MODY.Жантогулова. Проверила Ахетова Н. П
 Скачать 1.55 Mb.
|
 MOBY диабетПодготовила: Жантогулова Р., 737 ВБПроверила: Ахетова Н.П |
Идентификация этой формы диабета с указанием аутосомно-доминантной формы его наследования принадлежит R. Tattersal [4], описавшему семью, в которой мать (48 лет) болела сахарным диабетом с 12-летнего возраста, а у двух ее дочерей диабет проявился в возрасте 5 и 7 лет. Ни мать, ни дочери не получали инсулинотерапию. Кроме того, около 50% членов этой семьи также болели СД 2 типа. R. Tattersall и S. Fajans (1975) предложили для заболевания с таким течением термин "сахарный диабет взрослого типа у молодежи" (Maturity onset diabetesof the young — MODY). Компенсации диабета этого типа удавалось добиться с помощью диеты или пероральной терапии препаратами сульфонилмочевины. Наблюдение за больными на протяжении более 20 лет показывало, что течение диабета остается стабильным, инсулинотерапия, как правило, не требуется Диабет типа MODY наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и характеризуется нарушением, но не отсутствием секреции инсулина при нормальной чувствительности к нему периферических тканей. Этот диагноз должен быть заподозрен у не страдающих ожирением пациентов с СД, развившимся до 25-летнего возраста, при наличии диабета в родословной данной семьи в двух или трех поколениях
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Первый ген MODY (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992 г. К настоящему времени известно 15 генов, мутации в которых приводят к развитию MODY (табл. 1). Факторы транскрипции – это белки, которые связываются с промоторными регионами в генах и активизируют транскрипцию в транспортной РНК. Они инициируют продукцию белков, которые являются важными в развитии поджелудочной железы и секреции инсулина.
Варианты MODY
(MODY 2)
Клиническая картина
умеренная -гипергликемия натощак (5.5-8 ммоль/л), обычно не прогрессирует
десятилетия;
симптомы заболевания обычно отсутствуют (С),
диагноз может быть установлен в любом возрасте, чаще при проведении рутинного
обследования по поводу другого заболевания
на ОГТТ (перорального глюкозотолерантного теста) - повышение гликемии по
сравнению с базальным уровнем обычно не превышает 3.5 ммоль/л.
Гликированный гемоглобин - около или слегка выше верхнего предела
нормальных значений;
отягощенная наследственность – родители известны нарушения углеводного
обмена (СД2, НТГ, НГН) или требуется определение уровня глюкозы натощак у
родителей без очевидных признаков заболевания, что является важным при
рассмотрении диагноза мутации глюкокиназы (Е)
осложнения микро- и макрососудистые редки (С)
(MODY 2)
Глюкокиназа относится к ферментам семейства гексокиназ. Она катализирует процесс фосфорилирования глюкозо-6- фосфата, то есть первую реакцию метаболизма глюкозы, приводящую к образованию АТФ через процессы гликолиза. У человека ген глюкокиназы расположен на коротком плече 7-й хромосомы и имеет сложную структуру, включающую 12 экзонов. Большинство описанных мутаций расположено в 7-м и 8-м экзонах. Глюкокиназа экспрессируется в β-клетках, гепатоцитах и в определенных зонах костей. В отличие от других гексокиназ, глюкокиназа имеет низкое сродство к глюкозе и не ингибируется ее продуктом – глюкозо-6-фосфатом. Благодаря этим уникальным свойствам, скорость фосфорилирования глюкозы в β-клетках и гепатоцитах пропорциональна концентрации глюкозы. Снижение активности мутантной глюкокиназы приводит к уменьшению притока глюкозы в β-клетки и повышению порога концентрации глюкозы, стимулирующей секрецию инсулина. Сравнение скорости секреции инсулина при различных концентрациях глюкозы показало, что снижение секреции инсулина при дефекте глюкокиназы может достигать 60%. Секреторный ответ инсулина на аргинин у больных МODY обычно сохранен. Это подтверждает, что в патогенезе МODY 2 участвуют механизмы, связанные с нарушением чувствительности к глюкозе. У больных с мутациями глюкокиназы нарушены также процессы накопления гликогена в печени и увеличена скорость глюконеогенеза. Таким образом, в патогенезе гипергликемии у больных MODY 2 важную роль, помимо нарушений функции β-клеток, играют нарушения метаболизма глюкозы в печени.
По результатам обследования диагноз сахарный диабет тип MODY2 устанавливается на основании следующих критериев:
1. Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)
2. Показатель гликированного гемоглобина более или равен 6,0%
3. Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации так и в течение заболевания
4. Наличие родственников 1-й и/или 2-й степени родства с нарушением
углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)
5. Сохранная секреция инсулина и с-пептида более чем, через 3 года от установления диагноза.
6. Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах
референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител)
7. Нет ассоциации с системой HLA
8. Окончательный диагноз устанавливается при наличии патогенных мутаций в гене глюкокиназы
MODY-3
встречается чаще всех остальных видов (70% всех MODY) и обусловлен мутациями гена HNF-1 альфа. Кодируемый им белок участвует в синтезе РНК по матрице ДНК. Для MODY-3 характерно:
мягкое (с минимумом симптомов) начало в возрасте 20-40 лет (изредка и позже), что затрудняет раннюю диагностику,
обычно этот диабет расценивается как СД I типа,
характерно отсутствие кетоацидоза (не бывает запаха ацетона изо рта и кетоновых тел в моче),
уровень С–пептида (он соответствует уровню секреции инсулина) определяется в нормальных пределах при уровне глюкозы крови выше 8 ммоль/л, уровень сахара натощак может быть и в норме, но при глюкозотолерантном тесте нередко отмечается сильный прирост уровня гликемии в 5 ммоль/л и выше, из-за нарушения почечного барьера в моче часто бывает сахар даже при нормальном его уровне в крови, существенные колебания уровня сахара в крови приводят к сосудистым осложнениям,все больные должны соблюдать диету, длительный (больше 3 лет) период «медового месяца» («медовым месяцем диабетика» называют период после начала лечения инсулином, когда изначально подобранные дозы инсулина сильнее обычного снижают уровень сахара, что вынуждает снижать их вплоть до временной отмены инсулинотерапии). Обычно удается добиться удовлетворительного уровня глюкозы назначением минимальных доз инсулина, однако начинать лечение рекомендуется именно с приема внутрь препаратов сульфонилмочевины, длительно отмечается высокая чувствительность к производным сульфонилмочевины, поэтому начальная доза препарата из группы сульфонилмочевины (глибенкламид и др.) должна составлять 1/4 от начальной дозы взрослого.
MODY-1 находится на третьем месте по частоте (после MODY-3 и MODY-2). Он обусловлен мутациями похожего гена HNF-4 альфа.(гепатоцитарный ядерный фактор) По этой причине MODY-1 по клинической картине очень похож на MODY-3 за исключением нарушения почечного барьера (то есть при MODY-1 при нормальном уровне сахара в крови его точно не будет в моче) Первый описанный тип диабета MODY.
HNF4A — фактор транскрипции, находящийся в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе.
- Участвует в регуляции генов, необходимых для метаболизма и транспорта глюкозы.
Гетерозиготные мутации HNF4A приводят к
значительной макросомии плода, за счет увеличенной секреции инсулина, развитием неонатальной гипогликемии у плода.
Дифференциальный диагноз MODY и СД 1 типа
Доминантный тип наследования
• Отсутствие ассоциации с HLA
• Отсутствие антител, ассоциированных с дебютом СД I типа
• Отсутствие кетоза
• Низкая потребность в инсулине или возможность обходиться без инсулина
ДИАГНОСТИКА MODY
Распространенность диабета MODY составляет 1% до 2% всех случаев диабета.
Правильно поставленный диагноз определяет оптимальную стратегию лечения.
- Пациенты на инсулинотерапии вследствие неправильной постановки диагноза СД1 типа могут быть переведены на пероральную сахароснижающую терапию (препараты сульфонилмочевины) при диагностике HNF1A-MODY или HNF4A-MODY, которая не только улучшит качество их жизни, но и гликемический контроль.
Генетическая диагностика MODY также может повлиять на прогноз пациента.
Пациентам с легкой степенью гипергликемии в подростковом возрасте и диагнозом GCK-MODY, HNF1A-MODY или СД1 необходим разный подход к ведению и терапии.
Члены семьи пациентов с MODY должны пройти молекулярно-генетическое тестирование для определения носительства и вероятности проявления заболевания.
По данным британских диабетологов, 80% пациентам с MODY был неправильно поставлен диагноз СД1 и СД2, что повлекло за собой неправильную тактику лечения с ухудшением качества жизни пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
MODY-диабет — частая причина моногенной формы диабета,
- составляет от 1% до 2 % от всех случаев диабета.
Несмотря на низкую распространенность, выявление генов MODY имеет важное значение при постановке диагноза.
Разнообразная клиническая картина диабета MODY объясняется генетической гетерогенностью.
Только своевременная диагностика диабета MODY может обеспечить правильную тактику лечения и ведения пациентов, а также выявления генных мутаций у родственников пациентов.
Общенациональный реестр MODY и систематический подход необходимы для быстрой диагностики и определения верной тактики лечения диабетом MODY.
Методическое пособие (А.А. НУРБЕКОВА, Ж.А. АБЫЛАЙУЛЫ, З.С. ЖАПАРХАНОВА, А.Т. АЛИПОВА, Г.К. МОЛДАБЕК, С.С.БАХРЕТДИНОВ Казахский Национальный Медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, кафедра эндокринологии)
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков
