мобилизация Экскреция БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВ почки моча печень желчь липофильные лабильные липофильные стабильные растворимые в воде Выведение ядов из организмаПути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: 1. Почки 2. Легкие 3. Кишечник 4. Кожные покровы ОРГАННАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ 1. Печень. - биотрансформация токсикантов в гидрофильную форму (конъюгация) (реакция восстановления, окисления, дегидрирования и пр.) 2. Почки. - выделение конечных продуктов (гидрофильных, неионизи- рованных, низкомолекулярных) - поддержание КОС, контроль водно-солевого баланса - метаболизм белков, липидов, углеводов (средние молекулы) 3. Легкие - биофильтрация ксенобиотиков и их транспорт в лимф. систему, инактивация биоактивных веществ (норадреналин, серотонин и пр.) - выведение летучих соединений - альвеолярный фагоцитоз токсикантов - выведение пептидов со слизью (кашель) 4. Селезенка - сорбция и фильтрация иммунных комплексов - клеточный фагоцитоз 5. Кожа - выведение средних молекул 6. Иммунная система - реакция антиген-антитело, фагоцитоз При острых экзогенных отравлениях поражение различных органов и систем идет на путях его поступления, транспорта, перераспределения и выведения. Все выше перечисленное необходимо учитывать при проведении детоксикационной терапии. Период полувыведения (t 0.5) время, за которое концентрация яда в плазме снижается наполовину. Период полувыведения вещества надо знать, чтобы представить, как быстро яд может исчезнуть из организма. Обычно считается, что при нормальном функционировании почек и печени за пять периодов полувыведения вещества оно удаляется из организма целиком. Поэтому период полувыведения рассматривают как барометр, показывающий время, когда больной может оказаться в безопасности.
Периоды полувыведения ряда веществ ( в часах) Распределение 1. динамическое 2. статическое Биотрансформация Выведение Резорбция Элиминация П Факторы токсикокинетики 1. Ионизация 2. Растворимость жир/вода 3. Мол. масса (<500, <5000 D) 4. Связь с белком 5. Летальный синтез 6. Объем распределения л/кг (<1,0) (вне клеток - 14 л, внутри клетки 28 л=42 л) - нервная клетка, мембраны - ферменты (АХЭ) - гормоны (a-липопротеид гипофиза) - витамин В6 - медиаторы (адреналин, дофамин, серотонин, ГАМК) КК СК ПК К, мкг/мл Внешняя среда Кровь Органы и ткани Рецепторы избирательной токсичности С о м а т о г е н н а я ф а з а t Исход 1. Спец. симптоматика 2. Шок 3. ОДН 4. Кома Токсикогенная фаза 1. Пневмония (вторичный иммунодефицит) 2. ОППН 3. Постгипоксическая энцефалопатия 4. Астения Основные факторы, определяющие развитие острого отравления пространственный (П); концентрационный (К); временной (t); лечебный; возрастной R |