Поражение почек на фоне вирусных гепатитов Гепатит и заболевания почек
 Скачать 1.15 Mb.
|
Поражение почек на фоне вирусных гепатитовГепатит и заболевания почекСочетанные – поражения печени и почек Поражение печени и почек у больных терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе Функциональная почечная недостаточность (гепаторенальный синдром) при декомпенсированном циррозе печени HCV и HBV – инфекция и ассоциированные заболевания почек Пути поражения почек при вирусном гепатите1. Непосредственный цитопатический эффект вирусов на гломерулярные структуры 2. Персистенция в циркуляции вирусного антигена приводит к депозиции ЦИК и развитию гломерулонефрита 3. Повреждение инфицированных вирусами клеток специфическими вирусными антителами или специфическими Т-клетками 4. Непрямые эффекты цитокинов освобождаемых при вирусной инфекции. Значимые процессы патогенеза НСV-инфекцииТропность вируса к гепатоцитам Внепеченочная персистенция вируса (селезенка, лимфатические узлы, мононуклеары крови, синусоидов) Инфицирование иммунокомпитентных клеток Апоптоз гепатоцитов, мононуклеаров Внепеченочные проявления при гепатите С обусловлены иммунными нарушениями1-я ГЗТ- опосредованные реакции: доброкачественные напрогрессирующие мигрирующие артриты, полимиозит/дерматомиозит, миокардит,перикардит, болезнь и синдром Шегрена, тубулоинтестинальный нефрит, панкреатит, гастрит, фиброзирующий альвеолит, гранулематоз легких и др. 2-я патология иммунокомплексного генеза: сывороточная болезнь, синдром Рейно, Гийена-Барре, Джанноти-Крости(папулезный акродерматит), васкулиты, узелковый периартериит, хронический гломерулонефрит. 3-я патология системы крови: аутоиммунная гемолитическая анемиея, апластическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, моноклональная иммунооглобулинемия, смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, периферическая панцитопения и парциально-клеточной аплазия. 4-я злокачественные лимфопролиферативные проявления. Варианты поражения почек при НСV- инфекцииЧасто встречающиеся варианты Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МбПГН): -криоглобулинемический с поражением печени; без поражения печени; -некриоглобулинемический Диффузный пролиферативноэкссудативный гломерулонефрит Мембранозный гломерулонефрит (МбГН) Редкие формы Болезнь минимальных изменений Фокально-сегментарный гломерулосклероз IgА нефропатия Фибрилярный гломерулонефрит Иммунотактоидный гломерулонефрит НСV-инфекция и поражения почекПоражение почек занимает одно из ведущих мест среди внепеченочных проявлений при хроническом гепатите С Основной формой нефрита при НСV-инфекции является криоглобулинемический мембранопролиферативный гломерулонефрит (МбПГН), встречающийся у 80 % больных с поражением почек и является одним из проявлений криоглобулинемического васкулита. Смешанная криоглобулинемия II типа рассматривается как специфический маркер хронической НСV - инфекции Проявления вторичной иммунной недостаточности при гсСнижение клеточного иммунитета по субпопуляциям лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ клеток; Субпопуляционный дисбаланс Т-лимфоцитов хелперов (Th2>Th1); Дисбаланс цитокинов:
снижение продукции плейотропных цитокинов (IFNα/β, IFNγ, IL-2) Дисбаланс системы IFN; Нарушение равновесия между окислительными и антиокислительными процессами в системе мононуклеарных фагоцитов Роль HCV в развитии смешанной криоглобулинемииЯвляется пусковым механизмом развития у 90% больных смешанной криоглобулинемии Может быть ассоциирована с антифосфолипидным синдромом, ревматоидным артритом, СКВ, заболеваниями щитовидной железы и др. Криоглобулинемия и гепатит сМеханизмы развития криоглобулинемии при гепатите С остаются неясными Процессы не зависят от уровня виремии, но положительно коррелируют с длительностью инфицирования ВГС Данные об ассоциации криоглобулинемии с генотипами ВГС неоднозначны. Предрасположенность к криоглобулинемии может возникать за счет неполной клональной делеции CD4+-Т-лимфоцитов, специфичных по отношению к ауто-Т-эпитопам. При криоглобулинемии показано превалирование HLA аллелей B8-DR3 и -DR4. Этапы развития СКГ у больных гепатитом СГенетическая предрасположенность к продукции криоглобулинов и моноклонального РФ у лиц с полиморфизмом 51р1Vh- гена иммуноглобулинов Вирус гепатита С + сывороточный липопротеин, (вирус Эпштейн - Барр) Прямая антигена стимуляция В-клеток (СД5+) Выработка поликлонального IgM-РФ или моноклонального IgMк-РФ Соединение с анти –HCV-IgG Образование СКГ (III и II типа) МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИСФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ гепатитом сАктивизация антигенами моноцитов, мононуклеаров синусоидов печени Синтез глобулинов ответа острой фазы Высвобождение провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-8, IL-1, IL-17) Активизация фагоцитоза Активизация монокинами лимфоцитов Секреция IL-12 с дополнительной активацией макрофагов Активизация комплемента Структурно-функциональная гетерогенность макрофагов печениАнтиген перерабатывающие макрофаги (профессиональные) - Поглощение и уничтожение микроорганизмов, поврежденных клеток, других объектов, ЦИК. - Секреция биологически активных продуктов (монокинов) Антиген представляющие макрофаги (дендритные клетки - иммунные акцессоры) - Захват, переработка «представление» антигенов лимфоцитам - Индукторы иммунного ответа Функция макрофагов в иммунном ответе:Фагоцитоз Внеклеточный цитолиз Образование факторов иммунной защиты Обработка и презентация антигена Регуляция иммунного ответа Противомикробная и противоопухолевая активность, очистка от продуктов тканевого распада Разрушение бактерий, паразитов, опухолевых клеток с помощью продуктов секреции и индукции цитолиза Синтез и секреция цитокинов, компонентов комплемента, ферментов Связывание антигенных детерминант с МНС I, II классов, контакт с Th Выбор типа иммунного ответа Кооперация лимфоцитов и макрофаговлимфоциты макрофаги цитокины Пролиферация, дифференцировка, селекция изотипа IL-2, 4, 6, TNF-α Активация эффекторных клеток Индукция антивирусного иммунитета IFN-γ, IFN-α/β, TNF-α, IL-1β Репарация тканей: TNF-α, β; IL-1β ангиогенез активация остеокластов, активация фибробластов, воссоздание внеклеточного матрикса Эндотелий: IFN-γ, TNF-α, β Адгезия Изменение проницаемости Активация эндотелиальных клеток Гемопоэз: CSF-γ, IL-3 Роль макрофагов в иммунном ответе при НСV-инфекцииВозбуждают антиген для представления его лимфоцитам Модулируют функцию лимфоидных клеток Участвуют в аутоиммунной реакции, удаляя иммунные комплексы, другие иммунологически активные вещества из кровотока. Клетки СМФ и иммунный процесс у больных гепатитом С с ассоциировнным поражением почекНепременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном Антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте с макрофагом, несущим преобразованный антиген Иммунный ответ осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов с макрофагами Морфофункциональные признаки иммунодепрессии, способствующие развитию криоглобулинемии у больных гепатитом САбсолютная лимфопения Относительное содержание в периферической крови НLА-DR- позитивных моноцитов < 30% Выраженная иммуносупрессивная активность сыворотки крови Увеличение апоптоза лимфоцитов, нейтрофилов, гепатоцитов, синусоидальных мононуклеаров Цитокиновый дисбаланс (IL-1Ra/TNF-a) > 10 Изменения количества, структуры и функции мононуклеаров Смена фенотитов NK- клеток в структурах печени: наростание цитотоксической активности за счет увеличения активности CD16+ CD56+, CD68+. Гистологические изменения в печени при гепатите С с ассоциированным поражением почекЛобулярные некрозы-38% Мостовидные некрозы-6% Молевидные некрозы -10% Гранулемы-10% Многоядерные гепатоциты-6% Изменения желчных протоков -25% Проявление криоглобулинемического гломерулонефрита у НСV-ассоциированных больныхУмеренный мочевой синдром (протеинурия, эритроцитурия) Остронефритический с-м Нефротический с-м Артериальная гипертония Почечная недостаточность Морфологическая картина мезангиокапиллярнрго гломерулонефрита Поражение легких (фиброзирующий альвеолит Криокрит более - 1% Гепатит на стадии цирроза Диагностика мембранопролиферативного гломерулонефрита (МбПГН) при НСV- инфекцииНаличие в сыворотке крови и в криопреципитатах НСV (HCV-Ab, HCV RNA) Повышение уровня СКГ сыворотки крови более 100 мкг/мл (криокрит более1%) Наличие РФ, высокого содержания IgM Снижение уровня СН 50 и отдельных компонентов (С4 и С3). Снижение спонтанной продукции цитокинов Тh-1 (IFN-a, IL-2, TNF-a) Повышение продукции цитокинов Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) Повышение уровня аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных, антифосфолипидных, к тиреоглобулину) Морфологические признаки криоглобулинемического мембранопролиферативного гломерулонефрита (МбПГН)Выраженная экссудация и пролиферативный процесс в мезангиальной области Отложение иммунных комплексов и комплемента в субэндотелиальной и мезангиальной областях Интракапиллярная инфильтрация лейкоцитами, преимущественно за счет моноцитов Наличие эозинофильных РАS-положительных внутрипрсветных тромбов Контакт моноцитов с субэндотелиальными депозитами криоглобулинов Интерпозиция моноцитов в двухконтурную стенку капилляров Кристаллоидные и фибриллярные структуры при электронной микроскопии Васкулит мелких и средних артерий Некротизирующий артериит ГЕПАТИТ С, КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ, ПРОЛИФЕРАЦИЯ МЕЗАНГИУМАСКОПЛЕНИЕ КРИОГЛОБУЛИНА В КАПИЛЛЯРНЫХ ПЕТЛЯХ КЛУБОЧКА ПРИ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКиМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ на фоне гепатита ССубэндотелиальные депозиты криоглобулинов у пациента с криоглобулинемией на фоне гепатита ССЕГМЕНТАРНЫЙ ХАРАКТЕР ДЕПОЗИТОИВОВ КРИОГЛОБУЛИНОВ ПРИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ НА ФОНЕ ГЕПАТИТА СВнепеченочные поражения при ХГВГломерулонефрит; Смешанная криоглобулинемия; Эндокринные нарушения (аутоиммунное поражение щитовидной железы, поджелудочной железы, сахарный диабет, аменорея); Поражение кожи; Поражение мышц; Поражение органов зрения; Гематологические проявления (злокачественная лимфома, идиопатическая тромбоцитопения). Гломерулонефрит и хронический гепатит ВГломерулонефрит - необычное осложнение хронического гепатита В. Поражение почек, опосредуется отложениями иммунных комплексов антигенов вируса гепатита В (HVB) в гломерулярных базальных мембранах Идентифицировано несколько типов гистологических поражений: мембранный (наиболее часто наблюдается у детей), мембранопролиферативный и мезангиокапиллярный гломерулонефриты, а также очаговый гломерулосклероз и болезнь "минимальных изменений" ("minimal change" disease). Варианты гломерулонефрита при ассоциации с гепатитом ВГепатит В может осложниться мембранозной нефропатией , мезангиокапиллярным гломерулонефритом , IgA-нефропатией , смешанной криоглобулинемией и узелковым периартериитом . Чаще всего встречается мембранозная нефропатия Вирусные антигены выявляют и в клубочковых отложениях иммунных комплексов. Иммунные комплексы образуются местно после оседания антигена, либо образуются в кровотоке и только потом оседают в клубочках. Механизмы развития различных типов нефропатий при HBV-инфекцииВ развитии мембранозного гломерулонефрита (МбГН) HBeAg может проникать в субэпителиалъное пространство, в то же время HBsAg и HBcAg откладываются в мезангиальной и субэндотелиальной области. Нарушение клеточного иммунного ответа Низкая активность HBsAg-специфических цитотоксических T-лимфоцитов, Сниженная продукция интерлейкина-2 и g-интерферона CD4+ T-лимфоцитами с активностью Th 1 класса Высокая секреция интерлейкина-10 лимфоцитами Th 2 класса. Патогенез НВV-ассоциированных нефритовОбразование ИК в состав которых входят различные антигены вирусов (НВsАg, НВеАg, НВcАg) и антитела к ним. В мезангиуме приемущественно обнаруживаются ИК, содержащие НВsАg/НВsАb и HBcAg/HBcAb. В составе субэпителиальных депозитов чаще определяются НВеАg/НВеАb Основные клинические проявленияМембранозная нефропатия чаще проявляется нефротическим синдромом и микрогематурией, Артериальная гипертония и почечная недостаточность наблюдаются редко. Поражение почек обычно развивается на фоне хронического персистирующего или активного гепатита. Мужчины болеют чаще; среди больных много инъекционных наркоманов и других лиц с высоким риском гепатита В. У жителей эндемических районов на фоне носительства вируса гепатита В часто встречается мезангиокапиллярный гломерулонефрит Артериальная гипертония и почечная недостаточность при этом морфологическом варианте наблюдаются чаще, чем при мембранозной нефропатии. Диагностика поражения почек при НВV- инфекцииНаличие в сыворотке крови НBsAg, HBeAg анти-HBe, анти- HBc, анти-HBs, DNA HBV Снижение уровня СН50 и отдельных компонентов (С4 иС3). Снижение продукции цитокинов Тh-1 (IFN-a, IL-2, TNF-a) Повышение продукции цитокинов Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) Наличие морфологических изменений в ткани почки Наличие РФ, высокого содержания IgM Мембранозный ГН у пациента с HBV – инфекцией (мезанзиальная экспансия и мезангиальные депозиты) Выраженное утолщение капиллярной стенки при мембранозном ГН (серебрение по Джонсу)Диффузные гранулярные депозиты IgG при мембранозном ГН (ИФ с анти-IgG, x100)Мембранозный ГН с множественными субэпителиальными депозитами у пациента с HBV-инфекциейТактика лечения поражения почек при вирусных заболеваниях печенипреследует две цели: элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропной терапии подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Особенности лечение ассоциированного поражения почек при вирусном гепатитеСовременная противовирусная терапия интерфероном-a, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений; Патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса; С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным; Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений; Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений. Тактика лечения больных НСV-ассоциированным криоглобулинемическим гломерулонефритом (МбПГН)Оценка активности поражения почек и печени Оценка активности проявлений васкулита Характер аутоиммунных проявлений НСV-инфекции Проведение ПВТ (пегилированные интерфероны, рибаверин в течение 18-24 мес.) Отсутствие эффекта ПВТ является показанием для использования в течении длительного времени низких доз иммуносупрессантов, цитостатиков, применение ритуксимаба Неэффективность традиционных патогенетических средств диктует использование микофенолата мофетила в сочетании с ПВТ Лечение HCV-ассоциированного мембранопролиферативного гломерулонефрита (МбПГН)ИФН-а2а 5 -6 млн МЕ 3 р/нед, рибавирин 1,0 -1,2 г/сут 18-24 мес. ИФН-а2в 10 мл ежедневно 2 недели затем 10мл через день в течении 6 недель, Метилпреднизолон 1,0 г 3 дня затем преднизолон в дозе 60,0 мг/сут или будесонид - 9 мг Циклофосмамид 2,0 - 2,5 мг/кг/сут или пульс терапия в/в 15 мг/кг Дипиридамол 225 мг/сут Аспирин 975 мг/сут иАПФ Плазмафарез Гепатопротекторы (урсофальк, хофитол) I. Последовательное применение rIFNα и «Циклоферона» Препарат rIFNα - 3 млн. МЕ на введение, п/к, 3 раза в неделю, на протяжении 2 недель. «Циклоферон» - 600 мг/сутки, внутрь на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки, затем 1 раз в 5 дней на протяжении 12 недель (2 - 4 последовательных курса) II. Сочетанное применение rIFNα и «Циклоферона» Препарат rIFNα - 3 млн. МЕ на введение, п/к , 3 раза в неделю, на протяжении 6-12 месяцев «Циклоферон» - 600 мг/сутки, внутрь 2 раза в неделю на протяжении 6-12 месяцев СХЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГС с проявлениями криоглобулинемии Коррекция нарушений функционального состояния мононуклеарных фагоцитов у больных гепатитом СИнактивация стимулирующих факторов: бактериальных антигенов, вирусов, интерферонов, иммунных комплексов, токсических метаболитов Активизация мононуклеаров: иммунокоррекции (иммуносупрессия, иммуностимуляция) Коррекция метаболических нарушений Препараты в лечении ХГВ при поражении почекинтерфероны, пегилированные интерфероны; аналоги нуклеозидов: ламивудин, адефовир, телбивудин, энтекавир; иммуностимуляторы: тимозин, вакцина HBV, интерлейкин-2, -12. HBV-ассоциированный ГНУлучшение почечного процесса возможно лишь при удалении HBV из организма (сероконверсии) Эффект противовирусной терапии интерфероном-а связан с его влиянием на иммунный ответ. Терапия кортикостероидами и другими иммунодепрессантами часто является не эффективна и может ухудшить течение болезни Лечение HВV- ассоциированного поражения почекИФН-а -5-10 млн МЕ ежедневно, ламивудин (1-0,5мг),телбивудин (400мг), энтекавир (0,5мг сут). Метилпреднизолон 1,0 г 3 дня затем преднизолон в дозе 60,0 мг/сут или будесонид - 9 мг Циклофосмамид 2,0 - 2,5 мг/кг/сут или пульс терапия в/в 15 мг/кг Дипиридамол 225 мг/сут Аспирин 975 мг/сут иАПФ Гепатопротекторы (урсофальк, хофитол) Плазмафарез Прогноз при мембранозной нефропатииУ взрослых в течение 5 лет у 30% развивается почечная недостаточность, в 10% случаев - терминальная почечная недостаточность . Глюкокортикоиды и цитостатики противопоказаны: они способствуют репликации вируса и усугубляют поражение печени. Интерферон альфа уменьшает протеинурию и замедляет прогрессирование почечной недостаточности. Нефропротекция при вирусном поражении почекЭлиминация вируса Лечение криоглобулинемии и иммунных нарушений Коррекция метаболических нарушений (дислипидемии, гиперурикемии, гликемии) Модификация образа жизни (отказ от курения, борьба с избыточной массой тела, переохлаждения) Лекарственные воздействия: устранение факторов активизации РААС (иАПФ, блокаторы рецепторов АII, статины, ангиогипертензивные препараты, урсофальк ) |