Пептид если от 10 до 40 аминокислот полипептид
 Скачать 7.45 Mb.
|
57 вопросГлюконеогенез, ключевые ферменты, значение в метаболизме плода. Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в печени. Цикл Кори. Глюкозо-аланиновый цикл. Глюконеогенез – путь образования глюкозы denovo из низкомолекулярных метаболитов углеводного обмена цикла Кребса и соединений неуглеводной природы.( молочная и пи-ровиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты, глицерол) Поддерживает уровень глюкозы в крови в период длительного голодания и интесивных физических нагрузок.Локализуется в печени,в корковом веществе почек, в слизистый оболочке кишечника. Образование фосфоенолпирувата из пирувата. Синтез фосфоенолпирувата осуществляется в несколько этапов. Первоначально пируват под влиянием пируваткарбоксилазы и при участии СО2 и АТФ карбоксилируется с образованием оксалоацетата:  Затем оксалоацетат в результате декарбоксилирования и фосфорилирования под влиянием ферментафосфоенолпируваткарбоксилазы превращается в фосфоенолпируват. Донором фосфатного остатка в реакциислужит гуанозинтрифосфат (ГТФ):  Установлено, что в процессе образования фосфоенолпирувата участвуют ферменты цитозоля и митохондрий. Первый этап синтеза протекает в митохондриях (рис. 10.6). Пируват-карбоксилаза, которая катализирует этуреакцию, является аллостери-ческим митохондриальным ферментом. В качестве аллостерического активатораданного фермента необходим ацетил-КоА. Мембрана митохондрий непроницаема для образовавшегося оксалоацетата. Последний здесь же, в митохондриях, восстанавливается в малат:  Реакция протекает при участии митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы. В митохондриях отношение НАДН/НАД+ относительно велико, в связи с чем внутримитохондриальный оксалоацетат легко восстанавливается в малат, который легко выходит из митохондрии через митохондриальную мембрану. В цитозоле отношение НАДН/НАД+ очень мало, и малат вновь окисляется при участии цитоплазматической НАД-зависимой малатдегидрогеназы:  Дальнейшее превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит в цитозоле клетки. Превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат. Фосфо-енолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо-1,6-бисфосфат. Далее следует фосфофруктокиназная реакция, которая необратима. Глюконеогенез идет в обход этой эндергонической реакции. Превращение фруктозо-1,6-бис-фосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфической фосфатазой:   Рис. 10.6. Образование фосфоенол-пирувата из пирувата. 1 - пируваткарбоксилаза; 2 - малатде-гидрогеназа (митохондриальная); 3 -малатдегидрогеназа (цитоплазматиче-ская); 4 - фосфоенолпируват-карбокси-киназа.  Образование глюкозы из глюкозо-6-фосфата. В последующей обратимой стадии биосинтеза глюкозы фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат. Последний может дефосфорилироваться (т.е. реакция идет в обход гексокиназной реакции) под влиянием фермента глюкозо-6-фосфатазы:  Регуляция глюконеогенеза. Важным моментом в регуляции глюконеогенеза является реакция, катализируемая пируваткарбоксилазой. Роль положительного аллостерического модулятора этого фермента выполняет ацетил-КоА. В отсутствие ацетил-КоА фермент почти полностью лишен активности. Когда в клетке накапливается митохондриальный ацетил-КоА, биосинтез глюкозы из пирувата усиливается. Известно, что ацетил-КоА одновременно является отрицательным модулятором пируватдегидрогеназного комплекса. Следовательно, накопление ацетил-КоА замедляет окислительное декарбоксилирование пирувата, что также способствует превращению последнего в глюкозу. Другой важный момент в регуляции глюконеогенеза – реакция, катализируемая фруктозо-1,6-бисфосфатазой –ферментом, который ингибируется АМФ. Противоположное действие АМФ оказывает на фосфофруктокиназу, т. е. для этого фермента он является аллостерическим активатором. При низкой концентрации АМФ и высоком уровнеАТФ происходит стимуляция глюконеогенеза. Напротив, когда величина отношения АТФ/АМФ мала, в клетке наблюдается расщепление глюкозы. В 1980 г. группой бельгийских исследователей (Г. Херс и др.) в ткани печени был открыт фруктозо-2,6-бисфосфат, который является мощным регулятором активности двух перечисленных ферментов: Фруктозо-2,6-бисфосфат активирует фосфофруктокиназу и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу. Повышение вклетке уровня фруктозо-2,6-бис-фосфата способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глю-конеогенеза. При снижении концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата отмечается обратная картина.  Установлено, что биосинтез фруктозо-2,6-бисфосфата происходит из фруктозо-6-фосфата при участии АТФ, а распадается он на фруктозо-6-фосфат и неорганический фосфат. Биосинтез и распад фруктозо-2,6-бис-фосфата катализируется одним и тем же ферментом, т.е. данный фермент бифункционален, он обладает и фосфокиназной, и фосфатазной активностью: Показано также, что бифункциональный фермент в свою очередь регулируется путем цАМФ-зависимогофосфорилирования. Фосфорилирова-ние приводит к увеличению фосфатазной активности и снижению фосфо-киназной активности бифункционального фермента. Этот механизм объясняет быстрое воздействие гормонов, в частности глюкагона, на уровень фруктозо-2,6-бисфосфата в клетке.  Активность бифункционального фермента регулируется также некоторыми метаболитами, среди которых наибольшее значение имеет гли-церол-3-фосфат. Действие глицерол-3-фосфата на фермент по своей направленности аналогично эффекту, который наблюдается при его фосфорилировании с помощью цАМФ-зависимых протеинкиназ. В настоящее время фруктозо-2,6-бисфосфат, помимо печени, обнаружен и в других органах и тканях животных, а также у растений и микроорганизмов. Показано, что глюконеогенез может регулироваться и непрямым путем, т.е. через изменение активности фермента, непосредственно не участвующего в синтезе глюкозы. Так, установлено, что фермент гликолиза пируваткиназа существует в 2 формах – L и М. Форма L (от англ. liver – печень) преобладает в тканях, способных к глюконеогенезу. Эта форма ингибируется избытком АТФ и некоторыми аминокислотами, в частности ала-нином. М-форма (от англ. muscle – мышцы) такой регуляции не подвержена. В условиях достаточного обеспечения клетки энергией происходит ингибирование L-формы пируваткиназы. Как следствие ингибирования замедляется гликолиз и создаются условия, благоприятствующие глюконеогенезу. Наконец, интересно отметить, что между гликолизом, интенсивно протекающим в мышечной ткани при ее активной деятельности, и глюконеогенезом, особенно характерным для печеночной ткани, существует тесная взаимосвязь. При максимальной активности мышц в результате усиления гликолиза образуется избыток молочной кислоты, диффундирующей в кровь, в печени значительная ее часть превращается в глюкозу (глюконеогенез). Такая глюкозазатем может быть использована как энергетический субстрат, необходимый для деятельности мышечной ткани. Взаимосвязь между процессами гликолиза в мышечной ткани и глюконеогенезом в печени может быть представлена в виде схемы:  1.  2.  1.Глюкозо-лактатный цикл(цикл Кори) не требует наличие кислорода, функционирует всегда, обеспечивает: 1) утилизацию лактата, образующегося в анаэробных условиях (скелетные мышцы, эритроциты), что предотвращает лактоацидоз; 2) синтез глюкозы (печень). 2.Глюкозо-аланиновый цикл функционирует в мышцах при голодании. При дефиците глюкозы, АТФ синтезируется за счет распад белков и катаболизма аминокислот в аэробных условиях, при этом глюкозо-аланиновый цикл обеспечивает: 1) удаление азота из мышц в нетоксичной форме; 2) синтез глюкозы (печень). Цикл Кори(глюкозолактатный цикл) Лактат, образовавшийся в интенсивно работающих мышцах или в клетках с преобладающим анаэробным способом катаболизма глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень .в печени отношение NADH/NAD ниже, чем в сокращающейся мышце, поэтому лактатдегидрогеназная реакция протекает в обратном направление, т.е. в сторону образования пирувата из лактата. Далее пируват включается в глюконеогенез, а образовавшаяся глюкоза поступает в кровь и поглащается скелетным мышцами.Цикл Кори включает 2 важные функции: 1-обеспечивает утилизация лактата. 2-предотвращает накопление лактата. Глюкозо-аланиновый цикл: Глюкоза в мышцах – пируват в мышцах- аланин в мышцах-аланин в печени – глюкоза в печени – глюкоза в мышцах. Весь цикл не приводит к увеличению количества глюкозы в мышцах,но он решает проблемы транспорта аминного азота из мышц в печень и предотвращает лактоацидоз. |