Лечение и диагностика семейных форм функциональных гипербилирубинемий с позиции доказательной медицины. Милушева Ф.К. Резидент-педиатр 2 года - Гипербилирубинемия – любое увеличение концентрации билирубина в сыворотке или плазме крови сверх нормативных значений. «Непрямая гипербилирубинемия» – повышение обусловлено преимущественно (более чем на 80%) непрямой фракцией билирубина.
- Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза (кроме первичной гипербилирубинемии) и холестаза (кроме синдрома Байлера).
К функциональным гипербилирубинемиям относят: - Синдром Криглера-Найяра описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) 1*1 (рис. 1). С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Патогенез — отсутствие (1-й тип — рис. 2, а) или снижение (2-й тип) активности УДФГТ.
При синдроме Криглера-Найяра 1 типа неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и т.д. Манифестация наступает в первые часы жизни, причем больные чаще погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. Изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента при данном синдроме препарат не имеет точки приложения). В лечении применяют фототерапию, кровопускания, обменные переливания крови, альбумина, плазмаферез, трансплантацию печени, генную инженерию. Фенобарбитал неэффективен. Фототерапия способствует разрушению билирубина в тканях. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени. Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина. Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны. - При синдроме Криглера-Найяра 1 типа неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и т.д. Манифестация наступает в первые часы жизни, причем больные чаще погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. Изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента при данном синдроме препарат не имеет точки приложения). В лечении применяют фототерапию, кровопускания, обменные переливания крови, альбумина, плазмаферез, трансплантацию печени, генную инженерию. Фенобарбитал неэффективен. Фототерапия способствует разрушению билирубина в тканях. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени. Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина. Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны.
- При синдроме Криглера-Найяра 2 типа манифестация наступает несколько позже — в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1 типа, но менее тяжелые, т.к. УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л. Достаточно эффективны фенобарбитал и фототерапия.
Синдром
Клиника синдрома
Диагностика синдрома
Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Микроскопически выявляют грубые зерна пигмента липофусцина, которые накапливаются преимущественно в центре долек.
Лечение не разработано, прогноз благоприятный.
Синдром Ротора описан в 1948 г. A. B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиника сходна с синдромом Дабина-Джонсона. В крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина). Имеют место билирубинурия; нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина-Джонсона, отсутствует; при холецистографии желчный пузырь контрастируется. При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно по ходу желчных капилляров. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный. - Синдром Ротора описан в 1948 г. A. B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиника сходна с синдромом Дабина-Джонсона. В крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина). Имеют место билирубинурия; нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина-Джонсона, отсутствует; при холецистографии желчный пузырь контрастируется. При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно по ходу желчных капилляров. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.
Синдром
Синдром
Синдром
Первичная
- Синдром Жильбера — описан в 1901 г. французскими терапевтами A. Gilbert и P. Lereboullet.
- Синдром Жильбера (непрямая гипербилирубинемия) – наследственное заболевание, связанное с преимущественным нарушением захвата и конъюгации билирубина, проявляющееся умеренной желтухой с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Данное состояние обусловлено мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент – уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазу. Код (ы) по МКБ-10: Е 80.4 – синдром Жильбера
- Жалобы: · неинтенсивная боль и чувство тяжести в правом подреберье; · диспептические явления (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка); · вздутие живота; · нарушение стула (запоры или поносы); · астено-вегетативные проявления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение). Анамнез: · стрессовые ситуации (эмоциональный стресс, тяжелая физическая нагрузка, погрешности в диете голодание, медикаментозные нагрузки - левомецитин, преднизолон, витамин К, салицилаты); · интеркуррентные заболевания; · наличие родственников с периодической гипербилирубиемией. Клинические критерии: · характер боли - неинтенсивная боль в правом подреберье: · тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка.
- Физикальное обследование: · желтуха (иктеричность склер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных пациентов в виде матово желтушной окраски, в основном лица, ушных раковин, твердом небе, а так же подмышечных областей, ладоней, стоп); · холемия может быть без желтухи; · ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже; · печень выступает из подреберья на 1,5-3,0 см у 20% детей, консистенция ее обычная, пальпация безболезненная; · селезенка не пальпируется; · у ряда больных множественные стигмы дисэмбриогенеза.
Диагностика - Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: · ОАК · ОАМ · Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, тимоловая проба, билирубин); · Исследование кала на простейшие и гельминты; · Исследование перианального соскоба. · УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: · Коагулограмма (определение протромбинового времени с последующим расчетом ПТИ и МНО, фибриногена, толерантности плазмы к гепарину, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови, индекса ретракции кровяного сгустка, РФМК в плазме крови); · Подсчет ретикулоцитов в крови; · Определение Ig G к HBcAg вируса гепатита B в сыворотке крови; · Определение Ig G к вирусу гепатита C в сыворотке крови; · Определение Ig G к вирусу гепатита A в сыворотке крови; · Определение креатинина в моче; · Общий анализ мочи; · Исследование кала (копрограмма).
Лечение - Цели лечения: · Достижение компенсации · Профилактика осложнений Тактика лечения : При оценке микросоциальных условий как удовлетворительных, вне обострения и /или нетяжелом уровне заболевания рекомендуется преимущественно амбулаторное лечение. В случае осложненной клинической картины и/или неэффективности вмешательства на амбулаторном этапе решается вопрос о стационарном лечении. Эффективность терапии при синдроме Жильбера зависит от уровня гипербилирубинемии. Немедикаментозное лечение Диета № 5. Обильно питье. Запрещаются длительные перерывы в еде. Исключаются: · жирная пища · свежие хлебобулочные изделия, изделия из сдобного теста (торты, блины, оладьи, жареные пирожки и т. д.); · супы на мясных, рыбных, грибных бульонах, жирные сорта говядины, баранины, свинины, гусь, утки, куры, жирные сорта рыбы (севрюга, осетрина, белуга, сом); · грибы, шпинат, щавель, редис, редька, лук зеленый, маринованные овощи; · консервы, копчености, икра; · мороженое, изделия с кремом, шоколад; · бобовые, горчица, перец, хрен; · черный кофе, какао, холодные напитки; · кулинарные жиры, сало; · клюква, кислые фрукты и ягоды, яйца вкрутую и жареные. · физические перегрузки (профессиональные занятия спортом); · инсоляция.
Разрешается: · хлеб вчерашней выпечки или подсушенный пшеничный, ржаной, печенье из не сдобного теста; · блюда из муки, крупы, бобовых и макаронных изделий - рассыпчатые полувязкие каши, пудинги, запеканки, особенно рекомендуются блюда из овсянки, гречневой каши; · супы из овощей, круп, макаронных изделий на овощном отваре или молочные, фруктовые супы; · блюда из нежирной говядины, птицы в отварном виде или запеченные после отваривания, куском или рубленые, сосиски молочные; · нежирные сорта рыбы (треска, судак, щука, сазан) в отварном или паровом виде; · некислая квашеная капуста, консервированный зеленый горошек, спелые томаты; · яйца - не более одного в день в виде добавления в блюда, белковый омлет; · фрукты и ягоды кроме очень кислых, фруктовые консервы, компоты, кисели, лимон (с чаем), сахар, варенье, мед; · молоко с чаем, сгущенное, сухое, творог обезжиренный, сметана в небольшом количестве, сыры неострые (голландский, и др.), творог и творожные изделия; · масло сливочное, растительное масло (до 50 г в день); · вымоченная сельдь, паюсная икра, салаты и винегреты, заливная рыба; · чай и некрепкий кофе с молоком, некислые фруктово-ягодные соки, томатный сок, отвар шиповника. - Разрешается: · хлеб вчерашней выпечки или подсушенный пшеничный, ржаной, печенье из не сдобного теста; · блюда из муки, крупы, бобовых и макаронных изделий - рассыпчатые полувязкие каши, пудинги, запеканки, особенно рекомендуются блюда из овсянки, гречневой каши; · супы из овощей, круп, макаронных изделий на овощном отваре или молочные, фруктовые супы; · блюда из нежирной говядины, птицы в отварном виде или запеченные после отваривания, куском или рубленые, сосиски молочные; · нежирные сорта рыбы (треска, судак, щука, сазан) в отварном или паровом виде; · некислая квашеная капуста, консервированный зеленый горошек, спелые томаты; · яйца - не более одного в день в виде добавления в блюда, белковый омлет; · фрукты и ягоды кроме очень кислых, фруктовые консервы, компоты, кисели, лимон (с чаем), сахар, варенье, мед; · молоко с чаем, сгущенное, сухое, творог обезжиренный, сметана в небольшом количестве, сыры неострые (голландский, и др.), творог и творожные изделия; · масло сливочное, растительное масло (до 50 г в день); · вымоченная сельдь, паюсная икра, салаты и винегреты, заливная рыба; · чай и некрепкий кофе с молоком, некислые фруктово-ягодные соки, томатный сок, отвар шиповника.
Медикаментозное лечение : - Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном и стационарном уровне : Основные ЛС : Фенобарбитал – производное барбитуровой кислоты, индуцирует фермент глюкуронилтрансферазу, регулирующего конъюгацию билирубина, что приводит к снижению концентрации свободного билирубина в сыворотке. Лактулоза – дисахарид, неперевариваемый углевод, в толстом кишечнике под воздействием лактулозы меняется осмотическое давление, что ведет к перераспределению воды из организма в просвет кишечника. Это приводит к увеличению объема каловых масс, размягчению стула и стимулирует перистальтику кишечника. В результате, лактулоза оказывает слабительный эффект и нормализует работу кишечника, очищает кишечник благодаря низкому показателю pH. Способствует выведению конъюгированного билирубина и адсорбирует билирубин в кишечнике. Урзодезоксихолевая кислота - уменьшает образование камней в желчном пузыре и снижает содержание холестерина, стабилизирует печеночные клетки. Молекулы способны встраиваться в состав мембран гепатоцитов и делать их более устойчивыми к повреждению агрессивными средами. За счет образования безопасных комплексов с токсичными желчными кислотами урсодезоксихолевая кислота нейтрализует их, предотвращая повреждающее действие на мембраны клеток.
Рецепты - Rp.: Tab. Phenobarbitali 0.005
D.t.d № 10 S. По 5мг х 2 раз день (за 30–40 мин до кормления) - Rp.: Sir. Lactulosi 66,7% - 500 ml D.S. внутрь по 2,5 мл 2 раз в день
- Rp.: Caps. Acidi Ursodeoxycholici 0,25
D.t.d. №100 S. по 1/10 капсулы 1раза в сутки. Тиамина бромид - витамин B1, в организме в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коэнзимом многих ферментных реакций. Играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления. Пиридоксина гидрохлорид - витамин B6, участвует в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Альфа-токоферил ацетат - витамин Е является антиоксидантом. Предохраняет клеточные мембраны тканей организма от окислительных изменений; стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов - гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы. Тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена. Ингибирует синтез холестерина. Ретинола пальмитат – активирует окислительно-восстановительные процессы, стимулирует синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, участвует в энергообеспечении метаболизма, создавая благоприятные условия для синтеза АТФ. Контролирует скорость цепных реакций в липидной фазе биомембран и поддерживает антиокислительный потенциал различных тканей на постоянном уровне. Регулирует биосинтез гликопротеидов поверхностных мембран клеток, определяющих уровень процессов клеточной дифференциации. Фолиевая кислота - группа витаминов В. В организме восстанавливается до коэнзима (тетрагидрофолиевой кислоты). Этот коэнзим необходим для многих важных метаболических процессов: участие в образовании пуринов, пиримидинов, нуклеиновых и аминокислот, для обмена холина. Панкреатин - препарат, улучшающий пищеварение. Восполняет нехватку ферментов поджелудочной железы, оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие, усиливает расщепление углеводов, белков и жиров в 12-перстной кишке, благодаря чему происходит их более полное и быстрое всасывание. Нормализует процессы пищеварения и улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Алюминия гидроксид, магния гидроксид - антацидное средство. Представляет собой сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, что обеспечивает его высокую нейтрализующую способность и протективный эффект. Оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие, уменьшает влияние повреждающих факторов на слизистую оболочку. Домперидон – антагонист рецепторов допамина, улучшается антро-дуоденальная подвижность, оказывает гастрокинетическое действие. Назначается при сопутствующем диспепсическом синдроме. - Тиамина бромид - витамин B1, в организме в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коэнзимом многих ферментных реакций. Играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления. Пиридоксина гидрохлорид - витамин B6, участвует в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Альфа-токоферил ацетат - витамин Е является антиоксидантом. Предохраняет клеточные мембраны тканей организма от окислительных изменений; стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов - гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы. Тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена. Ингибирует синтез холестерина. Ретинола пальмитат – активирует окислительно-восстановительные процессы, стимулирует синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, участвует в энергообеспечении метаболизма, создавая благоприятные условия для синтеза АТФ. Контролирует скорость цепных реакций в липидной фазе биомембран и поддерживает антиокислительный потенциал различных тканей на постоянном уровне. Регулирует биосинтез гликопротеидов поверхностных мембран клеток, определяющих уровень процессов клеточной дифференциации. Фолиевая кислота - группа витаминов В. В организме восстанавливается до коэнзима (тетрагидрофолиевой кислоты). Этот коэнзим необходим для многих важных метаболических процессов: участие в образовании пуринов, пиримидинов, нуклеиновых и аминокислот, для обмена холина. Панкреатин - препарат, улучшающий пищеварение. Восполняет нехватку ферментов поджелудочной железы, оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие, усиливает расщепление углеводов, белков и жиров в 12-перстной кишке, благодаря чему происходит их более полное и быстрое всасывание. Нормализует процессы пищеварения и улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Алюминия гидроксид, магния гидроксид - антацидное средство. Представляет собой сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, что обеспечивает его высокую нейтрализующую способность и протективный эффект. Оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие, уменьшает влияние повреждающих факторов на слизистую оболочку. Домперидон – антагонист рецепторов допамина, улучшается антро-дуоденальная подвижность, оказывает гастрокинетическое действие. Назначается при сопутствующем диспепсическом синдроме.
Профилактические мероприятия: - Первичная профилактика: · Соблюдение режима и качества питания; · Профилактика интеркуррентных заболеваний; Вторичная профилактика: · диетическое питание с целью предупреждение развития желчнокаменной болезни; · регулярная физическая активность; · закаливание; · рациональное использование медикаментов; · урзодезоксихолевая кислота 10 – 12 мг/кг в сутки по 1 месяцу (весна-осень) ежегодно. Дальнейшее ведение: После выписки из стационара ребенка осматривают гастроэнтеролог, врач общей практики, педиатр: · осмотр 1 раза в 6 месяцев в первый год с обязательным определением уровня билирубина; · 1 раз в год – в последующие годы с проведением ФЭГДС.
Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал. - Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал.
- У новорожденной девочки выявлена желтуха, выраженная гипербилирубинемия за счет увеличения содержания непрямого билирубина. Признаков гемолиза нет. Уровни АСТ и АЛТ в крови в норме. В моче билирубин не обнаружен. Состояние новорожденной прогрессивно ухудшается и спустя две недели после рождения она умирает. Укажите наиболее вероятный диагноз:
а) синдром Криглер-Найяра (тип 1), б) врожденное сужение желчных путей, в) синдром Ротора, г) синдром Жильбера, д) синдром Криглер-Найяра (тип 2). - Развитие какого из нижеперечисленных факторов характерно для данного заболевания?
а) портальная гипертензия, б) энцефалопатия, в) гипераммониемия, г) кровотечение, д) холемия. Список литературы: - Н. Б. Губергриц, д. м. н., профессор; кафедра внутренних болезней № 1 Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького 2015г. «Функциональные гипербилирубинемии: патогенез, клиника, диагностика, лечение».
- https://cyberleninka.ru/article/n/taktika-vedeniya-donoshennyh-i-nedonoshennyh-novorozhdennyh-s-nepryamoy-giperbilirubinemiey-klinicheskie-rekomendatsii Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией (клинические рекомендации) 2017г.
- https://diseases.medelement.com/disease/синдром-жильбера/14240 Клинические протоколы МЗ РК – 2015г., Синдром Жильберта (E80.4)
|
Скачать 1.13 Mb.