опухоль. Опухолевый рост - лекция. Патогенез опухолевого роста опухоль типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
Казанский государственный медицинский университет Кафедра общей патологии ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА Опухоль – типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток Опухоль (бластома, неоплазма) – отличается от других разрастаний ткани гиперплазии гипертрофии регенерации после повреждения… способностью к неограниченному, неконтролируемому росту, закрепленной в генах Номенклатура опухолей Название доброкачественной опухоли образуется сложением латинского или греческого наименования ткани с окончанием –oмa «фиброма, папиллома, лейомиома, аденома…» Название злокачественных опухолей из эпителиальной ткани - прибавление к латинскому или греческому названию ткани слова карцинома «аденокарцинома…» Для злокачественных неэпителиальных опухолей вторым словообразующим элементом служит термин саркома или бластома «липосаркома, ганглионейробластома…» Развитие опухоли многостадийно, соматическая клетка накапливает критическое число мутаций Для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться до 5-10 мутаций По уровню обновления клеток все ткани организма подразделяются на три группы (1) стабильные клеточные популяции - состоят из клеток с полной потерей способности к делению (нейроны, кардиомиоциты) Такие клетки исключительно редко подвергаются опухолевой трансформации (2) растущие клеточные популяции - способны к обновлению и к росту, при стимуляции вновь вступают в цикл деления, чтобы восстановить свою нормальную численность (почки, печень, поджелудочная и щитовидная железы…) (3) обновляющиеся клеточные популяции -характеризуются постоянным обновлением клеток в результате деления малодифференцированных предшественноков и их последующей дифференцировки (эпителий, эпидермис, клетки костного мозга и крови…) Опухолевую трансформацию чаще всего претерпевают клетки из обновляющихся тканей Канцерогенез – многостадийный процесс накопления генетических повреждений, нарушающих клеточный цикл Латентный период может составлять 10-20 лет В ходе канцерогенеза накапливаются нарушения функции генов, регулирующих деление клеток генов – супрессоров протоонкогенов генов репарации ДНК генов апоптоза с каждой новой мутацией происходит последовательное "клонирование" трансформированных клеток с наращиванием потенциала их канцерогенности Период времени от возникновения клетки из материнской до ее собственного деления или гибели называется клеточным циклом Клетки могут находится в одном из трех состояний: 1) в цикле деления 2) в стадии покоя с сохранением возможности возврата в цикл деления (гепатоциты после повреждения ткани печени) 3) в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность к делению утрачивается (нервные клетки) G 0 Периоды клеточного цикла: G1 –пресинтетический (с возможностью перехода в стадию покоя G0 ), S-синтез ДНК, G2 - постсинтетический или премитотический, M-митоз Критично: вхождение в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1\S) вхождение в митоз (граница фаз G2\M) Здесь действуют «контрольно-пропускные пункты», которые проверяют целостность ДНК, ее готовность к репликации (удвоению), завершенность репликации G 0 1. Продвижение клетки по клеточному циклу регулируется семейством белков – циклинов они образуют систему “торможения”, не позволяющей клетке делиться при отсутствии адекватных стимулов: потребность в обновлении ткани при условии неповрежденной ДНК Гены, кодирующие эти белки, называют генами-супрессорами Опухолевая трансформация клетки возможна лишь при инактивации этой системы 2. Вхождение клетки в цикл деления происходит под воздействием стимулов, называемых митогенный сигнал Существует два типа физиологической регуляции: эндокринная (посредством секреции во внутреннюю среду гормонов железами внутренней секреции- гипофиз, надпочечники, щитовидная железа, половые железы, паращитовидные железы…) паракринная (посредством секретов соседних клеток той же ткани, распространяющихся за счет диффузии - полипептидные факторы роста – эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, интерлейкин-2, фактор роста нервов и др. Гены, кодирующие всю цепочку митогенного сигнала ростовые факторы, их рецепторы, Ras-белки, МАР-киназы, факторы транскрипции называются протоонкогенами При повреждении появляется их дефектный экземпляр - онкоген У опухолевой клетки переход от покоя к делению (G0--->G1) инициируется автономными стимулами самой клетки (аутокринная регуляция) У нормальной клетки переход G0--->G1 инициируется внешними стимулами в интересах организма опухолевая трансформация вызвана активацией онкогенов и повреждением генов-супрессоров в опухолевых клетках нарушены механизмы репарации ДНК и апоптоза - программируемой клеточной гибели Для развития опухоли необходимо два «стимула» первая встреча с канцерогенным агентом — инициация, канцерогенное вещество — инициатор второе воздействие, которое стимулирует опухолевый рост — промоция, агент — промотор Далее происходит клонирование трансформированной клетки Инициаторами являются канцерогены, обладающие мутагенными свойствами, Промоторами - физиологически активные вещества, не вызывающие трансформацию, но способствующие проявлению трансформированных клеток диоксины кротоновое масло форболовые эфиры гормоны эстрогенной и андрогенной природы конденсат сигаретного дыма желчные кислоты… Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы опухоль требуется очень большое число клеточных делений Однако существует механизм, ограничивающий число делений нормальных клеток в основе его - прогрессивное укорочение длины теломер - «счетчиков клеточных делений» В ходе инициации опухоли активируется теломераза – фермент - "удлинитель", его функция - достраивать концевые участки молекул ДНК, "пришивая" к ним повторяющиеся нуклеотидные последовательности – теломеры В ходе инициации опухоли происходит отмена ограничения на число делений – "иммортализация" – приобретение бессмертия Хромосомы, теломеры которых подсвечены розовым (фото с сайта qmw.ac.uk) Теломеры - концевые участки линейной молекулы ДНК В отличие от других участков ДНК теломеры не кодируют белковые молекулы При каждом делении клеток эти концевые участки хромосом укорачиваются То есть, длина теломерных участков определяет "возраст" клетки - чем короче теломерный "хвост", тем клетка "старше" ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ В каждом конкретном случае онкологического заболевания, как правило, не удается установить его непосредственную причину Но в его основе лежит повреждение ДНК канцерогенами Канцерогены - агенты, способные вызвать не встречающиеся спонтанно опухоли, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множественность сокращать латентный период Канцерогены повреждают ДНК “случайно” неспецифично, но при возрастании их дозы растет вероятность повреждения тех генов, которые участвуют в клеточном делении различают экзогенные и эндогенные канцерогены Экзогенные канцерогены 1) физические 2) химические 3) биологические Физические канцерогены радиационный канцерогенез ультрафиолетовый канцерогенез повторные ожоги, повторные механические травмы (например, «протезный» рак слизистой полости рта в стоматологической практике) Химические канцерогены Нитраты (из овощей, выращенных в условиях чрезмерного применения азотистых удобрений). В ЖКТ преобразуются в канцерогены – нитрозамины Полициклические ароматические углеводороды (бензапирен, овален, бензантрацен) образуются при сгорании бытового мусора, нефтепродуктов, при жарке пищи, перекаливании растительных масел, присутствуют в выхлопных газах, табачном дыме Бензол (ароматический углеводород) поступает в окружающую среду со сточными водами или выбросами в атмосферу (нефтехимические промышленные предприятия, производство топлива и транспорт) Формальдегид (альдегид метанола и муравьиной кислоты) входит в состав выхлопных газов и газовых выбросов заводов и мусоросжигательных фабрик Афлатоксины — токсины плесневых грибов Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus поражают зёрна, семена и плоды растений с высоким содержанием растительных масел и жирных кислот (например, семена арахиса, масличных культур) Биологические канцерогены 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение Онкогенные вирусы вирусы гепатита В и С - рак печени папилломавирусы человека (16 и 18 тип) - рак шейки матки, опухолей ано-генитальной сферы вирус Эпштейна-Барр - лимфогранулематоз, лимфомы… герпесвирус человека 8-го типа - саркома Капоши, первичная выпотная лимфома вирус Т-клеточного лейкоза человека Бактерия Helicobacter pylori - рак желудка Эндогенные канцерогены: 1) Стероидные гормоны 2) Производные тирозина и триптофана 3) Желчные кислоты 4) Свободные радикалы и перекиси 5) Холестерин Доброкачественные опухоли клетки не изменены, высокая степень дифференцировки Медленный экспансивный рост отодвигая окружающие ткани, которые атрофируются, замещаются соединительной тканью и опухоль окружается капсулой не метастазируют Злокачественные опухоли клеточный и тканевой атипизм, низкая степень дифференцировки Быстрый, инфильтративный рост опухоль врастает в окружающие ткани и разрушает их, границы опухоли четко не определяются Метастазируют Свойства опухолей, отличающие их от других форм роста и определяющие их сущность органоидность атипизм беспредельность роста нецелесообразность относительная автономность прогрессия Органоидность Опухоль состоит из паренхимы и стромы Паренхима собственная ткань опухоли, составляющая главную ее массу и определяющая ее рост и характер Строма состоит из соединительной ткани; в ней проходят питающие опухоль сосуды и нервы Атипизм Совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани Морфологический Метаболический Функциональный Антигенный Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный Тканевой атипизм характерен для доброкачественных опухолей характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур в эпителиальных (железистых опухолях) - нарушена величина и форма желез - утрачивается дольчатое строение органа, - соотношение паренхимы и стромы варьирует в одних случаях паренхима преобладает над стромой в других наоборот, строма преобладает над паренхимой в опухолях из покровного эпителия эпителиальный пласт кожи может располагаться в толще дермы, а не на поверхности в опухолях мезенхимального происхождения (соединительнотканных, мышечных) пучки волокон отличаются длиной, толщиной, хаотичным расположением Атипичными могут быть и сосуды тонкостенные, представленные только слоем эндотелиальных клеток, либо их стенку образуют опухолевые клетки, просвет широкий Клеточный атипизм характерен только для злокачественных опухолей выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов клетки отличаются разнообразием размеров, формы и плотности ядер (ядра крупные гиперхромные, содержат несколько ядрышек) анэуплоидия, то есть количество ДНК, отличное от диплоидного набора хромосом чаще всего соответствует триплоидному или полиплоидному набору хромосом Метаболический атипизм (т.е. атипизм обмена веществ) избыточное количество нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем (цитохромоксидазы, каталазы) гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты Вещества, продуцируемые опухолевыми клетками: — указывают на существование опухоли в организме (маркеры опухоли): альфа-фетопротеин – маркер гепатоцеллюлярного рака печени CA-125 (Углеводный антиген 125, муцин-16) – маркер рака яичников — обуславливают клинические проявления, не связанные с прямым влиянием опухоли на ткани (паранеопластические синдромы) рак почки → гиперпродукция эритропоэтина → повышение в крови эритроцитов (эритроцитоз) Атипизм функциональный Снижение функции клеток например, угнетение секреции желудочного сока при раке желудка 2) Усиление функций, но вредных для организма по последствиям например, при инсулиноме – возникает гиперпродукция инсулина → гипогликемическое состояние и даже гипогликемическая кома 3) Изменение функции раковые клетки молочной железы могут синтезировать гормон кальцитонин, опухолевые клетки легких – гормоны гипофиза – АКТГ или АДГ (паранеопластический, или эктопический эндокринный синдром) Атипизм антигенный Вирус-специфические антигены вирусов, вызывающих злокачественную трансформацию опухолевых клеток: HBV антиген – вирус гепатита В HCV антиген – вирус гепатита С EBV1 антиген – вирус Эпштейна-Барр 2. Специфические опухолевые антигены синтезируются преимущественно в опухолевой ткани: HER2/neu (рецептор фактора роста эпидермиса 2 типа) → карцинома молочной железы VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) → карцинома толстой кишки С-kit (рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток) → гастроинтестинальная стромальная опухоль \ Неоантигены, появляющиеся в результате соматических мутаций (FLICE3, CDK-4) 4. Клеточные белки, контролирующие пролиферацию опухолевых клеток: теломераза Антигены второй и третьей групп являются специфичными для конкретных опухолей Прогрессия опухоли количественное увеличение массы качественные изменения: - Переход доброкачественной опухоли в злокачественную - Автономность от регулирующих воздействий организма - Инвазивный рост - Метастазирование - Устойчивости к терапевтическим средствам Метастазирование — образование вторичных очагов опухолевого роста Метастазы возникают только из злокачественных опухолей Метастазированию способствуют: слабые межклеточные контакты между опухолевыми клетками высокая подвижность опухолевых клеток более низкие значения рН в опухолевой ткани по сравнению с окружающими тканями (движение клеток осуществляется по градиенту рН) выделение опухолевыми клетками протеаз ( ММР, коллагеназы…) более высокое гидростатическое давление в опухолевом узле по сравнению с окружающими тканями Этапы метастазирования: проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда; 2) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы; 3) остановка опухолевых клеток на новом месте (метастаз — от греч. meta stateo — иначе стою); 4) выход опухолевых клеток в периваскулярную ткань; 5) рост метастаза Виды метастазов, исходя из путей метастазирования, лимфогенные → ч/з лимфатические сосуды гематогенные → ч/з кровеносные сосуды имплантационные → ч/з непосредственный контакт опухоли с воспринимающей поверхностью (например, с висцерального листка брюшины на париетальный) смешанные СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! |