холангит. Первичный билиарный холангит (пбк) хроническое воспалительное
 Скачать 37.87 Kb.
|
|
Первичный билиарный холангит (ПБК) - хроническое воспалительное аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое при отсутствии лечения завершается терминальной стадией билиарного цирроза печени. Диагноз обычно основывается на наличии сывороточных анализов печени, указывающих на холестатический гепатит в сочетании с циркулирующими антимитохондриальными антителами. Представление и курс лечения пациентов могут быть разнообразными, и стратификация риска важна для обеспечения того, чтобы все пациенты получали индивидуальный подход к своему уходу. Целями лечения и ведения являются профилактика терминальной стадии заболевания печени, а также улучшение сопутствующих симптомов. Фармакологические подходы на практике, направленные на уменьшение воздействия прогрессирующего характера заболевания, в настоящее время включают лицензированные методы лечения (урсодезоксихолевая кислота и обетихолевая кислота) и методы лечения без маркировки ( производные фибриновой кислоты, будесонид). В этих руководствах по клинической практике обобщены доказательства важности структурированного, пожизненного и индивидуального подхода к уходу за пациентами с КПБ, обеспечивающий основу для оказания помощи клиницистам в диагностике и эффективном лечении пациентов. 2017 Европейская ассоциация по изучению печени. Опубликовано Elsevier B.V. Все права защищены. Cf fccfПервичный билиарный холангит (ПБК; ранее известный как первичный билиарный цирроз ) является важным, но редким заболеванием, которое поражает преимущественно женщин. Это признанное во всем мире аутоиммунное холестатическое заболевание печени [2-5] с несколькими характеристиками, в том числе: холестаз, серологическая реактивность к антимитохондриальным антителам (AMA) или специфическим антинуклеарным антителам (ANA). реактивность с сопутствующими гистологическими признаками хронического негнойного, гранулематозного, лимфоцитарного малого желчного протока холангит. Заболевание носит хронический характер и часто прогрессирует, приводя к терминальной стадии заболевания печени и связанным с ним осложнениям Самый молодой зарегистрированный возраст подтвержденного начала заболевания составляет 15 лет у молодого взрослого в постменархе; истинное детское заболевание классически не встречается [9,10]. Целью пожизненной терапии является предотвращение прогрессирующего заболевания печени и улучшение симптомов, связанных с болезнью, которые снижают качество жизни пациента (КЖ). Факторы, приводящие к возникновению заболевания, недостаточно изучены. Влияние окружающей среды, вероятно, будет играть значительную роль в развитии PBC, взаимодействуя с иммуногенетическим и эпигенетическим риском, способствуя хроническому иммуноопосредованному повреждению эпителия желчных путей с последующим холестазом, протокопенией и прогрессирующим фиброзом желчных путей [11-13]. Данные многочисленных исследований показывают, что во всем мире, по оценкам, 1 из 1000 женщин старше 40 лет живет с ПБК [14]. Эпидемиологические исследования продолжаются, чтобы улучшить наше понимание международного бремени КПБ, и в Европейское население, предполагаемая заболеваемость составляет от 1-2 на 100 000 населения в год; обычно приводимые диапазоны заболеваемости и распространенности на 100 000 составляют 0,3–5,8 и 1,9–40,2 соответственно [15-17]. Это заболевание преобладает среди женщин (что подтверждается крупными регистрационными усилиями), хотя некоторые последние данные свидетельствуют о растущей распространенности среди мужчин [18]; преобладание ПБК среди женщин по-прежнему остается необъяснимым [19]. Понимание биологии PBC важно для обеспечения эффективного ухода за пациентами, позволяя терапевтическим вариантам увеличиваться и становиться более целенаправленными [4,20–22]. Патогенез PBC происходит через взаимодействие иммунных и желчевыводящих путей, прогрессируя до повреждения, приводящего к взаимозависимому и хроническому циклу холестаза и фиброза печени (рис. 1). Модели на животных могут воссоздать множество соответствующих иммунологических особенностей заболевания и подчеркнуть важность передачи сигналов интерферона (IFN) . Воспалительные реакции, опосредуемые Т-хелперными клетками 1 типа, играют решающую роль в потере иммунологической толерантности к желчным эпителиальным клеткам (как частично показано ассоциацией между болезнью и АМА). Это соответствует пониманию генетических рисков для PBC, которые охватывают ключевые пути иммунорегуляции, включая интерлейкин (IL)-12 и киназу Janus /преобразователь сигналов и активатор транскрипции (JAK-STAT), а также локус антигена лейкоцитов человека (HLA) [23,24]. Иммунное повреждение и холестаз взаимодействуют; Cl/HCO3 обменник (AE2; анионообменник 2) и неповрежденный желчный гликокаликс важны для поддержания защитного желчного ‘зонтика’ от вторжения гидрофобные мономеры желчных кислот. У пациентов с PBC пониженная регуляция AE2 может повысить чувствительность холангиоцитов к апоптотическим повреждениям путем активации аденилилциклазы. Кроме того, гидрофобные желчные кислоты (гликохенодезоксихолевая кислота) подавляют экспрессию AE2 в эпителиальных клетках желчных путей, индуцируя активные формы кислорода и старение эпителиальных клеток желчных путей, что приводит к воспалению желчных протоков . Холестаз в PBC связан с провоспалительным (a) снижением AE2, SLC9A3 (обменник Na/H+) и инозитола 1, 4,5- трифосфатные рецепторы; (b) сниженное содержание бикарбоната в желчных путях; и (c) сниженная активность щелочной фосфатазы желчных путей (ALP) [28]. Дополнительные достижения в понимании этиологии повреждения печени при ПБК возникли благодаря расширению знаний об оси кишечник-печень, включая сигнальный путь фарнезоидного Х-рецептора (FXR)/ фактора роста фибробластов (FGF)-19. FXR является центральным транскрипционным датчиком метаболизма желчных кислот и одним из его ключевым геном-мишенью в кишечнике является FGF-19, который кодирует энтерокин, высвобождающийся в портальную кровь после связывания желчной кислоты с FXR. ПБК воздействует на пациентов как путем прогрессирования до терминальной стадии заболевания печени (т.е. цирроза и необходимости трансплантации печени), так и симптоматически. Симптомы, связанные с PBC, влияют на качество жизни и включают: холестатический зуд, комплекс сикки, дискомфорт в животе и усталость [29,30]. Опросы пациентов также сообщали о беспокойных ногах, бессоннице, депрессии и когнитивных дисфункция. Более глубокое понимание PBC привело к различению заболеваний с высоким и низким риском, признанным после оценки реакции на препарат первой линии, урсодезоксихолевую кислоту (UDCA). Возраст в начале заболевания, пол (мужской), стадия проявления и отдельные биохимические/серологические показатели до и после терапии УДХК используются для выявления лиц, подверженных наибольшему риску осложнений заболевания. [20]. Хотя текущие исследования международного регистра сообщают о 10-летней выживаемости, приближающейся к 80% для пациентов, получавших UDCA, важно осознавать риски нелеченного PBC. Исторический популяционные когорты в Великобритании показали, что пациенты с нелеченным ПБК имели среднюю выживаемость 9-10 лет с момента появления, при этом у 25% за это время развилась печеночная недостаточность [31]. Исследование, проведенное в Йельском университете, показало лучшую медиану выживаемости до 16 лет у "бессимптомных" пациентов [32], демонстрируя неоднородность результатов оценки риска заболевания. При отсутствии эффективной терапии среднее время развития обширного фиброза печени составляет 2 года, при этом примерно у трети пациентов заболевание остается на ранней стадии в течение 4 лет наблюдения [33-35]. Наоборот, некоторые исследования на ранних стадиях показали, что частота прогрессирования цирроза печени после 6-летнего периода наблюдения достигла 1 из 2 у тех, кто получал пеницилламин или плацебо (по сравнению с 1 из 10 у пациентов, получавших УДХК). Таким образом, важность структурированного, пожизненного и индивидуального подхода к уходу за пациентами с ПБК очевидна. Цель этого руководства по клинической практике (CPG) - обеспечить основу, которая поможет клиницистам диагностировать и эффективно лечить пациентов с ПБК. Процесс разработки руководящих принципов Группа клиницистов, интересующихся заболеваниями печени и PBC, одобренная Управляющим советом EASL, написала и обсудила это CPG в период с ноября 2016 года по март 2017 года. Руководящие принципы прошли независимую экспертную оценку, и все участники CPG раскрыли свои конфликты интересов с помощью формы раскрытия информации, предоставленной офисом EASL до начала работы. Комитет по этике EASL пересмотрел состав комиссии, чтобы исключить возможность реальной или предполагаемой предвзятости. Панель CPG в этом представлении заявлен конфликт интересов. Европейская справочная сеть RARELIVER (ERN) была представлена на панели CPG, и представителям пациентов было предложено высказать свое мнение координатору ERN с РЕДКОЙ ПЕЧЕНЬЮ. Классификация Эти руководящие принципы были подготовлены с использованием фактических данных из Поиск по базам данных PubMed и Cochrane до 1 марта 2017 года. Там, где это возможно, указывается уровень доказательств и рекомендаций (таблица 1). Доказательства и рекомендации, содержащиеся в настоящих руководящих принципах, были оценены в соответствии с оценкой разработки и оценки рекомендаций (GRADE система). Таким образом, сила рекомендаций отражает качество лежащих в их основе фактических данных. Система ОЦЕНОК предлагает две степени рекомендации: сильную или слабую (таблица 1) [36]. Таким образом, CPG учитывает качество доказательств: чем выше, тем более вероятно , что обоснована сильная рекомендация; чем больше вариабельность ценностей и предпочтений или чем больше неопределенность, тем более вероятно, что оправдана более слабая рекомендация. Там, где нет четких доказательств, руководство основывается на консенсусе экспертное заключение комитета по литературе и написанию. Рекомендации также должны интерпретироваться с учетом конкретного контекста. Диагностический подход к холестазу Эффективная секреция желчи необходима для адекватной детоксикации печени и пищеварительной функции кишечника. Холестаз - это нарушение желчеобразования и/или оттока желчи, которое может протекать бессимптомно или проявляться усталостью, зудом, правой верхней дискомфорт в квадранте живота и желтуха [37]. Ранние биохимические маркеры включают повышение уровня ALP в сыворотке крови и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), за которыми следует конъюгированная гипербилирубинемия на более поздних стадиях. Холестаз считается хроническим, если он длится [6 месяцев [37], классифицируется как внутрипеченочный или внепеченочный и включает гепатоцеллюлярную и холангиоцеллюлярную формы нарушения образования желчи. Желтуха (желтуха) - это желтое изменение цвета кожи, склер и слизистых оболочек из-за гипербилирубинемии, которая может быть признаком тяжелого холестаза, но также имеет более широкий диагноз, включающий пре-, внутри- и послепеченочные причины (см. Таблицы 2 и 3). Хронические холестатические заболевания печени часто протекают бессимптомно в течение месяцев или лет и могут быть идентифицированы по повышенному уровню ALP в сыворотке крови [37]. Сывороточный ALP может иметь различные источники (например, печень, кишечник, кости, плацента). Следовательно, его повышение может быть вызвано не только холестатическим заболеванием печени, но и быстрым ростом костей у детей, внепеченочными заболеваниями (например, заболеваниями костей, такими как болезнь Педжета), дефицитом витамина D или беременностью. В клинической на практике печеночное происхождение повышенного сывороточного ALP обычно подтверждается одновременным повышением сывороточного ГГТ (или 50 нуклеотидазы) и/или конъюгированного билирубина. Дифференциация изоформ ALP из разных органов возможна, но обычно не используется. По вышеуказанным причинам в педиатрической практике ГГТ в сыворотке крови является лучшим маркером холестаза, чем АЛП. Структурированный алгоритм клинических, биохимических и технических диагностических мероприятий при хроническом холестазе представлен на рис. 2, который может привести к постановке диагноза у большинства пациентов с холестатическим заболеванием печени. То подход к пациентам должен быть систематическим: История болезни, физикальный осмотр, УЗИ брюшной полости Тщательный сбор личной, социальной, туристической и семейной истории может дать важные подсказки для диагностики холестатического заболевания печени неизвестного происхождения [37]. Заболевания, связанные с PBC, включают:
Таблица 2. Морфологические стадии ПБХ
Особые формы ПБХ
Классификация ПСХ ПСХ классифицируется в зависимости от калибра вовлеченных в патологических процесс желчных протоков (Таблица 4), а также морфологически (Таблица 5) [4-6]. Таблица 4. Варианты ПСХ
Морфологические стадии ПСХ
Для оценки состояния компенсации больных циррозом печени в исходе ПБХ и ПСХ применяются модифицированные классификации Child-Turcotte-Pugh, представленная в таблице 6, а также MELD. Таблица 6. Модифицированная Классификация по Child-Turcotte-Pugh
5-6 баллов: класс А, 7-9 баллов: класс В, 10 -15 баллов: класс С Эффективная секреция желчи необходима для адекватной детоксикации печени и пищеварительной функции кишечника. Холестаз - это нарушение желчеобразования и/или оттока желчи, которое может протекать бессимптомно или проявляться усталостью, зудом, правой верхней дискомфорт в квадранте живота и желтуха [37]. Ранние биохимические маркеры включают повышение уровня ALP в сыворотке крови и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), за которыми следует конъюгированная гипербилирубинемия на более поздних стадиях. Холестаз считается хроническим, если он длится [6 месяцев [37], классифицируется как внутрипеченочный или внепеченочная и включает гепатоцеллюлярную и холангиоцеллюлярную формы нарушения желчеобразования. Желтуха (желтуха) - это желтое изменение цвета кожи, склер и слизистых оболочек из-за гипербилирубинемии, которая может быть признаком тяжелого холестаза, но также имеет более широкий диагноз, включающий пре-, внутри- и послепеченочные причины (см. Таблицы 2 и 3). Хронические холестатические заболевания печени часто протекают бессимптомно в течение месяцев или лет и могут быть идентифицированы по повышенному уровню ALP в сыворотке крови [37]. Сывороточный ALP может иметь различные источники (например, печень, кишечник, кость, плацента). Следовательно, его повышение может быть вызвано не только холестатическим заболеванием печени, но и быстрым ростом костей у детей, внепеченочными заболеваниями (например, заболеваниями костей, такими как болезнь Педжета), дефицитом витамина D или беременностью. В клинической практике печеночное происхождение повышенного сывороточного ALP обычно подтверждается одновременным повышением сывороточного ГГТ (или 50 нуклеотидазы) и/или конъюгированного билирубина. Дифференциация изоформ ALP из разных органов возможна, но обычно не используется. По вышеуказанным причинам в педиатрической практике сывороточный ГГТ является лучшим маркером холестаза, чем ALP. Структурированный алгоритм клинических, биохимических и технических диагностических мероприятий при хроническом холестазе представлен на рис. 2, который может привести к постановке диагноза у большинства пациентов с холестатическим заболеванием печени. Подход к пациентам должен быть систематическим: История болезни, физикальный осмотр, УЗИ брюшной полости Тщательный сбор личной, социальной, туристической и семейной истории может дать важные подсказки для диагностики холестатического заболевания печени неизвестного происхождения [37]. Заболевания, связанные с PBC, включают: ЖУРНАЛ ГЕПАТОЛОГИИ Журнал гепатологии 2017 том 67 j 145-172 147 аутоиммунный тиреоидит Хашимото, болезнь Шегрена / комплекс сикка (‘сухость глаз, сухость во рту"), целиакия или системный склероз. Воспалительные заболевания кишечника часто сопровождают первичный склерозирующий холангит (PSC). История интенсивной терапии и/или тяжелой политравмы связана со вторичным склерозирующим холангитом; и длительное воздействие красок, дизельного топлива и других нефтепродуктов или промышленных газов наблюдалось при холангите, связанном с иммуноглобулином (Ig)G4. История употребления наркотиков должны включать не только текущие и ранее назначенные лекарства, но также растительные препараты, другие парамедицинские соединения и любые виды злоупотребления наркотиками (например, анаболические стероиды, слабительные), а также алкоголь и курение. Около 30% пациентов с лекарственно-индуцированным повреждением печени (DILI) демонстрируют холестатическую картину ферментов сыворотки крови [37]. Антибиотики, такие как амоксициллин / клавулановая кислота и триметоприм/сульфаметоксазол, анаболические стероиды или азатиоприн, могут быть соответствующими потенциальными вредными агентами [38]. При введении в период от 5 до 90 дней до разработки при холестазе следует прекратить прием этих препаратов (если они еще не были прекращены) и следить за интенсивностью холестаза . Оценка метода оценки причинно-следственной связи Русселя Uclaf, а также веб-сайт Национальных институтов здравоохранения (https://livertox . nih.gov ) может быть полезно для оценки профиля риска пациента для DILI. Следует указать предыдущие операции и переливания крови. Физикальное обследование должно включать скрининг на гепато- и спленомегалию, а также внепеченочные признаки прогрессирующего заболевания печени, такие как желтуха склер, кожи и слизистых оболочек, ксантелазма, ладонная и подошвенная эритема, аномалии ногтей или царапины, особенно на руках и ногах. УЗИ брюшной полости является первым рекомендуемым методом визуализации для всех пациентов, чтобы исключить механическую обструкцию желчных протоков, массовые поражения (в печени и за ее пределами) и аномалии желчного пузыря. Он чувствителен, неинвазивен, портативен и относительно недорог. Его результаты, однако, зависят от операции, и аномалии желчных протоков могут быть пропущены. В контексте обычного ультразвукового исследования брюшной полости наиболее вероятен диагноз внутрипеченочного холестаза. Серологические тесты У пациентов с хроническим внутрипеченочным холестазом определение сывороточного AMA и специфичных к PBC антинуклеарных антител ANA (иммунофлуоресцентное и/или специфическое тестирование на анти-sp100/анти-gp210 методом вестерн-блоттинга или иммуноферментного анализа [ИФА]) рекомендуется в качестве следующего диагностического шага [39,40]. AMA может быть ограниченной специфичностью при остром повреждении печени [41], но очень чувствительна и специфична для PBC в контексте иначе необъяснимого хронического холестаза (подробности см. в разделе "Начальная диагностика PBC’). Тестирование AMA не является специфичным для PBC и должно всегда быть нацеленным: популяционная частота положительной АМА высока (до 1/1000), в то время как распространенность ПБК ниже (до 0.4/1000) [42,43]. В некоторых популяциях (например, у коренных жителей шайеннов в Колорадо) распространенность AMA или ANA, специфичных для PBC, составляет 15%, однако клинических доказательств PBC не показано [44]. Расширенная визуализация Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (MRCP) у пациентов с холестатией является безопасным и точным методом визуализации внутри- и внепеченочного желчного дерева, когда выполняется опытными практикующими врачами [37]. Обнаружение внутри- и/или внепеченочных стенозы и расширение желчных протоков имеют важное значение для диагностики первичного или вторичного склерозирующего холангита (таблица 2). Эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS) клинически эквивалентно MRCP при обнаружении камней в желчных протоках и поражений, вызывающих внепеченочную обструкцию, особенно дистального желчного протока. Биопсия печени Биопсия печени должна быть выполнена, если описанные выше диагностические этапы не выявили причину хронического внутрипеченочного холестаза. Биопсия надлежащего качества должна содержать не менее 11 портальных полей. Результаты биопсии могут быть классифицированы по: (i) расстройства, связанные с желчными протоками, такие как хронический не поддерживающий холангит или фиброзирующий облитерирующий холангит, а также менее частые холангиопатии (таблица 3). (ii) расстройства, не связанные с желчными протоками, такие как различные накопительные, инфильтративные или воспалительные заболевания печени, гранулематозные заболевания, узловая регенеративная гиперплазия, пелиоз, синусоидальное расширение и цирроз различной причины. (iii) Гепатоцеллюлярный холестаз с минимальными гистологическими отклонениями или без них, как это наблюдается при доброкачественном рецидивирующем внутрипеченочном холестазе (BRIC), эстрогене или анаболическом стероиде терапия, сепсис, общее парентеральное питание или как паранеопластическое явление. Генетическое тестирование Были описаны многочисленные генетические синдромы, связанные с холестазом (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/?term=cholestasis ). К числу наиболее изученных моногенетических холестатических синдромов относятся мутации в генах-переносчиках ATP8B1, ABCB11 и ABCB4. Они могут клинически проявляться в раннем детстве, подростковом возрасте или в зрелом возрасте как прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-3 типа (PFIC1-3), BRIC, стойкая печеночно-клеточная секреторная недостаточность (PHSF), внутрипеченочный холестаз Таблица 1. Данные и рекомендации по оценке (адаптированы из системы ОЦЕНОК) [36]. Степень доказательности I Рандомизированные контролируемые исследования II-1 Контролируемые испытания без рандомизации II-2 Когортные аналитические исследования или аналитические исследования "случай-контроль" II-3 Множественные временные ряды, драматические неконтролируемые эксперименты III Мнения уважаемых авторитетов, описательная эпидемиология Степень рекомендации 1 Сильная рекомендация: Факторы, влияющие на силу рекомендации, включали качество доказательств, предполагаемые результаты, важные для пациента, и стоимость 2 Более слабая рекомендация: Изменчивость предпочтений и ценностей или большая неопределенность. Рекомендация составляется с меньшей определенностью, более высокими затратами или потреблением ресурсов Рекомендации по клинической практике 148 Журнал гепатологии 2017 том 67 j 145-172 о беременности (ICP) или синдроме желчнокаменной болезни, ассоциированном с низким содержанием фосфолипидов . Генетическое тестирование на эти мутации проводится в специализированных лабораториях и должно использоваться, когда все другие диагнозы исключены, а семейный анамнез, клинические симптомы, биохимические данные и результаты визуализации указывают на лежащую в основе (моно-) генетическую холестатическое расстройство. Дополнительный генетический анализ крайне редких холестатических синдромов, таких как синдром Алагилла (Зазубренный, зазубренный 2), Таблица 2. Дифференциальная диагностика внутри- и внепеченочного холестаза у взрослых. Гепатоцеллюлярный холестаз Алкогольный и безалкогольный стеатогепатит Доброкачественные инфильтративные заболевания (амилоидоз, саркоидоз) Медикаментозный холестаз (ДИЛИ, холестатическая форма) (Моно-)Генетические заболевания (например, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 1-3 типа, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-3 типа, внутрипеченочный холестаз беременности, стойкая печеночно-клеточная секреторная недостаточность, эритропоэтическая протопорфирия) Инфильтрация злокачественными заболеваниями Узелковая регенеративная гиперплазия Паранеопластические (болезнь Ходжкина, почечно-клеточный рак) Сепсис Общее парентеральное питание Сосудистые заболевания (например, синдром Бадда-Киари, синдром синусоидальной обструкции, застойная гепатопатия) Вирусный гепатит, холестатическая форма Холангиоцеллюлярный/желчный холестаз Первичный желчный холангит Первичный склерозирующий холангит IgG4-ассоциированный холангит Вторичный склерозирующий холангит, например, вследствие холангиолитиаза, ишемии (шок, политравма, интенсивная терапия), телеангиэктазии, васкулита, инфекционных заболеваний (СПИД или другой иммунодефицит) Муковисцидоз Медикаментозная холангиопатия (‘медикаментозное повреждение печени”) отдельные люди могут иметь ослабленную реакцию на вмешательство. Признание этого, а также влияния медленного прогрессирования заболевания на реакцию на лечение имеет важное значение для понимания имеющихся данных исследования PBC: влияние вмешательства не является единой функцией лекарственного механизма и должно учитывать риск тяжести заболевания пациента и стадию заболевания печени. Лицензированные показания Урсодезоксихолевая кислота Эффективность перорального УДХК широко изучалась [111]. Его применение уже рекомендовано всем пациентам с ПБК американским Ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и EASL, а также в этом новом руководстве [35,112–121]. УДХК составляет около 1-3% желчных кислот и при фармакотерапии становится преобладающей желчной кислотой; степень обогащения желчи коррелирует с улучшением показателей печени в сыворотке крови [4,122–124]. UDCA является посттранскрипционным секретагогом в гепатоцитах и холангиоцитах и стимулирует перенос транспортных белков и каналов в их мембраны-мишени посредством мощной посттранскрипционной передачи сигналов. Этот механизм и последующая секреция HCO3 - , желчные кислоты, билирубин и многие другие холефилы нарушаются при холестатических состояниях [4]. UDCA также оказывает цитопротекторное (например, антиапоптотическое) действие на гепатоциты и холангиоциты [4]. Данные свидетельствуют о том, что оптимальная доза составляет 13-15 мг / кг в день, которую можно вводить в виде однократной пероральной суточной дозы или разделенных доз, если возникает проблема с переносимостью; как ни странно, некоторые пациенты лучше переносят жидкие препараты. Сообщалось, что при PBC доза 13-15 мг/кг/сут превышает дозу 5-7 мг/кг/сут или 23-25 мг/кг/сут. При оценке испытания UDCA данные, используемая лечебная доза должны быть отмечены – в некоторых ранних исследованиях применялись более низкие дозы, чем те, которые в настоящее время считаются оптимальными. UDCA очень безопасен, с минимальными побочными эффектами при введении пациентам в рекомендуемой дозе (увеличение веса на 3 кг в первые 12 месяцев, истончение волос и, редко, диарея и метеоризм). Нет никаких данных, свидетельствующих о том, что УДХК обладает тератогенным действием. Научно обоснованные рекомендации по применению во время беременности и грудного вскармливания отсутствуют, но считается безопасным используйте до и во время первого триместра и после него, а также во время грудного вскармливания; он имеет хороший профиль безопасности для использования при ДЦП [125,126]. В трех крупных двойных слепых рандомизированных исследованиях использовалась одна и та же доза УДХК (13-15 мг/кг в день), и, таким образом, результаты были проанализированы в соответствии с принципом намерения лечить [116]. В двух из них использовался комплексный показатель "неудача лечения" ; в третьем в качестве основного показателя результата использовалось процентное изменение общего уровня билирубина в сыворотке крови за 2 года. Сообщалось о нескольких побочных эффектах УДХК, и отмена Во всех трех исследованиях этот показатель составлял менее 20%. В двух из трех испытаний была принята перекрестная схема, при которой некоторые пациенты первоначально были рандомизированы на плацебо, прежде чем перейти на открытую этикетку UDCA после первых 24 месяцев. Однако результаты были проанализированы в соответствии с намерением лечить, поэтому пациенты, которые первоначально были рандомизированы для получения плацебо, а затем перешли на прием УДХК, остались в группе плацебо для целей анализа. Этот объединенный анализ трех исследований (548 пациентов) показал снижение риска развития смерть или трансплантация у пациентов с ПБК средней и тяжелой степени тяжести. Анализ подгрупп не показал какой-либо пользы у пациентов, у которых общий билирубин в сыворотке крови составлял менее 68 ммоль/л и/или стадия I/II гистология печени на исходном уровне. Важным наблюдением было то, что пациенты, перешедшие на UDCA, продолжали иметь более тяжелое клиническое течение. В другом исследовании (151 пациент) использовалась более низкая доза (10-12 мг/кг массы тела ежедневно) и другой препарат УДХК. После 2 лет лечения не было отмечено различий в выживаемости (восемь смертей у пациентов, рандомизированных для UDCA, и 12 в те, кто был рандомизирован на плацебо). Длительное наблюдение также не показало никакой пользы для выживания. Во французском исследовании [35] у пациентов, принимавших UDCA, наблюдалось пятикратное снижение годовой скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания печени до обширного фиброза/ цирроза печени (7% против 34% при приеме плацебо, р\0,002) (8), с 4-летней вероятностью сохранения ранней стадии заболевания 76% (против 29% в группе, получавшей плацебо). Защитное действие УДХК на развитие варикозного расширения вен пищевода также рассматривалось в перспективе, и в исследовании 180 пациентов с ПБК 4-летняя вероятность была значительно ниже у пациентов, получавших лечение, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение (16% против 58%; р\0,001) (10). Самым убедительным доказательством терапевтической эффективности без проведения испытаний является мета-анализ отдельных пациентов, проведенный Глобальной исследовательской группой PBC [7] (n = 4845), который выявил значительно улучшенную выживаемость без трансплантации печени у пациентов, получавших лечение, по сравнению с лица, не получавшие лечения в течение нескольких временных периодов (через 5 лет, 10 лет и 15 лет: 90%, 78% и 66% против 79%, 59% и 32% для группы, получавшей и не получавшей УДХК, соответственно; р\0,001 для всех сравнений). Из 16 рандомизированных клинических испытаний, оценивающих UDCA против плацебо, почти половина имела высокий риск предвзятости [127]. Во всех исследованиях введение УДХК было связано с улучшением показателей сывороточных печеночных тестов. Обновленный кокрановский мета-анализ показал, что явный асцит и желтуха встречаются реже у пациентов, рандомизированных для UDCA, но не было никакой разницы в количестве пациентов с кровоточащими варикозными расширением вен или печеночной энцефалопатией [121]. Эти данные свидетельствуют о том, что для достижения максимального положительного эффекта, вероятно, потребуется длительное лечение УДХК, начатое на ранних стадиях заболевания . Этот метаанализ был ограничен испытаниями с использованием соответствующей дозы УДХК ([10 мг на килограмм массы тела в день) с достаточным наблюдением (не менее 2 лет) и включал 1038 пациентов (522 человека, получавших УДХК, и 516 человек, получавших плацебо) [120]. Лечение УДХК привело к значительному улучшению показателей печени в сыворотке крови. Гистологические признаки прогрессирования заболевания были одинаковыми для двух групп лечения, но у пациентов без признаков фиброза (стадии I и II), которых лечили УДХК , прогрессирование заболевания было медленнее, чем у пациентов в группе плацебо. В общей сложности 160 пациентов, получавших лечение УДХК, и 186 пациентов контрольной группы умерли или перенесли трансплантацию печени. Разница между группами приблизилась к предельной значимости в модели с фиксированным эффектом (отношение шансов 0,76; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 1,00; р = 0,05), но не в модели случайных эффектов (отношение шансов 0,77; 95% ДИ от 0,50 до 1,21; р = 0,30). |