Плазмы крови 1
 Скачать 330.78 Kb.
|
|
Anamnesis morbi. До этого пациент был абсолютно здоров. Недавно перенес ОРВИ. Возникшие боли расценивал как проявление трахеобронхита. Имел повышенный вес, индекс массы тела 29 кг/м 2 . При осмотре обращала на себя внимание крупная ярко-желтая ксантелазма нижнего века левого глаза, которая наводила на мысль о генетическом нарушении липидного обмена у данного пациента. Действительно, в своем предположении я не ошиблась, так как липидный спектр ОХС/ЛПНП/ТГ соответствовал следующим значениям 9,5/6,5/2,6 ммоль/л соответственно. Anamnesis vite. Курил больше 13 лет. Физическая активность низкая. Наследственность по ССЗ по материнской линии не отягощена, отца никогда не знали не видел. Естественно, пациента с диагнозом ОКС, впервые возникшая стенокардия я госпитализировала в наш стационар, где он получил лечение согласно стандарту прямые антикоагулянты (гепарин, двойная анти- тромбоцитарная терапия (клопидогрел+АСК), бета-ад- реноблокаторы (бисопролол), статины (розувастатин). Пациент был выписан с улучшением со стабильной стенокардией ФК, артериальной гипертензией I степени, ХСН 0. В отсутствие генетического консультирования больному был установлен диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. В мае 2010 г. при проведении коронароангиографии (КАГ) была обнаружена дискретная окклюзия передней нисходящей артерии (ПНА), проведена чрезкожная транслюминальная баллонная ангиопластика (ЧБТА) со стентированием ПНА двумя стентами «cypher» (рис. 2 и Сначала пациенту был назначен оригинальный ро- зувастатин (Крестор) в дозе 10 мг. Опыта применения больших доз статинов у меня и у моих коллег на тот период времени не было. Как видно из таблицы, через месяц терапии оригинальным розувастатином было получено снижение ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, но эти значения были далеки от целевых. Со второго месяца терапии пациент принимал 20 мг оригинального розувастатина. На этой дозе было достигнуто значимое (на снижение ОХС и ХС ЛПНП. С 2011 г. на нашем фармацевтическом рынке появился первый дженерик ро- зувастатина – Мертенил (Gedeon Rixter), который я и назначила пациенту в той же дозе – 20 мг. Достигнутые значения липидного профиля крови на фоне приема Мертенила через год, два и три года терапии обозначены в таблице жирным шрифтом. На декабрь 2013 г. удалось достичь уровней ОХС/ХС ЛПНП/ТГ – 5,3/2,2/1,4 ммоль/л, соответственно. Хочу отметить, что эффективность и переносимость Мертенила в данном конкретном случае не уступали оригинальному ро- зувастатину (Крестор). Внимательный читатель может осудить меня за недостигнутый рекомендуемый уровень ЛПНП=1,8 ммоль/л и назначенную дозу препарата (мг вместо 40 мг/сут). Попробую объяснить свой выбор. Во-первых, я получила снижение и ОХС и ХС ЛПНП>50% от исходных значений (как рекомендуют эксперты. Во, вторых не надо забывать о правиле шести процентов увеличение дозы статина вдвое приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на. Что стоит за этими дополнительными 6% – высокий риск нежелательных побочных эффектов и худшая переносимость. Стоит ли игра свеч Кроме того, у пациента уже на дозе 20 мг на четвертом месяце терапии отмечалось асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз выше 3,5 раз от верхней границы нормы при нормальном уровне билирубина. Яне ста- Параметр Исходно На фоне лечения (без лечения) 1мес (10 мг) 2мес (20 мг год года года ОХС, ммоль/л 9,5 6,6 5,5 5,3 5,1 5,3 ХС ЛПНП, ммоль/л 6,5 4,6 3,5 2,5 2,2 2,2 ХС ЛПВП, ммоль/л 0,8 1,0 1,1 1,1 1,1 0,8 ТГ, ммоль/л 2,6 1,8 1,6 1,5 1,3 1,4 ОХС – общий холестерин ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ТГ – триглицериды Таблица 2. Показатели липидного спектра пациента А в результате проводимой терапии Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) 519 Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний ла уменьшать дозу розувастатина, помня, что передо мной пациент очень высокого ССР. Через месяц активность АлАТ и АсАТ без каких-либо медикаментозных коррекций уменьшились до значений, в 1,5 раза превышающих норму, а это вполне допустимо. Другим вариантом достижения целевого уровня ХС ЛПНП в 1,8 ммоль/л у конкретного пациента могла бы стать комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом (Эзетрол). Аргументом против добавления эзетимиба стал для меня тот факт, что, несмотря на выраженное снижение уровня атерогенных липопротеидов, данный препарат нив виде монотерапии, нив комбинации со ста- тинами не снижает риск развития ССО и смертность от них (исследования ENHANCE, SEAS, IMPROVE-IT) Помимо проблемы с асимптомным повышением АлАТ и АсАТ я столкнулась еще и с другой проблемой при ку- рации данного пациента. Через месяц после успешного стентирования у пациента развился геморрагический гастрит (минимальная симптоматика, четкая эндоскопическая картина. С одной стороны – необходимость приема двойной антитромбоцитарной терапии для профилактики тромбоза стентов, с другой стороны – угроза желудочно-кишечного кровотечения. В данном конкретном случае я расценила, что угроза тромбоза стентов и развития инфаркта миокарда (ИМ) перевешивает риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Соответственно, я не стала отменять двойную антитромбоцитарную терапию, а добавила большие дозы ингибитора протонной помпы – рабепразола (Париет), который помог выйти без потерь из этой клинической ситуации. Что женам удалось достичь к сентябрю г, какие именно задачи удалось решить на фоне лечения у данного пациента. Отсутствие приступов стенокардии. Пациент прекрасно переносит умеренные и интенсивные физические нагрузки. Доказательством этого являются результаты ежегодно проводимого суточного мониторирования ЭКГ и велоэргометрической пробы (на нагрузке в 180 Вт с достижением маскимальной ЧСС пробы отрицательные. Достигнуты целевые уровни АД, ЧСС, ОХС, ХС ЛПНП, ТГ. Пациент постоянно принимает розу- вастатин (Мертенил) 20 мг/сут, АСК (Аспирин-кар- дио) в дозе 100 мг, периодически небиволол (Не- билет) в дозе 5 мг/сут. Самым трудным оказалось убедить пациента, молодого, прекрасно себя чувствующего, забывшего о болезни и операции, в постоянном приеме статинов и АСК. Приходилось многократно беседовать сними приводить аргументированные доводы о необходимости медикаментозной терапии. Какой прогноз мог ожидать данного молодого человека без соответствующего лечения Приведу существующие статистические данные. У всех мужчин к годами у всех женщин к 50 годам с семейной гиперхолестеринемией в отсутствие лечения разовьются те или иные проявления ИБС. Половина мужчин долети половина женщин до 60 лет перенесут ОИМ. Именно у этой категории больных отмечается кратный риск коронарной смерти в возрасте 20-40 лет. Только мужчин смогут дожить до летнего возраста. Однако сегодня с помощью современных статинов существенно можно улучшить прогнозу этой категории пациентов. Применение статинов при остром коронарном синдроме Особого внимания с моей точки зрения заслуживает роль статинов влечении пациентов с ОКС, при котором в самой драматической форме воплощаются серьезные и опасные проявления атеротромбоза. Рассмотрим табл. 3, где представлены сведения из американского регистра ОКС за 2005 г [36]. Все пациенты (n=19537) были разделены на четыре группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести ОКС, коморбидной патологии и факторам риска. Различия между группами касались лишь одного факта – получал ли больной до ОКС какой-нибудь статин, получал ли он статин в стационаре или вообще не получал ни до больницы, нив самой больнице. Обратим внимание на самую важную конечную точку – смертность в течение 30 сут. Оказалось, что больной, которому да- Рисунок 2. Результаты коронароангиографии пациента А дои после стентирования Рисунок 3. Стент «cypher» Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний вали статин в стационаре, имел низкий шанс погибнуть) по сравнению с таким же пациентом, который не получал статин в стационаре. Его шанс на летальный исход увеличивался почтив раз (9,9%). Точно такие же цифры летальных исходов продемонстрированы у пациентов в зависимости оттого, продолжал ли больной получать статин в стационаре, если он принимал его ранее, или нет. Если в стационаре пациенту в силу ка- ких-то причин отменяли статин, риск смерти опять же увеличивался враз (с 2,1 до 11,6%). Примерно такие же данные по многим другим осложнениям представлены в табл. 3. Этот пример является важным аргументом способности плейотропных эффектов стати- нов буквально засчитанные недели снижать смертность и профилактировать серьезные ССО у пациентов с ОКС. Плейотропные эффекты статинов делятся на кар- диальные: антитромбоцитарный, антиаритмический, гипотензивный, эндотелиальный (стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек, подавление выработки эндотелина, синтеза металлопротеиназ) и т.д. и некардиальные: профилактика ишемических инсультов снижение риска рака, остеопороза, тромбоза; противовоспалительный и иммуномоделирующий эффекты, используемые при лечении системных заболеваний соединительной ткани, ХОБЛ; растворение холестериновых камней и т. д. [37]. Выраженный антиаритмический эффект статинов, опять же, особенно отчетливо проявляется при ОИМ. По данным германского регистра (рис. 4) ОКС с подъемом сегмента ST было установлено, что при назначении больным с ОКС, с осложненным желудочковыми та- хикардиями статинов в стационаре и продолжении лечения на первом году, в пять раз снижалась смертность по сравнению с такими же больными, но которые не получали статины (5,1% против 25%) [38]. Согласно Европейским рекомендациям по лечению пациентов с ОКС применение статинов в ранние сроки после госпитализации с целью снижения концентрации ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л считается обязательным подходом к лечению I класс при уровне доказательности В [39]. Применение статинов в высокой дозе в такой ситуации считается показанным независимо от исходной концентрации ХС, ХС ЛПНП, а прием статинов следует начинать в течение 1-4 дней после госпитализации. В ходе выполнения многоцентрового проспективного рандозимированного открытого исследования LUNAR [40] сравнивали эффективность влияния приема ро- зувастатина 20 мг/сут или 40 мг/сут и эффективность влияния аторвастатина 80 мг/сут на концентрацию ХС ЛПНП у больных с ОКС в течение 12 нед. Среднее изменение концентрации ХС ЛПНП в целом в течение и 12 нед терапии при использовании розувастатина 40 мг/сут было статистически значимо более выраженным, чем в случае применения аторвастатина 80 мг/сут (р. Выраженность снижения кон- Осложнения в Статины дои Статины Никогда не Статины р стационаре вовремя только до принимали только в госпитализации госпитализации статины стационаре Новый ИМ, % 7,0 6,1 >0,2 9,3 Сердечная недостаточность, % 12,3 13,3 >0,2 19,0 Отек легких, % 4,9 8,0 <0,01 8,5 Кардиогенный шок, % 1,6 8,7 <0,001 6,5 Остановка сердца, % 1,9 8,2 >0,001 7,5 Инсульт, % 0,7 1,4 >0,05 1,3 Смерть, % 2,1 11,6 <0,001 9,9 Смерть, инсульт, ИМ, % 9,2 17,3 <0,001 17,9 ИМ – инфаркт миокарда Таблица 3. Применение статинов при ОКС и частота осложнений Рисунок 4 . Роль статинов в сохранении жизни больных с ОКС, осложненным ЖТ, поданным Германского регистра [38] ЖТ – желудочковая тахикардия Смертность от всех причин (%) Статины - Статины + 30 25 20 0 5 10 15 ЖТ- 9,2 3,2 ЖТ+ 25 5,1 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) 521 Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний центрации ХС ЛПНП при использовании розувастати- на 20 мг/сут была сходной с таковой при использовании аторвастатина 80 мг/сут. Через 6 и 12 нед терапии уровень ХС ЛПВП увеличивался во всех х группах. По сравнению с приемом аторвастатина 80 мг/сут повышение концентрации ХС ЛПВП было статистически более выраженным при приме розувастатина 20 мг/сут (р<0,05) и 40 мг/сут (р) через 2, 6 и 12 нед терапии. Таким образом, результаты исследования показали, что у пациентов с ОКС прием розувастатина 40 мг/сут более эффективно снижал ХС ЛПНП и увеличивал ХС ЛПВП, чем аторвастатин 80 мг/сут. Кроме того, тяжелые нежелательные явления (НЯ) развились в группе аторвастатина 80 мг/сут, розувастатина 20 мг/сут и 40 мг/сут у 14,1, 10,5 и 8,7% больных, соответственно. В группах розувастатина 20 мг/сут, 40 мг/сут и аторвастатина 80 мг/сут частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата достигала и 9,1%, что подтверждает высокую безопасность приема розувастатина по сравнению с атор- вастатином [40]. Руководствуясь результатами данного исследования и соотношением эффективность/пе- реносимость, я при лечении пациентов с ОКС предпочитаю назначать розувастатин 20 мг/сут. На сегодняшний день только два статина – розува- статин 40 мг и аторвастатин 80 мг в исследования SATURN [41] доказали 1) возможность регресса атеросклероза в коронарных артериях и 2) хороший профиль переносимости. Подводя итог сказанному, хочется выразить в цифрах социальную значимость статинов в рамках первичной и вторичной профилактики атеросклероза, которая хорошо отражена в работах Grabowski [42]. Благодаря приему статинов в США удалось предотвратить более смертей в 2007 г более 61000 госпитализаций по поводу ИМ и 22000 госпитализаций по поводу инсульта в 2008 г, бремя экономических затратна лечение данных нозологий уменьшилось на $4,4 млрд и млн, соответственно. Другая социальная значимость статинов заключается в увеличении средней продолжительности жизни налет (поданным исследования. Я думаю, что наши пациенты не отказались бы прожить дополнительно почти 15 лет, причем без инфарктов миокарда и инсультов. Давайте теперь посмотрим, как часто назначаются столь эффективные, доказанные и безопасные лекарственные средства в реальной клинической практике. В крупном эпидемиологическом исследовании анализировались данные о проведении вторичной профилактики ИБС у более 150000 человек. Частота использования статинов поданным этого исследования различается враз между странами с низкими высоким уровнем дохода [43]. Даже в странах с высоким уровнем доходов комбинацию АСК и статина получали от половины до 2/3 больных, перенесших инсульт или инфаркт. Теперь возьмем данные по назначению статинов в Российской Федерации. Мне хочется привести результаты исследования ЛИС, или Люберецкого исследования смертности больных, перенесших ОИМ те, цель исследования ЛИС – оценить, как лечатся больные перед инфарктом миокарда. В исследование были включены 1133 больных, госпитализированных в стационары Люберецкого района Московской области за период с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2007 г, у которых при госпитализации подтвердился диагноз ОИМ (он был назван референсным). Согласно современным клиническим рекомендациям все пациенты должны были принимать статины, антиагреганты, и большая часть из них – β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Оказалось, однако, что реальная частота использования данных препаратов была очень мала статины получал каждый й (2%), β-адреноблокаторы каждый пятый (21,4%), ингибиторы АПФ – каждый третий, антиагреганты – 15%. Цифры говорят сами за себя. Как известно, наука обучает нас, что мы можем делать руководства и клинические рекомендации говорят нам, что мы должны делать, а регистры отражают, что мы на самом деле делаем, то есть – как лечим наших пациентов. Мне бы хотелось привести данные регистра ПРОФИЛЬ, целью которого было оценить качество коррекции липидного обмена у больных ССЗ с высоким риском осложнений при наблюдении в специализированном медицинском центре [45]. Другими словами – как различается частота назначения статинов у пациентов, которые наблюдаются в обычных учреждениях здравоохранения ив специализированных медицинских центрах. Данный регистр показал, что больным, наблюдающимся в специализированном медицинском центре, статины назначаются существенно чаще, чем в практическом здравоохранении. Тем не менее, тактика назначения этих препаратов часто оказывается весьма далекой от той, которую предлагают современные клинические рекомендации. Впер- вую очередь, это выражается в недостижении целевых уровней ХС ЛПНП (достигнуты лишь чуть более участи больных). Достижение целевых цифр ХС ЛПНП в этом регистре чаще ассоциировалось с использованием средних ивы- соких доз статинов, а также с применением розува- статина. [46]. Таким образом, проведенное исследование еще раз подтвердило актуальность проблемы назначения статинов и достижения целевых значений уровня липидов среди российской популяции пациентов. Поданным ОМ. Драпкиной, в Европе почти 90% нуждающихся пациентов получают статины, и из них достигают целевого уровняв России лишь 30% пациентов назначается статинотерапия, из них 8% достигают целевых значений липидов [17]. Лучше ситуация об Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) Статины влечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний стоит с пациентами, которые наблюдаются, как показали результаты регистра ПРОФИЛЬ, в специализированных медицинских центрах, так каким статины назначаются существенно чаще (в 70% и 50% случаев, по сравнению с обычными учреждениями здравоохранении (в четверти случаев). Одним из выходов изданной проблемы, помимо постоянного обучения практических врачей современным клиническим рекомендациями способам их реального применения, а также обучения пациентов немеди- каментозным методам лечения, является снижение стоимости терапии одновременно с достижением максимального липидснижающего эффекта на фоне приема небольшой дозы статина, и, соответственно, связанная с этим хорошая переносимость и безопасность лечения. Об этом свидетельствуют тенденции на рынке статинов, которые сложились к середине 2012 г, к этому моменту в мире объем продаж розувастатина превысил продажи аторвастатина [39] . Другим реальным способом снижения стоимости лечения может быть использование дженерических препаратов. В настоящее время на рынке Российской Федерации имеется несколько дженериков розувастатина: Мертенил, Тевастор, Роксера, Розулип, Акорта. Но мне бы хотелось акцентировать внимание читателей на Мертениле (компания «Гедеон Рихтер»), который стал не только первым дже- нерическим препаратом розувастатина и имеет исследования по фармакокинетической эквивалентности, соответствие стандартам GMP, но и исследования поте- рапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом на российской популяции пациентов. В частности, в отечественном исследовании СТРЕЛА под руководством ОМ. Драпкиной отмечено значимое снижение индекса жесткости, индексов аугментации и отражения, прирост амплитуды пульсовой волны (как отражение эндотелиальной дисфункции) на фоне лечения Мертенилом в дозе 20 мг/сут [47]. В последнее время получены убедительные результаты успешного применения данного дженерика у больных с ОКС. С.Р. Ги- ляревский и соавт. [48] отмечают, что использование Мертенила 20 мг/сут в течение 2 нед у госпитализированных больных с диагнозом ОКС позволило добиться выраженного снижения концентрации ХС ЛПНП на от исходного уровня. Полученные данные в целом коррелировали с результатами исследования LUNAR, которые свидетельствуют о том, что приемлемой альтернативой стандартного интенсивного режима приема статинов, те. аторвастатина в дозе 80 мг, может быть прием розувастатина в дозе 20 мг/сут [48]. В работе В.С. Задионченко установлено, что добавление указанного дженерика в дозе 40 мг/сут к базисной терапии 78 больных с ОКС позволяет не только добиться существенных положительных сдвигов в липидном спектре крови, но и обеспечить улучшение показателей центральной гемодинамики и микроциркуляции Через 1 мес терапии пациенты, получавшие розува- статин, имели лучшую динамику структурно-функ- циональных параметров сердца, отражающую процесс обратного развития ремоделирования левого желудочка и показателей микроциркуляции по сравнению с больными, не принимавшими статины. При дополнительном назначении розувастатина поданным суточного мониторирования ЭКГ было выявлено уменьшение частоты эпизодов ишемии и их продолжительности, повышение антиаритмического эффекта проводимого лечения. Основной целью исследования «40*40» под руководством А.В. Сусекова была оценка гиполипидеми- ческой эффективности, безопасности и переносимости Мертенила в дозе 40 мг/сут у больных с семейной гиперхолестеринемией, которые не достигали целевых уровней ХС ЛПНП на фоне текущей терапией статина- ми. При переводе пациентов на лечение данным препаратом мг/сут) без титрования дозы достигнуто дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 22,4 в результате чего значительно увеличилось число пациентов с целевым уровнем ХС ЛПНП [50]. В белорусском сравнительном исследовании Мер- тенила и Крестора у пациентов с первичной гиперхолестеринемией пациентов) было доказано, что ро- зувастатин (Мертенил, Гедеон Рихтер) при недельном лечении у данной категории пациентов в суточной дозе 10 мг/сут сопоставим по клинико-лабораторной Рисунок 5. Динамика уровней ХС ЛПНП на фоне лечения дженерическим и оригинальным розуваста- тином в течение 12 нед (вторичная конечная точка) Уровень ХС ЛПНП, ммоль/л Дженерический розувастатин Оригинальный розувастатин Мертенил ® (Гедеон Рихтер) 4,0 3,5 3,0 1,0 1,5 0,5 0,0 2,0 Исходно Через недели 2,37 -40,2% -33,4% -46,7% -42,6% 2,61 Через 12 недель 2,15 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(5) |