Предпосылки возникновения аппликационных лекарственных форм
 Скачать 0.93 Mb.
|
Предпосылки возникновения аппликационных лекарственных формВведение лекарственных веществ в организм с помощью ТТС является альтернативным способом введения тех веществ, которые не могут быть введены иначе, или традиционный способ введения менее эффективен.прибегают к трансдермальным терапевтическим системам (ТТС) или аппликационным лекарственным формам, которые позволяют ввести лекарственный препарат в организм путем контакта данной лекарственной формы с кожей или слизистыми оболочками. История создания аппликационных лекарственных форм имеет древние корни. В 4-5 веках. до нашей эры в медицине использовали припарки растений, измельченных и перемешанных с вином или маслом. Мази с различными компонентами растительного, животного и минерального происхождения на основе меда, масла, свиного сала, сгущенных соков и отваров растений в воде или вине. Позже появились компрессы, пластыри, ароматические лепешки [2]. Аппликационные лекарственные формы прошлых поколений не соотвествуют современным требованиям,предъявляемым к лекарственным формам. В отличие от современных аппликационных ЛФ, они не регулируют скорость поступления и концентрацию биологически активных соединений в организме и не обладают пролонгированным действием [7]. Положительные свойства группы, которые являются предпосылками для отнесения данных лекарственных форм в отдельную группу:
ТТС позволяют длительно дозировать лекарственные вещества в заданном временном интервале. Онипредставляют собой форму введения лекарственных веществ в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе [8]. Принцип действия трансдермальных терапевтических систем заключается в том, что за счет градиента концентрации лекарственные вещества диффундируют из матрицы или диффузионной среды и проникают в организм человека благодаря пассивной диффузии через кожу или слизистую [8]. Данные системы состоят из наружного покрытия (барьера), резервуара с лекарственным веществом, который может иметь мембрану. Мембрана контролирует высвобождение ЛВ. Активность таких систем определяется регулируемой способностью длительного высвобождения лекарственных веществ путем диффузии через мембрану из резервуара в адгезивный слой, а затем через кожу в общий кровоток [8]. Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течение длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики лекарственного вещества. ТТС для местного использования традиционно выпускают в виде пластырей или лент [8]. Данные системы являются своеобразной лекарственной формой пролонгированного действия. В основе их функционирования лежат относительно невысокие скорости диффузии [8]. ТТС делят на две группы:
На Рисунке 1 представлены схемы строения типов данных систем [3].  Рисунок 1. Матричные и мембранные ТТС В резервуарных ТТС ЛВ находится в запаянном резервуаре в виде раствора или суспензии в растворителе или геле. Внешний слой резервуара представляет собой непроницаемую для содержимого резервуара полимерную пленку, а внутренний, обращенный к коже слой, – полупроницаемую мембрану, регулирующую скорость выхода лекарственных веществ из резервуара на кожу через слой адгезива. Адгезив обеспечивает прочное крепление ТТС на коже [10]. Матричные ТТС устроены более просто. Покровный слой представляет собой гибкую полимерную пленку, непроницаемую для лекарственных веществ. На пленку нанесена полимерная матрица, содержащая лекарственные вещества, растворитель, вспомогательные вещества: пластификаторы, стабилизаторы, модификаторы скорости высвобождения лекарственных веществ, усилители проницаемости кожи для лекарственных веществ и другие компоненты [10] . Общее требование ко всем вспомогательным веществам в составе ТТС – биосовместимость с кожей и отсутствие токсичных низкомолекулярных веществ, выделяющихся из полимеров и способных проникать через кожу (биосовместимость). Кроме того, необходимо отсутствие токсических растворителей [5]. В ТТС используются следующие вспомогательные вещества:
Трансдермальный пластырь – лекарственная форма для наружного применения, предназначенная для контролируемой доставки лекарственного вещества (веществ) в системный кровоток путём пассивной диффузии через неповрежденную кожу [3]. В состав пластырей могут входить смолы, парафин, воск, соли высших жирных кислот (мыло свинцовое), жиры, каучуки (натуральный или синтетический), соли смоляных кислот (цинка резинат), ланолин, вазелин, церезин, летучие растворители (эфир, этанол) и различные лекарственные вещества [11]. Пластыри выпускают в виде лекарственной формы, представляющей собой тонкий слой массы, нанесенной на тканевую (бумажную) подложку, или расфасованную в виде плиток, палочек, цилиндров, разлитые во флаконы жидкости, помещенные в алюминиевые тубы или аэрозольные баллоны, а также их выпускают как препараты в массе – цилиндрические или конические блоки, жидкие пластыри в бутылях [1]. Классифицируют пластыри по различным признакам.
Твердые пластыри – плотные, немаркие при комнатной температуре и размягчающиеся, липкие при температуре тела. Жидкие пластыри (кожные клеи) – жидкости, оставляющие на коже после испарения растворителя пленку. 2) по степени дисперсности массы пластыри: сплавы, растворы, суспензии, эмульсии или комбинированные системы. 3) в зависимости от медицинского: эпидерматические, эндерматические и диадерматические [2]. Эпидерматические пластыри обладают необходимой липкостью и могут содержать или не содержать лекарственных веществ. Они применяются в качестве перевязочного материала, для укрепления повязок, сближения краев ран, скрытия дефектов кожи (лейкопластырь и кожные клеи). Эндерматические пластыри в своем составе содержат лекарственные вещества (кератолические, депилирующие и др.) и применяются при заболеваниях кожных покровов на месте их наложения (мозольный, перцовый пластыри). Диадерматические пластыри содержат лекарственные вещества, проникающие через кожу и оказывающие воздействие на глубоко лежащие ткани или общее (резорбтивное) действие (пластырь с нитроглицерином) [2]. 4) по составу масс: смоляно-восковые, свинцовые, каучуковые и жидкие. ТТС классифицируют и по другим признакам. ТТС для стоматологии:
Подобная классификация предложена и для терапевтических систем, используемых интравагинально. ТТС по способу воздействия на макроорганизм:
ТТС по типу связи молекул действующих веществ с носителем:
ТТС в зависимости от состава пластырной массы:
В зависимости от носителя различают пластыри на тканевой, нетканой и полимерной основе. Отдельную группу составляют пластыри без носителя: жидкие (кожные клеи) и твердые пластырные массы (в виде брусков, цилиндров, плиток, палочек). На Рисунке 2 представлены существующие ТТС, зарегистрированные за рубежом [8].  Рисунок 2. ТТС, зарегистрированные за рубежом 3.1 Пластыри смоляно-восковые Их получают сплавлением различных компонентов. В их состав входят:
Лекарственные вещества, входящие в состав массы, должны быть безводными, т.к. наличие влаги приводит к получению мокрой и плохо хранящейся массы. Представителем этой группы является мозольный пластырь (Рисунок 3). Состав: кислота салициловая, канифоль, петролатум, парафин. Три последних компонента сплавляют в котлах с паровой рубашкой и после охлаждения при перемешивании добавляют измельченную кислоту салициловую. Затем массу разливают в формы. Готовая масса должна быть желтого или тёмно-желтого цвета, однородная, мягкой консистенции. Применяется для выведения сухих мозолей. Пластырь обладает кератолитическим действием (размягчает и отслаивает отвердевшие участки наружного слоя кожи), обеспечивает эффективную дезинфекцию, останавливает зуд [15].  Рисунок 3. Лейкопластырь мозольный 3.2 Пластыри каучуковые Готовят на основе невулканизированного каучука. Они представляют собой смесь невулканизированного каучука со смолами, бальзамами, жироподобными веществами. Исходные вещества должны быть безводными, иначе масса будет липкой, маркой, а затем ломкой и сухой. Остаточная влажность не должна превышать 0,5%. Представителем каучуковых пластырей является лейкопластырь. Состав: канифоль, воск желтый, цинка оксид, ланолин безводный, каучук, бензин, масло вазелиновое, антистаритель. Для приготовления пластырной массы разрезанный на куски каучук и канифоль растворяют в авиационном бензине в разных котлах. Отдельно готовят пасту антиоксиданта: смешивают с частью сплава ланолина безводного и вазелинового масла. Цинка оксид смешивают в смесителе с другой частью обезвоженной смеси ланолина и вазелинового масла и гомогенизируют. Затем получают лейкомассу в смесителе: загружают раствор каучука в бензине, добавляют пасту с антистарителем, цинковую основу и перемешивают до образования однородной массы, постепенно добавляя раствор канифоли. Полученную лейкомассу наносят на ткань, для чего используют аппараты разной конструкции:
На установке УСПЛ - 1 производят однократное нанесение лейкомассы на тканевую ленту с последующей сушкой. В основу движения ленты в сушильной камере положена улиткообразная траектория. В технологическом цикле сушилки имеется три зоны. В первых двух зонах (наружной и средней) используется нагретый воздух (t= 35-40оС и 65-75оС соответственно) с определенной скоростью движения. В третьей (внутренней зоне) пластырь охлаждается и наматывается на валик. Ленты с валика перематывают на картонные шпули в рулоны длиной 1 м и 5,2 м. Затем рулоны разрезают на катушки разных размеров [16]. В готовом пластыре определяют: равномерность намазанного слоя (на 1 м2должно быть пластыря не менее 120,0 лейкомассы), отрывную клейкость (не менее 100 г/см2), кислотное число (32-37), количество цинка оксида (29 - 34%). Катушки укладывают в картонные коробки или пластмассовые футляры. Выпускают также лейкопластырь в виде полос на штапельном полотне, которые покрывают защитным слоем целлофана. Их укладывают по десять штук в пакет. Хранят при tо = 10 -20о С. По внешнему виду лейкопластырь представляет собой однородную липкую белого или кремового цвета массу со слабым смолистым запахом, нанесённую тонким слоем на ткань (шифон, штапель белого или телесного цвета), которая может быть перфорирована. Применяют как эпидерматический пластырь [4]. На основе лейкопластыря готовят пластырь перцовый (Рисунок 4). Состав: экстракт стручкового перца густой, экстракт красавки густой, настойка арники. Он представляет собой однородную липкую массу желто-бурого цвета, своеобразного запаха, нанесённую на бумагу или ткань и покрытую защитным слоем целлофана. Способы применения изображены на Рисунке 5. Применяют как обезболивающее средство при подагре, артрите, радикулите, при катаре верхних дыхательных путей и других простудных заболеваниях [15].   Рисунок 4. Перцовый пластырь Рисунок 5. Способы применения пластыря Лейкопластырь бактерицидный (Рисунок 6) состоит из марлевой прокладки, пропитанной раствором антисептика (фурацилина, синтомицина, бриллиантового зелёного в 40% этаноле) и закреплённой на лейкопластырной ленте. Сверху пластырь и марля покрыты слоем целлофана. Применяется как антисептическое средство при микротрещинах, порезах, ссадинах [15].  Рисунок 6. Пластырь бактерицидный Лейкопластырь мозольный «Салипод» (Рисунок 7) содержит лекарственные вещества (серу, кислоту салициловую) в лейкомассе. Массу наносят на ткань. Представляет собой массу светло-коричневого цвета со своеобразным запахом. Применяют для выведения сухих мозолей [15].  Рисунок 7. Лейкопластырь мозольный «Салипод» Никотинелл ТТС (Рисунок 8) - представляет собой наклеивающийся пластырь, содержащий в своём составе никотин, который проникает через кожу в кровоток. Применяется с целью уменьшения тяги и отказа от курения [15].  Рисунок 8. Никотинелл ТТС В состав пластырной массы входят лекарственные вещества и основа. В качестве лекарственных веществ используются антибиотики, сера, кислота салициловая, экстракты, настойки. Пластырная основа может содержать натуральные (канифоль) и синтетические смолы, воск, парафин, церезин, вазелин, ланолин, свинцовые соли высших жирных кислот (свинцовое мыло), жиры, каучук, нитроцеллюлозу, сополимеры винилпирролидона с винил ацетатом, полиметакрилаты и акрилаты, летучие раствори-тели (эфир, бензин, этанол). В ее состав входят пластификаторы (линетол, растительные масла, дибутилфталат, цетиловый спирт и др.), антиоксиданты, наполнители и др. Комбинации вспомогательных веществ придают пластырям необходимые структурно-механические свойства, обеспечивающие способность постепенно размягчатся, удерживаться на коже и оказывать терапевтическое действие [10]. Горчичники представляют собой разновидность каучуковых пластырей. Это прямоугольные листы бумаги размером 8´12,5 см, с одной стороны покрытые каучуковым клеем и порошком обезжиренных семян горчицы толщиной 0,3–0,55 мм. Порошок получают из семян черной (Semina Sinapis nigra) и сарептской горчицы (Semina Sinapis junceae), которые содержат гликозид синигрин, расщепляющийся под влиянием фермента мирозина на глюкозу, калия гидросульфат и эфирное масло горчичное (аллилизотиоцианат). Последнее вызывает сильное раздражение и гиперемию кожи. Технология горчичников состоит из приготовления каучукового клея, получения горчичной массы, смешиванием каучукового клея с равным количеством порошка горчицы и намазывания горчичной массы на бумагу. Намазывание, сушка и резка горчичников осуществляются на установке непрерывного действия [10]. Горчичники фасуют в пакеты по 10 штук. Каждый десятый горчичник имеет на одной стороне надпись о способе применения. Пакеты укладывают в пачки по 600 штук и хранят в сухом месте. Срок хранения 8 мес. Оценку доброкачественности горчичников производят по содержанию аллилизотиоцианата, которого в одном горчичнике (100 см2) должно быть не менее 0,0119 г. Доброкачественный горчичник, смоченный в течение 5–10 с в воде при температуре 37 оС и плотно приложенный к коже руки, должен вызывать сильное жжение и покраснение кожи не позже чем через 5 мин. В настоящее время выпускают также «Горчичник-пакет» (Рисунок 9), который представляет собой термосваренный пакет из неразмокаемой пористой бумаги с двух или одной стороны и бумаги с полимерным покрытием с другой стороны. Пакет заполнен горчичной смесью. Горчичник-пакет выпускается размером 11×10 см и разделен на четыре равных пакетика. Каждый пакетик равномерно наполнен горчичной смесью [15].  Рисунок 10.Горчичник-пакет 3.3 Пластыри свинцовые Пластыри свинцовые содержат в качестве обязательного компонента мыло свинцовое.
Состав: масла подсолнечного 10 частей, жира свиного очищенного 10 частей, свинца оксида в мельчайшем порошке 10 частей, воды очищенной в достаточном количестве. В основе промышленного способа получения простого свинцового пластыря лежит реакция омыления жиров оксидом свинца в присутствии воды при температуре кипения массы в котле из нержавеющей стали или эмалированном котле с паровой рубашкой, снабженном мешалкой. Свинцовый глет, тщательно растертый и просеянный через мельчайшее шелковое сито, смешивают с 2 частями воды. Водную взвесь добавляют при перемешивании к расплавленным жирам. Реакционную смесь при непрерывном перемешивании выдерживают при температуре 105–110 оС, периодически добавляя горячую воду очищенной и следя за тем, чтобы она полностью не выкипала. В процессе варки, которая длится 2–3 часа, цвет массы от красного постепенно переходит в беловато-серый. Пластырную массу переносят в обогреваемые тестомесилки и многократно промывают теплой водой для удаления глицерина. Отмытый пластырь снова переносят в котел с паровой рубашкой и нагревают до температуры 105–110 оС до полного удаления воды. Пластырная масса считается обезвоженной, когда взятая шпателем проба тянется в виде прозрачных нитей. Простой свинцовый пластырь представляет собой смесь свинцовых солей высших жирных кислот: стеариновой, пальмитиновой, олеиновой с преобладанием двух последних. Пластырь свинцовый простой самостоятельно не применяется, он входит в состав мази диахильной и ряда пластырей [16].
Состав: пластыря свинцового простого 85 частей, канифоли 10 частей, масла терпентинового 5 частей. Пластырь свинцовый и канифоль сплавляют и к полуостывшей массе при постоянном перемешивании добавляют скипидар. Из пластырной массы выдавливают или выкатывают палочки. Применяют как легкое раздражающее средство при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи, фурункулах, карбункулах и др. Форма выпуска: густая масса в обертке по 0,5 кг [15]. Содержит свинцового пластыря простого и вазелина по 50 г. Применяют при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи, фурункулах, карбункулах и др. Форма выпуска: в банках по 25 г [15].
Состав: мочевины 20 г, воды 10 г, пчелиного воска 5 г, ланолина 20 г, свинцового пластыря 45 г. Применяют в качестве кератолитического средства при лечении онихомикозов [15]. 3.4 Кожные клеи или жидкие пластыри Кожные клеи (жидкие пластыри) - жидкости, оставляющие на коже при испарении растворителя липкую эластичную прочную пленку. Чаще всего пластырная пленка образуется с помощью таких веществ, как коллодий, канифоль, или синтетических. Для придания большей эластичности к смеси добавляют растительные масла. Коллодиевые клеи.
Смоляные клеи.
Состав: канифоли 45 частей, спирта 95% 37 частей, эфира 17 частей и подсолнечного масла 1 часть. Канифоль и масло смешивают со спиртом и эфиром и оставляют до полного растворения канифоли. Раствор отстаивают в течение суток и фильтруют. Препарат стандартизуют по кислотному числу (60-93) и сухому остатку (45-54%). Применяют для закрепления хирургических повязок.
Состав: поливинилбутираля 4 г, цетилпи-ридииия хлорида 0,2 г, спирта этилового 96% 100 г. Прозрачная бесцветная, несколько вязкая жидкость. Применяют для образования пленки на руках хирурга и медицинского персонала перед операциями и медицинскими манипуляциями при заготовке крови, производстве бактерийных препаратов и заменителей. Препарат обладает значительной антибактериальной активностью.
Состав: фурацилина 0,25 г, перхлорвиниловой смолы 100 г, ди-мстилфталата (пластификатор) 25 г, ацетона 400 мл, хлороформа 475 мл. Применяется для обработки мелких травм кожи (ссадины, царапины, трещины, порезы и др.).
Технология получения пластырей зависит от того, к какому виду они относятся. При производстве трансдермальных пластырей должны соблюдаться необходимые меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота» [16]. На Рисунке 11 представлена общая технологическая схема получения лейкопластыря.  Рисунок 11. Технологическая схема получения лейкопластыря Основными стадиями производства являются: 1. Санитарная подготовка производства. Санитарная подготовка производства включает подготовку помещений, оборудования, персонала, воздуха, воды в соответствии с НД [16]. 2. Подготовка лекарственных, вспомогательных веществ и основы. На данной стадии проводят измельчение порошков, входящих в состав пластырной массы. Для измельчения используют коллоидные мельницы, мельницы типа «Экцельсиор», дисмембраторы, дезинтеграторы и др. машины для измельчения. Измельченный порошок просеивают, на механизированных ситах. Наиболее широко на фармацевтических производствах распространены вибросита [16]. |