лекция 2. Предмет и задачи клинической фармакологии
 Скачать 53.01 Kb.
|
1 2 Избирательность действия лекарственных средств Избирательность действия ЛС достигается посредством различного распределения и накопления препаратов в органах, тканях, клетках и селективности их механизма действия. Селективность - способность оказывать определённый желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные влияния благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов. Нет ЛС, абсолютно избирательно действующих на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Чем выше избирательность действия ЛС, тем оно эффективнее. ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество побочных реакций. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызывать ряд желательных либо нежелательных реакций. Например, морфин, обладающий выраженной анальгетической активностью, относят к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и др. Чем выше избирательность действия ЛС, тем его лучше переносят больные и тем меньшее число нежелательных реакций оно вызывает. Доза и дозовый режим Действие ЛС в большой степени определяется его дозой. В зависимости от неё (концентрации) изменяется скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность и характер. Виды доз лекарственных веществ Известно, что действие лекарственного препарата на организм зависит от его химической структуры, физико-химических свойств и дозы. Последние по своим характеристикам, назначению и эффекту могут различаться. Наименьшую дозу ЛС, после приёма которой возникает минимальный терапевтический эффект, называют пороговой или минимальной терапевтической дозой. В медицинской практике для лечения больных используют так называемую среднюю терапевтическую (лечебную) дозу, после приёма которой у большинства больных наблюдают устойчивый терапевтический эффект. В ряде случаев эта доза оказывает недостаточный лечебный эффект и приходится прибегать к более высоким дозам, что небезопасно для организма. Именно поэтому для большинства ЛС установлены предельно допустимые дозы на один приём и приём в течение суток - высшая разовая доза (ВРД) и высшая суточная доза (ВСД). ВРД лекарственного вещества - предельно допустимая доза, разрешённая для одного приёма. После её применения наблюдают наибольший лечебный эффект. ВСД - предельно допустимая доза лекарственного вещества, разрешённая для приёма в течение суток. Обычно ВРД и ВСД устанавливают для препаратов списка «А» (ядовитые и наркотические вещества) и «Б» (сильнодействующие вещества). Диапазон доз ЛС от минимальной терапевтической до высшей разовой называют широтой терапевтического действия вещества. Чем она больше, тем менее токсичен препарат, и наоборот. Кроме вышеперечисленных, известны другие дозы ЛС. Токсическая доза - доза лекарственного вещества, вызывающая отравление без смертельного исхода. Смертельная (летальная) доза - доза лекарственного вещества, приём которой приводит к смерти. Курсовая доза - доза лекарственного вещества, предназначенная для проведения курса лечения. В клинической практике чаще всего применяют следующие виды доз: • однократная (разовая) доза - количество лекарственного вещества на один приём; • суточная доза - доза, с помощью которой удаётся поддерживать терапевтическую концентрацию ЛС в плазме крови в течение суток; • пробная доза - доза ЛС, с которой начинают лечение, учитывая, что в ряде случаев на приём некоторых препаратов развиваются непредвиденные реакции фармакодинамического (например, эффект первой дозы при применении празозина - резкое снижение артериального давления в положении стоя) или аллергического типов; • насыщающая доза - доза, с помощью которой удаётся создать в тканях необходимую концентрацию ЛС (например, при лечении амиодароном, сердечными гликозидами); • ударная доза - доза, позволяющая создать оптимальную тканевую (плазменную) концентрацию препарата, необходимую для его конкуренции с определённым эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе синтеза последней). Дозовый режим - величина дозы (однократной или суточной) и частота введения ЛС в течение суток. Дозовый режим зависит от многих факторов, но наиболее важным из них считают период полувыведения. Принципы дозирования лекарственных веществ в зависимости от возраста и массы тела Действие лекарственных веществ на организм зависит от возраста. Известно, что дети и лица старше 60 лет более чувствительны к действию ЛС. Именно поэтому при определении доз ЛС обязательно принимают во внимание возраст больных. ВРД и ВСД ядовитых и сильнодействующих веществ для пациентов разных возрастных групп приведены в соответствующих таблицах Государственной фармакопеи. Для остальных ЛС дозы (в зависимости от возраста) рассчитывают исходя из дозы для взрослого (старше 25 лет), которую принимают за единицу (табл.1). Таблица 1. Расчет дозы лекарственного средства в зависимости от возраста  Для лиц старше 60 лет дозу лекарственного вещества (кроме антибиотиков, витаминов и сульфаниламидов) уменьшают до 2/3 или 1/2 дозы взрослого. Особенности дозирования лекарственных средств у новорождённых Несовершенство рецепторного аппарата новорождённых, выражающееся в его различной функциональной активности, приводит к большим индивидуальным колебаниям ответной реакции организма ребёнка на введение стандартных доз ЛС. Так, например, непрогнозируемые реакции на лекарственные препараты у новорождённых регистрируют в 3-5 раз чаще, чем у взрослых. Таким образом, незавершённость развития организма ново- рождённых приводит к тому, что риск возникновения у них побочных эффектов на приём ЛС существенно выше, чем у взрослых. В настоящее время выделяют следующие механизмы, ответственные за формирование побочных эффектов ФТ у новорождённых. • Токсические эффекты ЛС, обусловленные незрелостью ферментных систем, которые обеспечивают детоксикацию организма • Токсические эффекты, связанные с особенностями взаимодействия ЛС с белками плазмы крови новорождённых (например, производные нитрофурана вытесняют билирубин из связи с белками, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови и развитию желтухи). • Токсические эффекты ЛС, обусловленные несовершенством выделительной функции почек у новорождённых. • Токсические эффекты ЛС, вызванные генетически обусловленными дефектами ферментных систем у новорождённых. • Токсические эффекты ЛС, вызванные извращённой реакцией организма новорождённого на препарат. Частота их возникновения у пациентов этой возрастной группы достигает 24,5%, у взрослых колеблется в пределах 6-17%. Ряд зарубежных авторов предлагают расчёт дозы ЛС на килограмм массы тела ребёнка. Например, правило Кларка: доза для ребёнка = взрослая доза × масса ребёнка [кг] ÷ 70. Этот метод вызывает определённые возражения, так как у многих детей (особенно младшей возрастной группы) объём жидкости в организме нестабилен и может способствовать уменьшению или увеличению массы тела. Именно поэтому доза ЛС, рассчитанная только на основании массы тела ребёнка, может оказаться как неэффективной, так и токсической. Отечественными учёными разработано несколько схем расчёта доз ЛС для ребёнка с учётом массы его тела, возраста, функционального состояния и др. Для детей с нормальной массой тела дозу ЛС можно рассчитать по формуле  Если по этой формуле, например, рассчитать дозу наркотических анальгетиков для ребёнка первого года жизни, получится отрицательная величина, т.е. наркотические анальгетики детям этого возраста не назначают (соответствует действующим нормам). Влияние индивидуальных особенностей организма на действие лекарственных средств В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Кроме того, были отмечены различия в метаболизме ряда веществ, но клинически проблема зависимости действия ЛС от пола пациента исследована недостаточно. Женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к лекарственным препаратам. Возраст Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделяют так называемую перинатальную фармакологию, исследующую особенности влияния ЛС на плод на сроках гестации от 24 нед до родов, и на новорождённого (до 4-й нед жизни). По чувствительности к ЛС плод в последние 3 мес гестации и новорождённые в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточной активностью многих ферментов, сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью ГЭБ и недоразвитием ЦНС. В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает их метаболизм, снижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных препаратов в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем дозу необходимо снизить. При этом ассортимент лекарственных веществ следует ограничивать минимально токсичными средствами. Изучение особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста (гериатрическая фармакология) приобретает всё большее значение, так как доля пациентов этих возрастных групп среди населения значительно возросла. Генетические факторы Чувствительность к ЛС может быть обусловлена генетически. Это выражается как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта суксаметония йодида резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях препарат действует в течение 5-7 мин). Функциональное состояние организма Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности - от сопутствующей патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение осуществляется только на фоне СН. Алкоголь и табакокурение Этиловый спирт способен оказывать выраженное действие на процессы метаболизма ряда ЛС, отличающееся при однократном и длительном применении. В первом случае он угнетает активность печёночных ферментов и замедляет биотрансформацию таких средств, как барбитураты, бензодиазепины, фенотиазиды, амитриптилин, сахароснижающие средства для приёма внутрь и непрямые антикоагулянты. На этом фоне выраженность их эффекта возрастает. Кроме того, указанные препараты сами способны усиливать действие этилового спирта на организм. Виды действия лекарственных средств Характер действия лекарственных веществ на организм различен и зависит от многих факторов, в том числе и от свойств самого препарата. Виды действия лекарственных веществ на организм и их краткие характеристики Важнейшими характеристиками ЛС считают время действия препарата, быстроту наступления эффекта, его силу и продолжительность. Во времени действия препарата выделяют: • латентный период; • период максимального действия; • время удержания эффекта; • время последействия. Латентный период действия ЛС - время с момента приёма препарата до начала его терапевтического действия. Чем короче латентный период, тем быстрее препарат начинает действовать. Период максимального действия ЛС - время, в течение которого в максимальной мере проявляется терапевтический эффект препарата. Время удержания эффекта - показатель, определяющий частоту и длительность приёма препарата и связанный с особенностями его ФК. Время последействия ЛС - время после прекращения приёма препарата, в течение которого в организме сохраняются функциональные изменения, вызванные его действием. Быстрота, сила и продолжительность действия ЛС зависят от многих факторов, среди которых можно выделить основные: • скорость введения и количество ЛС; • функциональное состояние всего организма или органов-мишеней. Если функциональное состояние сохранено, при правильном подборе доз ЛС, как правило, достигают нужного терапевтического эффекта. В тех случаях, когда функциональное состояние организма или органов-мишеней в результате патологического процесса резко нарушено, реакция на ЛС может уменьшиться, отсутствовать или быть извращенной. Нежелательные эффекты лекарственных средств При проведении ФТ, к сожалению, нередко возникают нежелательные эффекты ЛС, но часть из них можно предупредить с по- мощью профилактики и коррекции. Нежелательные эффекты - любые реакции на ЛС, возникающие при использовании препаратов для лечения, диагностики или профилактики заболеваний и причиняющие вред организму. • Практически любое ЛС может вызвать нежелательные эффекты. • Нежелательные реакции могут быть специфическими или повторять клинические симптомы заболевания. • В 100% случаев пациенты должны быть осведомлены о возможных нежелательных реакциях на ЛС (особенно при длительной ФТ). В применении у детей о них должны знать родители. • Все побочные реакции на ЛС должны быть зарегистрированы медицинским персоналом и подвергнуты тщательному анализу. • Вероятность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в группах риска: у детей раннего возраста и пожилых пациентов, больных с патологией органов биотрансформации, экскреции (печень, почки) и отягощённым анамнезом. • На вероятность возникновения нежелательных эффектов ЛС могут оказать влияние такие факторы, как физико-химическое состояние ЛС (липофильность), полипрагмазия, путь введения лекарственного препарата, профессия пациента (фармацевты, медицинские сёстры) и особенности организма (индивидуальная чувствительность, генетическая детерминированность, возраст, пол, наличие вредных привычек, фоновых заболеваний). По тяжести клинического течения нежелательные реакции можно разделить на: • фатальные, т.е. способные привести к смертельному исходу (например, анафилактический шок); • тяжёлые, требующие немедленной отмены ЛС и проведения коррекционных мероприятий; • средней тяжести, не требующие коррекционных мероприятий (необходима лишь отмена ЛС, например, при крапивнице); • лёгкие, не требующие отмены препарата (например, седативный эффект клонидина). В большинстве случаев нежелательные эффекты зависят от концентрации ЛС в крови. При этом их содержание может соответс- твовать терапевтическому или токсическому уровню. Некоторым нежелательным эффектам не свойственна такая зависимость. Задача медицинского персонала - предупредить возможность возникновения нежелательных эффектов: • своевременно распознать (важно отличать их от симптомов заболевания); • не допустить развития тяжёлых реакций и возникновения нового ятрогенного заболевания; • исключить одновременное назначение токсических веществ подобного действия; • при необходимости - отказаться от применения конкретного препарата. Классификация нежелательных эффектов ЛС • Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови. • Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. • Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови. ЛС в терапевтических и токсических концентрациях способны вызвать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эти варианты нежелательного влияния могут быть следствием прямого токсического воздействия на плод, а также результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной и плода. Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Его могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматропин, дезоксикортон), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др. Тератогенный эффект возникает в период с начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода и возникновении аномалий внутренних органов и систем. По степени опасности для человеческого плода различают три группы ЛС. Первая группа - очень опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказанные беременным препараты: талидомидp, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстилбэстрол и оральные гормональные противозачаточные средства. Вторая группа - менее опасные препараты: противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал и др.), сахароснижа- ющие средства для приёма внутрь (толбутамид, глибенкламид и др.), цитостатики (хлорэтиламиноурацил, хлорамбуцил и др.). Третья группа - препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной, патология органов элиминации, дозы препарата и др.). Следует отметить, что ЛС этой группы широко применяют в клинической практике. К ним относят: антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины и др.), салицилаты, изониазид, имипрамин, галотан, антагонисты витамина К (этил бискумацетат, варфарин и др.), нейролептики и транквилизаторы, мочегонные средства, пропранолол и др. Различные вещества чаще вызывают качественно похожие пороки развития. Всё зависит от того, в какие сроки беременности лекарственный препарат поступил в организм женщины. Фетотоксический эффект - результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС. При этом реакция плода практически не отличается от таковой взрослого человека и может быть причиной развития тяжёлой патологии или даже гибели. Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови, относят к биологическим вторичным нежелательным эффектам: • дисбактериоз - качественное и количественное изменение состава естественной микрофлоры кишечника (его крайнее выражение - суперинфекция); • гиповитаминоз; • угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма. Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают синдром отмены, синдром рикошета и лекарственная зависимость. Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене ЛС после курсового лечения в течение нескольких месяцев или недель. Синдром рикошета - возвращение выраженных симптомов заболевания, по поводу которого препарат был назначен, после резкого прекращения его приёма. Лекарственная зависимость - патологическая потребность в приёме ЛС (как правило - психотропных), направленная на предупреждение развития синдрома абстиненции или нарушений психики при резком прекращении применения препарата. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС (чаще - психотропного) с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения применения препарата, не сопровождающегося развитием абстиненции. Физическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС или в результате введения его антагониста. Абстиненция (абстинентный синдром) - состояние пациента, возникающее после прекращения приёма какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слёзотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и др. Лекарственная устойчивость - отсутствие эффекта от приёма ЛС, не преодолеваемое увеличением дозы и сохраняющееся даже при назначении такой дозы препарата, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм развития этого феномена не всегда ясен. Не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного. Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной (психогенной) реакцией пациента на тот или иной препарат. Например, больной длительно принимал антагонист ионов кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар♠». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, средства, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и пациенту предложили нифедипин под названием «адалат♠», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Его приём вызывал у пациента сильное головокружение, слабость и другие симптомы недомогания. В этом случае можно говорить не о собственно побочном действии нифедипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар♠на аналогичный препарат. Эффекты лекарственных средств при повторном применении При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением). Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов. Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении. Толерантность Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает: • относительной (развивается при изменении ФК ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови); • абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов). Так, длительное назначение β2-адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β2-адренорецепторов в бронхах. 1 2 |