Плазмы крови 1
 Скачать 330.78 Kb.
|
|
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии Введение Атеросклероз – единственная болезнь человека, генетически предназначенная каждому. Его основные клинические проявления – ишемическая болезнь сердца (ИБС) и заболевания сосудов головного мозга – имеют огромную социальную значимость, так как являются основными причинами смертности и инвалидизации взрослого населения экономически развитых стран мира, в том числе и РФ, и имеют тенденцию к про- грессированию. Без преувеличения можно сказать, что успешное лечение атеросклероза стало возможным благодаря прежде всего работам Н.Н. Аничкова и С.С. Холатова, которые еще в 1912 г. впервые предложили миру холестериновую теорию возникновения атеросклероза, в основе которой лежало представление об этом процессе как инфильтрации холестерина (ХС) в стенку сосуда. Говоря о современных стратегиях и препаратах для лечения атеросклероза, хочется напомнить основные этапы в развитии гиполипидеми- ческой терапии, свидетелями которой отчасти мыс вами являемся. 1961: Фремингемское исследование в типичной американской популяции максимальный риск ИБС отмечен в группах с наибольшими показателями ХС плазмы крови [1]. 2. 1976: Endo, открытие первого статина – компактин. 3. 1985: M. Brown и J.L. Goldstein получили Нобелевскую премию за исследование регуляции метаболизма ХС и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и открытие рецепторов к ЛПНП. По сути, они стали создателями рецепторной теории синтеза ХС [2]. Через лет после открытия статинов, чествуя А. Эндо, эти американские ученые называли А. Эндо открывателем пенициллина для ХС» (discoverer of penicillin for statins), сравнивая его с великим А. Флемингом, подарившим человечеству пенициллин. 1994: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), первое действительно широкомасштабное рандомизи- рованное двойное слепое исследование, показавшее, что агрессивная терапия статинами (симвастати- ном) снижает смертность не только от ИБС, но и от всех других причин Сведение об авторе: Малай Людмила Николаевна – аспирант кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья ДВГМУ СТАТИНЫ ВЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОВТОРЕНИЕ ПРОЙДЕННОГО И ОПТИМИЗМ НА БУДУЩЕЕ Л.Н. Малай* Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35 Статины, самые распространенные лекарственные средства для снижения уровня липидов, являются стратегическими препаратами влечении и профилактике сер- дечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Освещаются основные этапы в развитии гиполипидемической терапии, ее современные цели и способы достижения с фокусом на розувастатин. Представлены данные последних мета-анализов, продемонстрировавших эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, а также хороший профиль безопасности и переносимости. Отдельно рассматривается роль высоких доз современных статинов влечении пациентов с острым коронарным синдромом. Приводится клинический случай длительного лечения розувастатином в дозе 20 мг/сут. Оценивается реальная частота назначения статинов и достижения целевых уровней липидов в российской популяции пациентов поданным исследования ЛИС и регистра ПРОФИЛЬ. Приводятся результаты российских исследований по терапевтической эквивалентности дженерического препарата с оригинальным розувастатином. Ключевые слова атеросклероз, статины, розувастатин, эффективность, безопасность. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014;10(5):513-524 Statins in the treatment and prevention of cardiovascular diseases: repetition of the past and optimism for the future L. N. Malay* The Far Eastern State Medical University. Muravyeva-Amurskogo ul. 35, Khabarovsk, 680000 Russia Statins, the most common drugs for reduction in lipid levels, are “strategic” medicinal products for the treatment and prevention of cardiovascular diseases caused by atheroscle- rosis. The milestones of lipid-lowering therapy history are presented as well as its contemporary aims and their implementation with focus on rosuvastatin. Data of recent meta- analysis regarding statins efficacy in primary and secondary prevention of cardiovascular complications, good safety and tolerability profile were presented. Treatment of patients with acute coronary syndrome with modern statins in high doses is discussed specially. Clinical case study of long-term treatment with rosuvastatin 20 mg/day is described. Fre- quency of statin prescriptions and achievements of target lipid levels in real medical practice among population of Russian patients is evaluated according to results of LIS study and PROFILE registry. Results of Russian studies of therapeutic equivalence of generic drug with original rosuvastatin are presented. Key words: atherosclerosis, statins, rosuvastatin, efficacy, safety. Ration Pharmacother Cardiol Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): lmalay@rambler.ru Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии Возможности терапии дислипидемий Сегодня очевидно, что эффективное лечение и профилактика заболеваний, связанных с атеросклерозом, возможны только при своевременной диагностике атерогенных дислипидемий, правильном обозначении стратегических целей гиполипидемической терапии и выборе индивидуальной тактики назначения препарата для больного. В настоящее время выделяют семь групп препаратов, регулирующих уровни различных фракции ХС и триглицеридов (ТГ) в крови никотиновая кислота и ее производные, секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы, дериваты фиброевой кислоты (фибраты), ингибиторы синтеза ХС в кишечнике (эзетимиб), статины, появившиеся с годов ингибиторы – ингибиторы белков-пе- реносичиков эфиров ХС, которые значимо до повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и мипомерсен – ингибитор. Мипомерсен – первый в своем классе ингибитор синтеза аро-В, в настоящее время находящийся в поздней стадии разработки. Он предназначен для снижения ХС ЛПНП, путем предотвращения формирования атерогенных липидов, переносящих холестерин по кровотоку. Препарат действует за счет снижения продукции аполипопротеина В (ароВ), обеспечивающего структурную основу для атерогенных липидов, включая ЛПНП и липопротеина (Lp(a)) и предназначен для лечения пациентов с тяжелыми формами семейной гиперхолестеринемии [4]. Судьба класса ингибиторов сложна и драматична. В исследовании ILLUMINATE терапия торцетрапибом, несмотря на значимое повышение уровня ЛПВП на 71% и снижение уровня ЛПНП на 24%, ассоциировалась с увеличением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 25% и общей смертности на 58% [5,6]. Второй представитель из этой группы препаратов дальсетрапиб, в исследовании dal-OUTCOMES у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС; n=15871), приводил к увеличению концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности в крови, но ничем не отличался от плацебо по частоте возникновения первичных конечных точек смерть от ИБС, нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, либо остановка сердца с последующей успешной реанимацией. Результаты исследования ILLUMINATE и dal- OUTCOMES позволяют предположить, что сама гипотеза о целесообразности повышения уровня ХС ЛПВП с целью борьбы с атеросклерозом на сегодняшний день не имеет реальных подтверждений и, соответственно, поиск аналогичных препаратов вряд ли будет иметь смысл. Поэтому основной целью липидкорригирующей терапии по-прежнему является снижение уровня ХС ЛПНП в крови. На сегодняшний день статины превосходят все другие классы гиполипидемических средств в отношении снижения уровня этого показателя липидного профиля (4S, HPS, LIPID, CARE, WOSCOPS, ASCOT-LLA, REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22, TNT, JUPITER). Роль статинов Инициируя терапию статинами, практическому врачу приходиться ответить на 4 вопроса кому как низко чем и зачем? Зарубежные эксперты пришли к единодушному мнению о том, что начало терапии статинами и ее интенсивность зависят от исходной величины сердечно- сосудистого риска и уровня ХС ЛПНП. Отвечая напер- вых два вопроса, в соответствии с последними Европейскими рекомендациями по лечению дислипидемий (2011), для пациентов из группы очень высокого сер- дечно-сосудистого риска (ССР) целью терапии является снижение уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) или снижение исходного уровня ХС ЛПНП наиболее. Для пациентов из группы высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП<2,5 ммоль/л (<100 мг/дл), в группе умеренного риска этот показатель составляет мене 3 ммоль/л (<115 мг/дл). В случае низкого риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (<1% в течение 10 лет по таблице SCORE) эксперты рекомендуют назначать статины при уровне ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л [8]. Однако по результатам оценки дополнительных показателей, таких как С-реактив- ный белок (СРБ), толщина интимы-медии (ТИМ) сонных артерий, семейный анамнез преждевременного развития ИБС, пациенты с изначально низким риском развития осложнений ССЗ могут быть ранжированы в группы среднего или даже высокого риска. В ноябре 2013 г. вышли новые рекомендации Американской коллегии кардиологов (the American College of Cardiology; ACC) и Американской ассоциацией сердца) при сотрудничестве с экспертами Национального института болезней сердца, легких и крови (the National Heart, Lung, and Blood Institute; NHLBI) и опубликованные он-лайн в журналах of the American College of Cardiology» ив которых эксперты предлагают отказаться отце- левых значений уровня ХС ЛПНП в первичной и вторичной профилактике атеросклероза [9,10]. Американские эксперты выделяют 4 группы пациентов. Для каждой группы соответствует определенная «интенсивность» терапии статинами, которая необходима для достижения относительного снижения уровня ХС ЛПНП. Отказ от целевых значений вовсе не означает, что повторные исследования липидного спектра не нужны, ведь это важнейший показатель приверженности к лечению. Более того, целевые значения врачи должны «держать в уме при лечении данной категории боль- Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) 515 Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний ных, однако новые рекомендации значительно упрощают задачу, т.к. предписывают каждому пациенту соответствующую дозу статинов для эффективного снижения риска развития сердечно-сосудистых событий. Выделение 4 различных групп пациентов, нуждающихся в приеме статинов, производилось на основании данных рандомизированных контролируемых клинических исследований, показавших, что успех терапии превышает риск развития побочных реакций. Итак, среди этих 4 групп выделяют 1. Пациенты с клиническими признаками атеросклероза. Им рекомендована терапия статинами высокой интенсивности розувастатин 20-40 мг или аторва- статин 40-80 мг – с целью снизить начальный уровень ХС ЛПНП на 50%. В случае наличия противопоказаний или развития нежелательных реакций доктор может обратиться к терапии статинами средней интенсивности. Пациенты с уровнем ХС ЛПНП>190 мг/дл (5 ммоль/л), по существу больные с семейной гиперхолестеринемией, которым предпочтительна терапия статинами высокой интенсивности с целью достижения снижения уровня ХС ЛПНП. 3. Пациенты с сахарным диабетом (СД) 2 типа от 40 до лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,8 ммоль/л до 4,9 ммоль/л) и с отсутствием данных о клинической картине атеросклеротического поражения. Таким пациентам рекомендована терапия ста- тинами средней интенсивности, достигающая снижение уровня ХС ЛПНП на 30%-49%. При наличии риска развития атеросклероза более 7,5% в ближайшие лет предпочтение должно отдаваться терапии статинами средней интенсивности. Пациенты без данных об атеросклеротическом поражении и СД 2 типа и имеющие уровень ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,8 ммоль/л до 4,9 ммоль/л) и риск развития атеросклероза более 7,5% в ближайшие лет. Для данной группы перед врачом встает выбор между терапией статинами высокой или средней интенсивности. Эти данные суммированы в табл. 1. Отвечая на вопрос зачем назначать статины, хочется привести результаты отдельных крупных рандомизи- рованных клинических исследований (РКИ) по оценке данного класса лекарственных средств, которые, образно говоря, произвели революцию в кардиологии (все происходило на моих глазах этапы эйфории, скептического неприятия, попыток развенчания, успеха и широкого внедрения. Так, мета-анализ 10 крупных исследований, включивших в общей сложности около тысяч пациентов, показал, что лечение статинами приводит к снижению частоты развития не только ССО на, инсультов на 18%, но и общей смертности – на [12]. Крупный мета-анализ 26 РКИ с участием тыс. пациентов (рис. 1) и использованием статинов продемонстрировал, что снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается снижением смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ на 20%, при этом на 23% снижается риск патологии коронарных сосудов и на 17% – инсульта [13, У нас не так много препаратов в кардиологии, которые, уменьшая сердечно-сосудистую смертность, снижали бы и общую смертность. Пожалуй, это стати- ны и ингибиторы АПФ [15,16]. Влияние статинов на общую смертность, возможно, обусловлено воздействием на молекулярные механизмы старения, о чем пишет О.М. Драпкина [17]. В экспериментальных работах на крысах было установлено, что статины повышают активность теломеразы, которая приводит к задержке укорочения теломеров (повторений ДНК на концах хромосом) и служит ключом к клеточному бессмертию. Таким образом, митотические часы пролиферирующих клеток идут медленнее [18]. Ответ на последний вопрос чем снижать ХС ЛПНП? На рынке РФ активно используются три статина: сим- вастатин, аторвастатин и розувастатин. Последний по своей гиполипидемической активности (снижение Высокая интенсивность Средняя интенсивность Низкая интенсивность терапии статинами терапии статинами терапии статинами Суточная доза снижает ХС ЛПНП Суточная доза снижает ХС ЛПНП Суточная доза снижает ХС ЛПНП приблизительно более чем на приблизительно на менее чем на 30% Аторвастатин (40)-80 мг Аторвастатин 10 (20) мг Симвастатин 10 мг Розувастатин 20 (40) мг Розувастатин (5) 10 мг Правастатин 10-20 мг Симвастатин 20-40 мг Ловастатин 20 мг Правастатин 40 (80) мг Флувастатин 20-40 мг Ловастатин 40 мг Питавастатин 1 мг Флувастатин XL 80 мг Флувастатин 40 мг дважды вдень biПитавастатин 2-4 мг Жирным шрифтом отмечены препараты, которые имеют доказательную базу в отношении значительного снижении уровня больших сердечно-сосудистых событий Курсивом выделены препараты, одобренные FDA к применению, ноне исследованные в РКИ в отношении отдаленных конечных точек Таблица 1. Степени интенсивности терапии статинами [11] Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний уровня ХС ЛПНП) превосходит другие статины. Вис- следовании STELLAR розувастатин в среднем снижал уровень ХС ЛПНП на 52-63% в дозах 10-40 мг соответственно. Розувастатин также снижал содержание триглицеридов на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%, то есть превосходил по этим показателям все другие статины (аторвастатин, симвастатин, праваста- тин). Целевые уровни ХС ЛПНП на фоне стартовой дозы розувастатина 10 мг были достигнуты у 82% больных, что также повышало подобный показатель других ста- тинов [19]. Достижение целевых значений липидов на стартовой дозе лечения розувастатином в реальной клинической практике предполагает уменьшение частоты побочных и нежелательных эффектов, связанных с применением высоких доз других статинов, а также повышает приверженность пациентов к терапии (отсутствует длительный период титрации доз, повторных анализов и посещений врача). Известный афоризм профилактика лучше, чем лечение в настоящее время реализуется в назначении статинов в рамках первичной профилактики ССЗ исследования, Наиболее ярко эффективность розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых и цереброваску- лярных осложнений улиц с низким риском их развития доказана в исследовании JUPITER, в котором прием розувастатина по 20 мг/сут улиц, имевших нормальный уровень ОХ (<3,4 ммоль/л) и повышенный уровень С-реактивного белка, приводил к статистически значимому снижению относительного риска развития ССЗ на 44% и общей смертности на 20% [20]. Таким образом, в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что статины являются краеугольным камнем в первичной и вторичной профилактике заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Из этого следует, что большое количество пациентов для лечения и профилактики ССЗ должны и будут принимать ста- тины неопределенно долгое время (пожизненно. Возникает встречный вопрос насколько такая терапия будет безопасной Мне бы хотелось развенчать некоторые часто встречающиеся мифы о побочных эффектах статинов, которые препятствуют моим коллегам (терапевтам, неврологам, врачам общей практики, сосудистым хирургам) своевременно назначать современные статины в адекватных (работающих) дозировках. Так, мета-анализ крупнейших исследований со стати- нами, включивший более 30 тыс. случаев наблюдения средней длительностью более 4 лет, однозначно показал, что суммарная встречаемость побочных эффектов этого класса лекарственных препаратов – около 1-3%, что сопоставимо с переносимостью плацебо [21]. Не самый страшный, но самый распространенный миф статины и печень. Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартата- минотрансферазы (АсАТ) в 3 раза и более по сравнению с нормой. Но изолированное повышение уровня печеночных трансаминаз, в отсутствие повышения уровня билирубина или появления симптомов повреждения печени, не связано сострой или хронической дисфункцией печени. Согласно заключению экспертов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени (неалкогольные стеатогапатоз и гепатит, хронический вирусный гепатит в стадии компенсации или даже цирроз печени класс А по классификации Чайль- Пью) терапия статинами безопасна [22]. В ряде исследований отмечено, что статины могут даже улучшить гистологию печени у пациентов с неалкогольным стеа- тогепатитом [23]. В настоящее время ведутся исследования с назначением статинов на пациентах, страдающих вирусным гепатитом С, гепатоцеллюлярной карциномой (снижение риска нас первичным билиарным циррозом печени. Хочется напомнить коллегам тот факт, что кардио- Мета-анализ 26 РКИ, более 170 тыс. пациентов -10% -20% -23% -17% Снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л приводит к снижению Смерть от всех причин Смерть от ССЗ Риск развития патологии коронарных артерий Риск развития инсульта Рисунок 1. Эффекты снижения ХС ЛПНП по 13] Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) 517 Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний логические препараты не являются самыми гепатоток- сичными [25]. Как ни парадоксально, но наиболее ге- патотоксичным является ацетаминофен (парацетамол, который очень часто сами назначают и безконт- рольно принимают большинство пациентов. Применение парацетамола в США, например, сопровождается развитием 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год, что составляет 41% всех случае гепатотоксичности. Второе место принадлежит антимикробным препаратам, а в странах Азии – фитопре- паратам [26]. В клинической практике врачи пациентам соском- проментированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печении умеренной гиперферментемией) часто используют комбинированную гиполипидеми- ческую терапияю с гепатопротекторами (урсодезокси- холевая кислота, с целью достижения большего ги- полипидемического эффекта при хорошей переносимости лечения. Однако до последнего времени четкого подтверждения эффективности данного подхода в реальной клинической практике не было. Целью наблюдательной программы РАКУРС стала оценка возможности урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК) предупреждать нарушения функции печени у больных с высоким риском ССО, имеющим прямые показания для назначения статинов (262 пациента с подтвержденными заболеваниями печени, желчного пузыря или желчевыводящих путей в течение 6 мес принимали статины и УДХК). Результаты исследования РАКУРС показали, что совместная терапия статинами и УДХК у данной категории пациентов относительно безопасна и при этом достаточно эффективна При применении статинов существует небольшой, но реальный риск развития миотоксичности, который увеличивается пропорционально дозе статина. Мио- токсичность проявляется миопатией – различные миалгии, включая повышение креатинфосфокиназы (КФК)<10 верхней границы нормы (ВГН), и рабдо- миолизом – тяжелое повреждение мышц, сопровождающееся миоглобинурией и развитием острой почечной недостаточности (ОПН). Интересно отметить, что за всю историю применения статинов в мире описано не более 100 случаев фатального рабдомиолиза на фоне их приема, что составляет 0,15 случая на 1 миллион назначений. Проведем параллель с ацетилсалициловой кислотой (АСК): на 1 миллион назначений АСК во всем мире приходится более 1000 случаев желудочно-ки- шечных кровотечений, в том числе и смертельных, но это значимо не влияет на частоту назначения АСК. Чтобы избежать или оптимизировать данное осложнение, необходимо выделить группу пациентов, угрожаемых по статин-индуцированной миопатии: пожилые; худые женщины пациенты с тяжелой застойной ХСН; декомпенсированным гипотиреозом; выраженными почечной и печеночной недостаточно- стями; одновременно принимающие фибраты, противогрибковые и антимикробные препараты подвергающиеся большим полостным операциям имеющие травмы или интеркурентные заболевания, протекающие с лихорадкой [22]. Этой категории пациентов лучше назначать гидрофильные статины в небольших дозировках розувастатин в дозе 5-10 мг. Статины и рак Применение статинов сопряжено с достоверным снижением риска развития колоректального рака на 50% [28] и рака простаты на 21% [29]. Доказательством ан- тиканцерогенных свойств статинов является тот факт, что у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, принимавших статины, смертность от фатальных онкологических заболеваний снижалась на, ровно настолько статины профилактировали у этой категории пациентов осложнения от ИБС [30]. Статины не снижают и не увеличивают риск развития рака молочной железы у женщин [31]. В настоящее время проводятся исследования в популяции онкологических больных, получающих статины. Может быть за счет противовоспалительных, иммуномоделирующих плейо- тропных эффектов статинов, их влияния на общую смертность эти работы продемонстрируют положительные результаты. Статины и диабет Мета-анализ (Saffar et al, 2010 – 13 РКИ) показал, что терапия статинами ассоциирована с незначительным (на 9%) увеличением риска сахарного диабета В мета-анализе (Preiss et al, 2011 – 5 РКИ) было установлено, что терапия высокими дозами по сравнению с терапией умеренными дозами статинов ассоциирована со снижением риска развития ССО на 16% ирис- ком развития СД на 12% [33]. Применение статинов, согласно другому мета-анализу [34], добавляет 4 случая СД на 1000 леченных больных, но при этому этих больных предотвращается 37 неблагоприятных исходов. Поэтому все эксперты единодушны в выводах о том, что значение статинов в снижении ССО существенно перевешивает риск развития новых случаев СД. К сожалению, различия между статинами по влиянию на чувствительность к инсулину, а также различия данных, полученные входе выполнения крупных РКИ, пока не позволяют выделить единый механизм, за счет которого применение статинов может увеличить риск развития СД. В тоже время заслуживают отдельного внимания результаты Тайваньского исследования, по результатам которого можно предположить наличие фармогене- тических особенностей в реализации диабетогенного эффекта статинов. В исследовании «Statin, risk of diabetes and impacts Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний mortality: insight from Taiwan national health insurance database» наблюдалось 8872 пациента, принимавших статины, и 35088 – группа контроля в течение лет. Новые случаи СД второго типа были зарегистрированы в 2,2% на статинах ив группе контроля (р<0,001). При этом общая смертность на статинах уменьшилась нар. Клинический случай Как говорил А. В. Суворов: Наука без практики мертва, поэтому мне хочется привести пример эффективного и безопасного лечения конкретного пациента, получающего длительное время розувастатин в дозе 20 мг/сут. Пациент А. 1978 гр, обратился ко мне в январе 2010 г. (в возрасте 31 года) с впервые появившимися давящими болями за грудиной, возникавшими при ходьбе на расстоянием, проходившими в покоев течение нескольких минута также на повышение АД до мм рт ст. |