Ковид. Правда ли Ремдисивир предотвращает прогрессирования Covid19 Аннотация фон
 Скачать 24.43 Kb.
|
|
Правда ли Ремдисивир предотвращает прогрессирования Covid-19? Аннотация ФОН Ремдесивир улучшает клинические исходы у пациентов, госпитализированных с коронавирусом от умеренной до тяжелой степени 2019 года (Covid-19). Предотвращает ли использование ремдесивира у симптоматических, негоспитализированных пациентов с Covid-19, которые подвержены высокому риску прогрессирования заболевания, неясно. Ремдесивир является ингибитором нуклеотидных препаратов SARS-CoV-2 РНК-зависимой РНК-полимеразы; он обладает мощной наномолярной активностью в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека.4,5 Испытание ремдесивира фазы 3 показало, что 10-дневный курс и 5-дневный курс ремдесивира сократили время восстановления у пациентов, госпитализированных с Covid-19.6,7 Раннее лечение других острых вирусных инфекций улучшает клинические исходы и снижает смертность,8-11, и эта стратегия также была предложена для Covid-19.12 Мы предположили, что более раннее начало короткого курса лечения ремдесивира в амбулаторных условиях уменьшит госпитализацию и смертность. Здесь мы сообщаем о результатах двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, которое оценивало эффективность и безопасность 3-дневного курса ремдесивира у пациентов с Covid-19 высокого риска, не госпитализированных. МЕТОДЫ Мы провели рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием негоспитализированных пациентов с Covid-19, у которых были симптомы в течение предыдущих 7 дней и у которых был по крайней мере один фактор риска прогрессирования заболевания (возраст ≥60 лет, ожирение или определенные сосуществующие заболевания). Пациентам было случайным образом назначено получение внутривенного ремдесивира (200 мг на 1-й день и 100 мг на 2-й и 3-й день) или плацебо. Основной конечной точкой эффективности была комбинация госпитализации или смерти, связанной с Covid-19, от любой причины к 28-му дню. Основной конечной точкой безопасности было любое неблагоприятное событие. Вторичная конечная точка была смесью визита или смерти от Covid-19 от любой причины к 28-му дню. Методы ПАЦИЕНТЫ Удовлетворяющие критериям пациенты были в возрасте 12 лет или старше и имели по крайней мере один уже существовавший фактор риска прогрессирования тяжелого Covid-19 или были в возрасте 60 лет или старше, независимо от того, были ли у них другие факторы риска. Факторы риска включали гипертонию, сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, ожирение (индекс массы тела [ИМТ; вес в килограммах, деленный на квадрат высоты в метрах] ≥30), иммунный компромисс, хронические легкие или умеренные заболевания почек, хронические заболевания печени, хронические заболевания легких, текущий рак или серповидноклеточные заболевания. У правомочных пациентов был по крайней мере один постоянный симптом, соответствующий Covid-19, с появлением первого симптома в течение 7 дней до рандомизации (учитывая, что госпитализация обычно происходит через 7 дней симптомов). 13,14 У подходящих пациентов была инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная молекулярным диагностическим анализом в течение 4 дней до скрининга Пациенты не имели права на получение или ожидалось, что они получат дополнительный кислород или больничную помощь во время скрининга. Пациенты также не имели права на получение вакцины SARS-CoV-2, если они ранее проходили лечение от Covid-19 (включая исследуемые агенты) или вакцину SARS-CoV-2. Полная информация представлена в протоколе и плане статистического анализа (доступно с полным текстом этой статьи на NEJM.org). ПРОБНЫЙ ДИЗАЙН И НАДЗОР С 18 сентября 2020 года по 8 апреля 2021 года пациенты были зачислены в 64 объекта в Соединенных Штатах, Испании, Дании и Великобритании. Испытаемые полигоны включали амбулаторные инфузионные учреждения и квалифицированные медицинские учреждения, а некоторые участники получали инфузии дома. Пациентам было случайным образом назначено в соотношении 1:1 для получения внутривенного ремдесивира (200 мг на 1-й день, а затем 100 мг во 2-й и 3-й день) или плацебо. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с проживанием в квалифицированном медицинском учреждении (да или нет), возрастом (<60 лет или ≥60 лет) и страной (США или за пределами Соединенных Штатов). Все пациенты и сотрудники судебных процессов не знали о назначениях в пробной группе. Перед прохождением процедур испытаний пациенты дали письменное информированное согласие. Согласие и согласие родителей или опекунов были получены, если пациенты были моложе 18 лет. Испытание было одобрено институциональным наблюдательным советом или комитетом по этике на каждом испытательном полигоне и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, руководящими принципами надлежащей клинической практики и местными правилами. Судебное разбирательство было разработано и проведено спонсором (Gilead Sciences) в сотрудничестве с главными следователями и в соответствии с протоколом и поправками. Спонсор собрал данные, следил за проведением судебного разбирательства и провел статистический анализ. Промежуточный анализ, который будет проведен советом по мониторингу данных и безопасности, был запланирован, когда будет достигнуто 50% зачисления. Рукопись была подготовлена писателем, который работал в Gilead Sciences, при участии всех авторов. Все авторы имели соглашения о конфиденциальности данных со спонсором. Все авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за верность испытания протоколу. ПРОБНЫЕ ОЦЕНКИ Оценки включали физические осмотры, отчетность о неблагоприятных событиях, анализ крови и сбор носоглоточных тампонов для количественной оценки вирусной нагрузки SARS-CoV-2 с использованием анализа обратной транскриптазы-полимеразы-цепной реакции (RT-PCR) через заданные промежутки времени. Электронная анкета Covid-19, адаптированная к Covid-19, была использована анкета пациента с отчетным пациентом (FLU-PRO) Plus (Evidera-PPD) была использована для оценки симптомов, сообщенных пациентом. Пациенты заполнили первую анкету перед первой инфузией на 1-й день, а затем ежедневно до 14-го дня. Анкета симптомов была впервые доступна 21 октября 2020 года (1 месяц после начала регистрации). Полный график судебных процедур приведен в протоколе. КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ Основной конечной точкой эффективности была комбинация госпитализации, связанной с Covid-19 (как определено следователями на месте, которые не знали о назначениях в испытательную группу и определялись как ≥24 часа неотложной помощи) или смертью от любой причины к 28-му дню. Конечная точка первичной эффективности первоначально представляла собой комбинацию госпитализации по любой причине или смерти по любой причине к 14-му дню и была изменена 14 января 2021 года в ответ на комментарии Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; пробное ослепление было сохранено. Основной конечной точкой безопасности было любое неблагоприятное событие. Вторичные конечные точки включали в себя совокупность посещений или смерти от любой причины, связанных с Covid-19 по 14 и 28-м дням, госпитализацию, связанную с Covid-19, по 14 и 28-м дням, средневзвешенное по времени изменение вирусной нагрузки SARS-CoV-2 носоглотки с базового уровня до 7-й день Послеродные анализы были также проведены госпитализации по любой причине к 28-му дню и времени облегчения базовых симптомов Covid-19, как указано в анкете FLU-PRO Plus, заполненной в день первой инфузии, либо до, либо после инфузии. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Предполагая, что 9,3% пациентов умрут или будут госпитализироваться, связанную с Covid-19, и 5% откаживают из испытания, мы определили, что выборка из 1264 пациентов обеспечит испытанию более 90% мощности для обнаружения коэффициента опасности госпитализации или смерти, связанной с Covid-19, по любой причине 0,55 для сравнения ремдесивира с плацебо с двусторонним уровнем значимости 0,05. Все пациенты, которые прошли рандомизацию и получили хотя бы одну инфузию, были включены в анализы (полный набор анализов). Демографические характеристики, базовые измерения, неблагоприятные события и лабораторные аномалии были обобщены описательно. Коэффициенты опасности, коэффициенты ставок и двусторонние 95% доверительные интервалы для первичных и вторичных конечных точек были рассчитаны с использованием модели пропорциональных опасностей Кокса, скорректированной с учетом коэффициентов расслоения проживания в квалифицированном медицинском учреждении (да или нет), возраста (<60 лет или ≥60 лет) и страны ( Значение P для конечной точки первичной эффективности было рассчитано с использованием того же метода. Процент пациентов, которые были госпитализированы с Covid-19 к 28-му дню, был оценен с помощью анализа Каплана-Мейера. Время для облегчения базовых симптомов Covid-19 в заранее заданных и постспециальном анализах было оценено с использованием метода Kaplan-Meier product-limit. Средневзвешенное по времени изменение вирусной нагрузки с базового уровня на 7-й день было оценено с использованием анализа ковариации с базовой вирусной нагрузкой в качестве ковариата. Ширина всех рассчитанных доверительных интервалов не корректировалось для кратности. 6 апреля 2021 года спонсор объявил об упорядоченном закрытии пробной регистрации по административным причинам, связанным со снижением заболеваемости инфекциями SARS-CoV-2, этическими проблемами, касающимися назначения пациентов на плацебо в контексте расширения доступа к разрешенным на экстренное использование лечению, таким как моноклональные антитела, и увеличением показателей вакцинации среди лиц высокого риска. Последний пациент был зачислен 8 апреля 2021 года. Из 1264 пациентов, которые должны были зарегистрироваться, 562 (44,5%) прошли рандомизацию и начали процедуру испытаний к моменту прекращения зачисления. Совет по мониторингу данных и безопасности был проинформирован о том, что испытание было остановлено, и промежуточный анализ до прекращения судебного разбирательства не проводилось. Двойное ослепление сохранялось до завершения работы над данными. Обсуждение В этом исследовании с участием негоспитализированных пациентов с Covid-19, которые подвергались высокому риску тяжелых заболеваний, мы обнаружили, что пациенты, получившие 3-дневный курс ремдесивира, имели на 87% более низкий риск госпитализации или смерти, связанной с Covid-19, по любой причине к 28-му дню и на 81% более низкий риск посещений или смерти, связанных с Covid-19, по любой причине к 28-му дню, чем пациенты, получившие плацебо. Результаты анализа подгрупп в отношении первичных и вторичных конечных точек в зависимости от диабета, ожирения, мужского пола, гипертонии и неиспаноязычной или латиноамериканской этнической группы были аналогичны анализу общей испытуемой группы и показали, что в этих подгруппах ремдесивир привел к более низкому риску госпитализации или смерти от Covid-19 по любой причине к 28-му дню, чем плацебо (рисунок 2). Все случаи госпитализации, связанной с Covid-19, среди пациентов с раком, хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями и латиноамериканской или латиноамериканской этнической принадлежностью произошли в группе плацебо. Результаты постспециального анализа с участием пациентов, заполнивших анкету FLU-PRO Plus на 1-й день до или после инфузии, показали, что пациенты из группы ремдесивира имели более быстрое время для облегчения исходных симптомов к 14-му дню, чем у пациентов из группы плацебо.Лечение ремдесивиром имело приемлемый профиль безопасности в различных амбулаторных условиях, а частота неблагоприятных событий была аналогична распространенности в группе плацебо. Результаты этого испытания следует рассматривать в контексте других рандомизированных испытаний ремдесивира. Первый этап адаптивного испытания лечения Covid-19 (ACTT-1) показал, что у пациентов с умеренным или тяжелым Covid-19, которые лечились ремдесивиром, было меньше времени на выздоровление и более низкий риск прогрессирования более тяжелого респираторного заболевания, чем пациенты, получившие плацебо.6 Одно из испытаний SIMPLE (GS-US-540-57 результаты этого испытания.6,7,16 Хотя некоторые рандомизированные испытания с участием госпитализированных пациентов с открытой этикеткой показали противоречивые результаты в отношении клинической эффективности, 17,18 данных испытаний ACTT-1 и SIMPLE и реальных исследований19 вместе с результатами текущего испытания поддерживают клиническую выгоду ремдесивира по всему спектру Covid-19. Кроме того, эти данные показывают, что ремдесивир может иметь большую эффективность при инициировании ранее в ходе Covid-19, что соответствует пост-специальному анализу данных из испытания ACTT-1, которое показало, что ремдесивир предотвратило прогрессирование заболевания20. Несмотря на свои благотворные клинические эффекты, вирусная нагрузка верхних дыхательных путей была не ниже у пациентов, получивших ремдесивир, чем у тех, кто получал плацебо, измеряемую РТ-ПЦР-тестированием носоглотки. Аналогичные диссонансные результаты между клинической эффективностью и вирусными нагрузками в верхних дыхательных путях были зарегистрированы у макак-резусов, которые были инфицированы SARS-CoV-2.21В этом исследовании ремдесивир привел к клинической выгоде и снижению репликации SARS-CoV-2 в компартменте нижних дыхательных путей, но существенно не снизил вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что вирусные нагрузки носоглотки SARS-CoV-2 надежно не предсказывают результаты лечения при Covid-19.22 Ремдесивир является еще одним важным вариантом для амбулаторных пациентов с Covid-19. Эффективность 3-дневного курса ремдесивира для негоспитализированных пациентов с Covid-19 качественно аналогична эффективности однодозной нейтрализующей моноклональной терапии антител.23-26 Как и большинство нейтрализующих моноклональных антител, ремдесивир вводится внутривенно; однако это противовирусное средство прямого действия, Несколько стран не имеют доступа к моноклональным антителам, и даже в Соединенных Штатах, где разрешены моноклональные антитела, нехватка имеет временно ограниченный доступ пациентов. Кроме того, комбинированная терапия, которая включает противовирусное средство прямого действия на ранней стадии заболевания, может быть синергической у пациентов с наибольшим риском (например, у пациентов с ослабленным иммунитетом). Учитывая, что ремдесивир нацелен на высококонсервативную вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу, он, вероятно, сохранит эффективность против новых вариантов SARS-CoV-2, вызывающих озабоченность, потенциальное ограничение нейтрализации моноклональной терапии антител.27 Тестирование in vitro показало, что все вызывающие легкодоступные внутривенные составы, это исследование является доказательством концепции для изучения новых пролекарств активного метаболита ремдесивира и обеспечивает поддержку в разработке ремдесивира для негоспитализированных пациентов с Covid-19, которые подвержены риску прогрессирования заболевания. РЕЗУЛЬТАТЫ В анализы было включено в общей сложности 562 пациента, которые прошли рандомизацию и получили по крайней мере одну дозу ремдесивира или плацебо: 279 пациентов в группе ремдесивиров и 283 в группе плацебо. Средний возраст составлял 50 лет, 47,9% пациентов были женщинами и 41,8 % были испаноязычными или латиноамериканцами. Наиболее распространенными сосуществующими состояниями были сахарный диабет (61,6%), ожирение (55,2%) и гипертония (47,7%). Госпитализация или смерть от Covid-19 по любой причине произошли у 2 пациентов (0,7%) в группе ремдесивиров и у 15 (5,3%) в группе плацебо (коэффициент опасности, 0,13; 95% доверительный интервал [CI], 0,03 до 0,59; P=0,008). В общей сложности 4 из 246 пациентов (1,6%) в группе ремдесивиров и 21 из 252 (8,3%) в группе плацебо посетили Covid-19 по состоянию на 28-й день (коэффициент опасности 0,19; 95% CI, 0,07 до 0,56). К 28-м дню ни один пациент не умер. Неблагоприятные события произошли у 42,3% пациентов в группе ремдесивиров и у 46,3% пациентов группы плацебо. ВЫВОДЫ Среди негоспитализированных пациентов, которые подвергались высокому риску прогрессирования Covid-19, 3-дневный курс ремдесивира имел приемлемый профиль безопасности и приводил к 87% более низкому риску госпитализации или смерти, чем плацебо. (Финансируется Gilead Sciences; PINETREE ClinicalTrials.gov number, NCT04501952. открывается в новой вкладке; EudraCT number, 2020-003510-12. открывается в новой вкладке.) |