Комплемент. Пути активации системы комплемента Регуляторная функция системы комплемента
 Скачать 22.39 Kb.
|
|
Содержание Введение Пути активации системы комплемента Регуляторная функция системы комплемента Роль системы комплемента в патогенезе Заключение Введение Комплемент впервые описал Бухнер в 1889 г. под названием «алексин»— термолабильный фактор, в присутствии которого наблюдается лизис микробов. А сам термин «комплемент» первоначально применил Эрлих для описания «дополнительной», присутствующей в сыворотке активности, без которой специфичные антитела не могут лизировать бактерии. Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Пути активации Система комплемента — сложный комплекс белков, представленных главным образом во фракции β-глобулинов, насчитывающий, включая регуляторные, около 20 компонентов, на долю которых приходится 10 % белков сыворотки крови. Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита С, В и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Cистема комплемента может действовать тремя различными способами: • через хемотаксис: различные компоненты (факторы) комплемента могут привлекать иммунные клетки, которые атакуют бактерии и пожирают их (фагоцитируют); • через лизис: компоненты комплемента присоединяются к бактериальным мембранам, в результате чего образуется отверстие в мембране и бактерия лизируется; • через опсонизацию: компоненты комплемента присоединяются к бактерии, в результате чего образуется метка для узнавания фагоцитирующими клетками (например, макрофагами и лейкоцитами). имеющими рецепторы к компонентам комплемента Выделяют 3 пути активации системы комплемента: классический, лектиновый и альтернативный. Факторы с С1 по С9 формируют так называемый «классический путь» активации комплемента. Классический путь активации системы комплемента запускается через комплекс компонента комплемента С1q с Fc-фрагментом антитела (IgM или IgG). В крови обычно компонент С1q циркулирует в неактивном состоянии. При взаимодействии с иммунным комплексом антиген–антитело происходят активация компонента комплемента С1q и присоединение C1r, C1s, в результате чего образуется активированный комплекс C1qrs. Присоединенный к иммунному комплексу C1q вызывает конформационные изменения в С1. Это ведет к активации C1r и C1s (сериновой протеазы) и протеолизу С4 с образованием С4a- и С4b-фрагментов. С4b связывается с поверхностью клетки и с С2-компонентом комплемента, который расщепляется с образованием С2a и С2b. Фрагмент С2a связывается с С4b, образуя С3-конвертазу (С4b2a-протеазу) классического пути. С4b2a катализирует протеолиз С3 в С3a и высокореактивный фрагмент С3b. С5-конвертаза (С4b2a3b-протеаза) синтезируется как конечный продукт классического пути активации комплемента. Дальнейшая активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса. Лектиновый путь активации системы комплемента запускается, когда маннозосвязывающий лектин (mannose-binding lectin, MBL) связывается с маннозой маннозосодержащих полисахаридов на поверхности бактерий и грибов. Далее происходит расщепление С4- и С2-компонентов комплемента с образованием С3-конвертазы классического пути (С4b2a), т.е. активация комплемента уже совпадает с его активацией по классическому пути. Запуск альтернативного пути инициируется при спонтанном расщеплении С3-компонента на C3a- и C3b-компоненты, последний участвует в активации каскада комплемента. В данном пути активации участвуют факторы B, D и Р (пропердин), поэтому часто альтернативный путь именуют пропердиновым. В альтернативном пути активации не участвуют С1-, С4- и С2-компоненты комплемента. Активаторами альтернативного пути служат компоненты микробов и агрегаты различных белков. Результатом активации компонентов комплемента (независимо от пути) является образование мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис клеток-мишеней. С С3b-компонентом системы комплемента начинаются одинаковые процессы во всех известных путях его активации. Так, компонент С3b в комплексе с другими компонентами приводит к расщеплению С5 на С5a и C5b, который участвует в сборке мембраноатакующего комплекса: C5b связывается с С6 и С7, далее с С8 и в итоге с С9. Комплекс С5b,6,7,8,9 (мембраноатакующий комплекс) на мембране клетки-мишени образует пору диаметром около 10 нм. Многочисленные поры в клетке способствуют выходу содержимого и ее гибели. Регуляторная функция Компоненты системы комплемента, помимо литической функции, обладают также регуляторной функцией, могут участвовать в процессе хемотаксиса — направленного движения клеток, поскольку рецепторы к компонентам комплемента присутствуют на многих клетках иммунной системы. Так, С5а-компонент как хемоаттрактант активирует хемотаксис не только клеток врожденного (дендритных клеток, макрофагов), но также адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитов). Компоненты C5a и С3a называются анафилатоксинами, поскольку высвобождают медиатор аллергии гистамин из тучных клеток и вызывают сокращение гладкой мускулатуры. Компонент комплемента C3b является опсонином, усиливая фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов. В организме существует система регуляции активности комплемента, которая не дает накапливаться активным компонентам этой системы. Среди ингибиторов каскада системы комплемента можно выделить: С1-ингибитор — ингибирует компонент С1; С4-связывающий протеин — взаимодействует с С4-компонентом и приводит к угнетению классического пути активации; фактор Н — связывается с С3b-компонентом и ингибирует альтернативный путь активации; S-протеин — ингибирует комплекс С5b67 и др. Микробы также могут регулировать активность системы комплемента. Бактериальные клетки часто действуют путем связывания растворимых ингибиторов фактора H или С4-связывающего протеина, блокируя активацию C3 и C5, тем самым инактивируя каскад реакций системы комплемента. Микобактерии используют рецепторы к С3 для инфицирования макрофагов. Но чаще всего вирусы используют рецепторы комплемента для проникновения в клетку (например, вирус Эпштейна–Барр взаимодействует с рецептором CR-2 и др.). Роль в патогенезе Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом. При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями: c C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоцитами, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов. МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты – простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам. Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5. Заключение Компоненты системы комплемента выполняют биологические функции, которые реализуются рецепторами комплемента (CR) на различных типах клеток. CR1 (CD35) способствует фагоцитозу и участвует в выведении иммунных комплексов. CR2 (CD21) регулирует продукцию АТ В-лимфоцитами и является рецептором вируса Эпштейна – Барр. CR3 (CD11b/CD18), SR4 (CD11c/CD18) и рецепторы C1q играют роль в фагоцитозе. С3а, С5а и С4а (слабо) проявляют анафилатическую активность: они вызывают дегрануляцию тучных клеток, ведущую к повышению проницаемости сосудов и сокращению гладкой мускулатуры. С3b работает в качестве опсонина, покрывая микрооорганизмы и, тем самым, усиливая их фагоцитоз. С3d усиливает продукцию АТ В-лимфоцитами. С5а является хемоаттрактантом нейтрофилов. Он контролирует активность нейтрофилов и моноцитов и может стать причиной повышенного слипания клеток, дегрануляции и высвобождения внутриклеточных ферментов из гранулоцитов, продукции токсических метаболитов кислорода и других действий, связанных с клеточным метаболизмом 1.Каждая субъединица C1q имеет Y-образную форму, при этом обе ветви Y оканчиваются сферическими головками (1). Молекула C1q образована тремя такими субъединицами, соединенными вместе (2, 3). Субъединица состоит из шести, а целая молекула C1q из 18 полипептидных цепей. Сферические головки субъединиц служат рецепторами для Fc-области IgG и образуют кольцо по периметру молекулы C1q. Пары молекул С1r и C1s. объединенные в одну структурную единицу (4, 5), располагаются поперек молекулы C1q (6). Каталитические участки С1r и C1s находятся рядом в центре кольца. Взаимное сцепление всех единиц комплекса С1 зависит от Са2+. 6.Компонент С5b связывает С6 и С7 с образованием гидрофобного комплекса С5b67, особый участок которого фиксируется на плазматической мембране вблизи локуса активации комплемента. Затем к комплексу присоединяется С8, который проникает через мембрану. После этого в нее встраивается и полимеризуется ряд молекул С9, завершая образование лизирующего мембрану комплекса (ЛМК). 2 и 3. Электронные микрофотографии лизирующего мембрану комплекса. Похожий на воронку канал (3) влецитиновой липосомной мембране, возникший в результате встраивания в нее комплекса С5b-9 человека 10. Иммуноадгезия. На этой микрофотографии видны опсонизированные антителами и комплементом бактерии (окраска флуоресцеином) на поверхности эритроцитов человека. Адгезия обусловлена связыванием фиксированных на бактериях С3b, iC3b и С4b с эритроцитарным CR1. (Фото любезно предоставлено проф. G.D. Ross.) 11. Компонент С3, связанный с бактериальной клеткой в виде С3b или iC3b, 1) взаимодействует с CR1 эритроцитов, на которых бактерии транспортируются кровотоком, 2) служит «причалом» для лизирующего мембрану комплекса на поверхности бактериальных клеток, 3) «сшивает» рецепторы комплемента на фагоцитах, 4) активирует фагоциты, стимулируя фагоцитоз, вспышку клеточного дыхания и бактерицидную активность. 12. Компонент С3 связывается с иммунными комплексами и благодаря этому 1) уменьшает размеры иммунных агрегатов решетчатой структуры, 2) опосредует связывание циркулирующих иммунных комплексов с CR1 на эритроцитах, которые транспортируют эти комплексы в кровотоке, 3) способствует поглощению иммунных комплексов фиксированными мононуклеарными фагоцитами и тем самым разрушению антигена и 4) способствует локализации антигена в виде иммунных комплексов на В-лимфоцитах и антигенпрезентирующих клетках, в том числе на специализированных фолликулярных (дендритных) клетках лимфоузлов. 14. Анафилатоксин С5а вызывает 1) активацию нейтрофилов, 2) повышенную экспрессию ими молекул межклеточной адгезии, 3) эмиграцию нейтрофилов и хемотаксис, 4) активацию моноцитов и 5) дегрануляцию тучных клеток, в результате которой происходит сокращение гладкой мускулатуры и повышение проницаемости сосудов. 15. Активация комплемента может вызвать патологические реакции в результате 1) системного образования анафилатоксинов (например, при септицемии, вызванной грамотрицательными бактериями), 2) внедрения лизирующего мембрану комплекса в мембраны собственных клеток организма (при этом происходит активация клеток и высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, входящей в состав мембран) и 3) фиксации С3 (привлекающего и активирующего тканевые и циркулирующие лейкоциты) на иммунных комплексах, локализованных в тканях. |