психотв. ПЗ№18 псих угнет д-я. ПЗ18. Психотропные средства угнетающего типа действия антипсихотические средства, транквилизаторы, седативные средства
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
ПЗ№18. Психотропные средства угнетающего типа действия: антипсихотические средства, транквилизаторы, седативные средства. Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, беспокойства, страха, тревоги и другими симптомами. 1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ) Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и в той или иной ст епени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Психоседативное действие характеризуется общим успокоением, сопровождающимся устранением аффективной напряженности, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности. Для большинства препаратов данной группы антипсихотический эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D 2 -рецепторов лимбической системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов. Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. Психоседативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые типичные и атипичные. Основное различие заключается в том, что для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является несколько иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты. А. «Типичные» антипсихотические средства Производные фенотиазина: Аминазин Трифтазин Фторфеназин. Производные тиоксантена: Хлорпротиксен. Производные бутирофенона: Галоперидол. Б. «Атипичные» антипсихотические средства Бензамиды: Сульпирид.. Производные бензодиазепина: Клозапин. Наибольшее количество препаратов относится к фенотиазиновым производным. Типичным представителем этой группы является аминазин. Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Влияние на ЦНС проявляется рядом эффектов. Так, для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением. Характерным для аминазина является миорелаксирующее действие, проявляющееся снижением двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела. Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, многими противобластомными средствами. Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Кроме того, аминазину присущи некоторые м- холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность, он является также спазмолитиком миотропного действия. Для аминазина характерно влияние на сердечно- сосудистую систему, заключающееся в более или менее выраженном снижении артериального давления. Трифтазин (стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, α-адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства. Фторфеназин (модитен) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит его. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо), действие которого продолжается 7-14 дней и более. Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела. К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидньгх анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы. В качестве антипсихотических средств представляют интерес производные бутирофенона. Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α- адреноблокирующим действием, а также с нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина. Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D 2 - рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает. Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии в сочетании с обезболивающими средствами группы фентанила. Атипичные» антипсихотические средства представлены разными препаратами. Одним из них является сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D 2 -рецепторов. Обладает достаточно выраженной антипсихотической активностью. Для него характерно и противорвотное действие. Вызывает лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени. К ним относится и клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D 4 -рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозгу), к D 2 -рецепторам и серотониновым 5-НТ 2А - рецепторам. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α 1 -адренорецепторы головного мозга. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже и в меньшей степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным достоинством препарата. Практически не влияет на продукцию пролактина. Важно отметить, что клозапин может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Однако лечение им надо проводить под контролем состава периферической крови, так как отмечены случаи агранулоцитоза. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко. К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен и рисперидон (рисполепт). Блокирует как дофаминовые D 2 -рецепторы, так и серотониновые 5-НТ 2А - рецепторы. Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Однако при применении препарата в больших дозах они могут проявляться. Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют так же, как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность антипсихотических средств потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает. Антипсихотические средства Сравнительная характеристика атипичных антипсихотических средств Психотропное действие Антипсихотические средства Глобальное антипсихотическое Клозапин (самое выраженное в группе антипсихотических средств), оланзапин Селективное антибредовое и антигаллюцинаторное Амисульприд, рисперидон Седативное Клозапин, оланзапин, кветиапин Активирующее Амисульприд, рисперидон Антиманиакальное Оланзапин, кветиапин, арипипразол, зипрасидон, рисперидон Антидепрессивное Амисульприд, зипрасидон, рисперидон АНКСИОЛИТИКИ Анксиолитики - один из самых популярных классов лекарственных средств. Объем использования анксиолитиков растет из года в год. Это обусловлено их высокой терапевтической эффективностью и относительной безопасностью при патологических тревожных состояниях и у здоровых людей в период сильных волнений и стрессовых ситуаций. Тревога знакома каждому человеку, ее оценивают как частую эмоциональную реакцию. Она может быть чертой личности, эмоциональным компонентом стресса и соматической патологии, симптомом в структуре психозов и расстройств личности (шизофрении, аффективных нарушений, деперсонализации). Чувство тревоги в ответ на неопределенную или угрожающую ситуацию, а также на дефицит времени и информации является нормальной приспособительной реакцией, мобилизует организм при реальной угрозе или в затруднительных обстоятельствах. Если выраженность тревоги чрезмерна по отношению к вызвавшей ее ситуации или она вообще не связана с внешними факторами, диагностируют патологическую тревожность. Такая тревога вызывает тяжелые субъективные переживания, угнетает активность, овладевает сознанием больного. Приступообразная тревога переживается как чувство непосредственной угрозы, переходит в необъяснимый страх, сопровождается разнообразными вегетативными нарушениями и неприятными телесными ощущениями (паникой, фобией). Постоянная тревога переживается как волнение перед предстоящими событиями, менее связана с вегетативными проблемами (генерализованное тревожное расстройство, стрессовое расстройство, расстройства адаптации). У тревожных людей и при патологической тревожности уменьшена активность ГАМК- ергической тормозящей системы префронтальной коры и лимбической системы, снижена плотность бензодиазепиновых рецепторов или присутствует их генетически детерминированная модификация. При тревоге меняется способ фильтрации информации, поступающей в сознание, - предпочтение отдается информации, связанной с потенциальной угрозой, все остальные впечатления и воспоминания вытесняются на периферию сознания. Дефицит этой вытесненной информации затрудняет коррекцию тревожных опасений. Риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда при тревожном расстройстве вдвое выше, чем при других психических нарушениях, риск внезапной смерти увеличивается в 4,5 раза. Термином «транквилизатор» (от лат. tranquillium - «спокойствие, покой») американский психиатр Бенджамин Раш назвал в 1810 г. сконструированное им деревянное смирительное кресло. Спустя 150 лет этот термин стали использовать для обозначения нового класса психотропных средств. Первый анксиолитик (транквилизатор) хлордиазепоксид был создан группой исследователей фирмы «Roche Laboratories» под руководством И. Стернбаха в конце 1950-х гг. В малых дозах хлордиазепоксид укрощал агрессивных животных и вызывал миорелаксацию. В 1977 г. были открыты бензодиазепиновые рецепторы и установлено, что они связаны с рецепторами ГАМК А Анксиолитики оказывают психотропное и нейровегетотропное действие. Их принято разделять на седативные и дневные (активирующие) средства. Психотропное действие Противотревожное действие Анксиолитики способствуют восстановлению нарушенных механизмов психической адаптации: уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Эффективность анксиолитиков более выражена, если перечисленные состояния образны и чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями. Анксиолитики повышают устойчивость к стрессу, улучшают адаптацию в конфликтных и экстремальных ситуациях, придают выдержку и самообладание, упорядочивают поведение. В эксперименте анксиолитики нормализуют поведение белых крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажатием на металлический рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об электроболевом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные перестают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения - агрессия, страх, нарушение биоритмов. После введения анксиолитиков животные продолжают пить, не реагируя на болевое раздражение и его условные сигналы. Анксиолитики также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке. Анксиолитики бензодиазепиновой структуры и их аналоги являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с ГАМК А - рецепторами в нейронах коры больших полушарий, гиппокампа, амигдалы, стриатума, таламуса, гипоталамуса, мозжечка, ретикулярной формации, спинного мозга. Активируя бензодиазепиновые рецепторы, анксиолитики выполняют функцию модуляторов - усиливают связывание ГАМК с ГАМК А -рецепторами. В результате увеличивается частота открытия хлорных каналов в мембране нейронов, происходит гиперполяризация мембраны и развивается торможение. Эффекты анксиолитиков возникают только в присутствии ГАМК и при условии, что ГАМК А -рецепторы не блокированы (наиболее известный антагонист этих рецепторов - бикукуллин). Различия фармакологических эффектов отдельных анксиолитиков обусловлены вариабельной структурой бензодиазепиновых и ГАМК А -рецепторов. Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМК А представляет собой гетеропентамер, пронизывающий мембрану вокруг хлорного канала. Установлено 19 вариантов субъединиц ГАМК А -рецептора, они относятся к семи семействам (6 вариантов семейства α, 3 варианта семейства β, 3 варианта семейства γ, 3 варианта семейства ρ и по одному варианту в семействах δ, ε, θ, π). Примерно половина синаптических ГАМК А - рецепторов состоит из субъединиц 2α 1 2β 2 γ 2 . Внесинаптические ГАМК А -рецепторы включают субъединицы α 4 и δ. В различных структурах ЦНС рецепторы имеют неодинаковую композицию, обусловленную разными вариантами субъединиц. Синаптические ГАМК А -рецепторы вызывают быстрое торможение, внесинаптические - длительное тоническое торможение. Бензодиазепиновый рецептор локализован на N-концевом внеклеточном домене ГАМК А - рецептора между субъединицами α и β. В эксперименте установлено, что седативный эффект обусловлен активацией α 1 -субъединицы. При замене в ее составе гистидина на аргининутрачивается седативное, амнестическое и частично противосудорожное действие анксиолитиков, но сохраняются их противотревожные, миорелаксирующие свойства и способность усиливать действие этанола. Аналогичная мутация в α 2 - субъединице сопровождается ослаблением противотревожных свойств. Известны 5 молекулярных форм бензодиазепиновых рецепторов. Рецепторы первого типа (ω 1 ) локализованы преимущественно в мозжечке, рецепторы второго типа (ω 2 ) - в стриатуме и спинном мозге. Перспективно создание анксиолитиков с селективным противотревожным эффектом, действующих на бензодиазепиновые рецепторы различных типов и локализаций. Бензодиазепиновые рецепторы также активируют глутаматдекарбоксилазу и ускоряют превращение возбуждающего нейромедиатора - глутаминовой кислоты в ГАМК. Наряду с анксиолитиками - полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов - синтезированы инверсные (обратные) агонисты - β-карболины (этил-β-карболин-3- карбоксилат и его 6,7-диметоксипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина, снижая проницаемость мембран для Cl - , вызывают тревогу и судороги. Противотревожное действие анксиолитиков обусловлено активацией бензодиазепиновых рецепторов префронтальной коры, лимбической системы, стриатума и гипоталамуса. Анксиолитики препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, вызывают охранительное торможение коры больших полушарий. Афобазол является агонистом σ 1 -рецепторов. При их активации переносятся фосфолипидные рафты (от англ. raft - «плот»; участок мембраны с особым липидным составом, служащий местом фиксации некоторых белков) из ЭПР на клеточную мембрану, благодаря чему восстанавливаются нарушенные в результате стресса липидное микроокружение и функции ГАМК А -бензодиазепинового рецепторного комплекса. Афобазол ♠ нормализует функции σ 1 -рецепторов как шаперонов, а также является агонистом рецепторов мелатонина типов МТ 1 и МТ 3 и обратимо ингибирует МАО А, благодаря чему оказывает мягкое антидепрессивное действие. Открытые в 1976 г. σ 1 -рецепторы первоначально были приняты за опиоидные, но после расшифровки их аминокислотной последовательности, окрытия лигандов и клонирования выделены в самостоятельный тип. σ 1 -Рецепторы обнаружены в головном и спинном мозге, легких, печени, поджелудочной железе, надпочечниках. В ЦНС наибольшее количество σ 1 -рецепторов находится в префронтальной коре, амигдале, гиппокампе, стриатуме, черной субстанции и голубом пятне среднего мозга. Лигандами σ 1 -рецепторов в ЦНС служат нейростероиды, нейропептиды, галоперидол, имипрамин. Селективный лиганд кутамезин оказывает тимоаналептическое, антиамнестическое и нейропротективное действие. σ 1 -Рецепторы представляют собой высококонсервативный белковый комплекс с двумя трансмембранными доменами. Они локализованы на мембране ЭПР, окружены фосфолипидами и холестерином. Транспорт σ 1 -рецепторов в составе липидных микродоменов на клеточную мембрану восстанавливает ее липидный состав, нарушенный при стрессе в результате перекисного окисления. Замена поврежденных липидов на нативные нормализует функции ионных каналов и рецепторов, включая функции ГАМК А - бензодиазепинового рецепторного комплекса. Таким образом, σ 1 -рецепторы служат «ремонтным комплектом» клеток. σ 1 -Рецепторы способны к белок-белковым взаимодействиям и функционируют как шапероны (белки стресса, контролирующие образование трехмерной структуры белков и поддерживающие их стереоконформацию). σ 1 -Рецепторы связываются с белком анкирином, ассоциированным с рецептором ИФ 3 , и регулируют выделение Ca 2 + из ЭПР. Они также взаимодействуют в митохондриях с белком BiP и увеличивают переход Ca 2 + из ЭПР в митохондрии (максимальная плотность σ 1 -рецепторов определяется в области контакта ЭПР и митохондрий). Локализованные в других структурах клетки σ 1 -рецепторы регулируют проницаемость ионных каналов и транспорт Са 2+ при участии NMDA-рецепторов, подавляют пресинаптическое выделение глутаминовой кислоты, активируют фосфолипазу С и продукцию вторичных мессенджеров - ИФ 3 и ДАГ. σ 1 -Рецепторы контролируют синаптогенез, миелинизацию, продукцию нейротрофических факторов, функции дофамин-, серотонин- и холинергических синапсов, экспрессию генов, участвующих в апоптозе. Рецепторы мелатонина типа МТ 1 ассоциированы с G-белком и повышают активность фосфолипазы С. Функции этих рецепторов связаны с формированием циркадных ритмов и обусловленных ими поведенческих реакций. Лиганды МТ 1 -рецепторов оказывают противотревожное и антидепрессивное действие. МТ 3 -рецепторы являются регуляторным доменом хинонредуктазы 2. Этот фермент катализирует нейтрализацию токсичных высокореактивных хинонов и предохраняет клетки от окислительного стресса, а также влияет на биоэнергетику. Эндогенными субстратами хинонредуктазы 2 служат компоненты дыхательной цепи митохондрий - убихинон Q 0 и, возможно, убихиноны с изопреноидными боковыми цепями Q 1 -Q 10 Хинонредуктаза 2 выполняет функцию оксидазы токсичных катехоловых хинонов - продуктов окисления дофамина. Аллельные варианты хинонредуктазы 2 могут определять предрасположенность к болезни Паркинсона. Гидроксизин в ЦНС блокирует Н 1 -рецепторы и в меньшей степени - м- холинорецепторы. Этифоксин активирует ГАМК А -рецепторы в результате взаимодействия с их β-субъединицей, увеличивает число мест связывания бензодиазепинов с рецепторами. Этифоксин увеличивает в нейроглии продукцию нейростероидов (в наибольшей степени - аллопрегнанолона), активирующих σ 1 - рецепторы и ГАМК А -рецепторы. Седативное действие Седативные анксиолитики (транквилизаторы) могут снижать внимание, скорость и точность психических и двигательных реакций, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных антипсихотических средств, этанола, анальгетиков. В реализации седативного эффекта участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации. Активирующее действие Дневные анксиолитики улучшают внимание, критическую оценку ситуаций, усиливают побуждения, придают инициативность, возможность длительно сосредоточиваться на умственном труде, ликвидируют психастенические расстройства. Больные легче принимают решение, у них уменьшается тревожная мнительность. Активирующий эффект анксиолитиков не имеет ничего общего с действием психостимуляторов. Анксиолитики улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе. Нейровегетотропное действие Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени выражено у седативных анксиолитиков. Средства этой группы: • облегчают засыпание, уменьшают количество ночных пробуждений, удлиняют сон; • снижают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее действие ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект); • купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге. Особенности действия и применение Основные фармакологические характеристики анксиолитиков приведены в табл. 26 -1. Седативные анксиолитики (транквилизаторы) К этой группе относятся такие средства, как хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам, феназепам ♠ . Они вызывают быстрый и надежный эффект, создают наибольший душевный комфорт при тяжелых тревожных состояниях, но из-за седативного действия снижают скорость и точность психических реакций, ухудшают тонкую координацию движений. Благодаря амнестическому действию седативные анксиолитики ослабляют негативные воспоминания, вызывающие тревогу и депрессию. При длительном применении седативных анксиолитиков развивается привыкание: сначала к седативному и атаксическому (нарушение скорости двигательных реакций) эффектам, затем - к противосудорожному, в последнюю очередь - к противотревожному действию. Дневные анксиолитики Дневные анксиолитики называют также анксиоселективными и стрессопротекторами. К ним относятся медазепам, тофизопам, афобазол, гидроксизин, этифоксин. Анксиолитики этой группы оказывают активирующее действие, не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Термин «анксиоселективные» подчеркивает селективное действие на синдромы страха и тревоги. Таблица 26-1. Анксиолитики Лекарственное средство Химическое строение Пути введения Период полуэлиминации, ч Особенности действия Седативные анксиолитики (транквилизаторы) Хлордиазепоксид Бензодиазепин Внутрь 7-28 Оказывает анальгетическое, антиаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки. Фармакологическое действие длительное, так как образуется активный метаболит Диазепам Бензодиазепин Внутрь, внутримышечно, внутривенно 48 Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширяет коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое и выраженное противосудорожное действие. Длительное действие обусловлено образованием активного метаболита Алпразолам Бензодиазепин с триазоловым кольцом Внутрь 12-15 Противотревожная активность в 10 раз сильнее, чем у диазепама; антидепрессант (ингибирует МАО), при прекращении приема возникает тяжелый абстинентный синдром Лоразепам Бензодиазепин Внутрь 12-18 Единственный путь биотрансформации - глюкуронирование Феназепам Бензодиазепин Внутрь, внутримышечно, внутривенно 10-18 Наиболее выраженное седативное действие Дневные (анксиоселективные) анксиолитики (стрессопротекторы) Гидазепам Бензодиазепин с гидразиновой группой Внутрь 14 Оказывает благоприятное влияние на сердечнососудистую систему Медазепам Бензодиазепин Внутрь 20-176 При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентиляцию Окончание табл. 26-1 Лекарственно е средство Химическое строение Пути введения Период полуэлиминаци и, ч Особенности действия Тофизопам Модифицированны й бензодиазепин Внутрь 6-8 Оказывает наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды Афобазол Производное меркаптобензими- дазола Внутрь 0,82 Оказывает нейропротективное, умеренное антидепрессивное и активирующее действие, не ухудшает память Гидроксизин Производное дифенилметана Внутрь, внутримышечн о 7-29 Оказывает седативное действие в первые 5-8 сут применения, с 6-9- х суток проявляет выраженные противотревожные и вегетостабилизирующи е свойства, улучшает память и внимание, обладает противорвотным и противозудным эффектами Этифоксин Производное бензоксазина Внутрь 6 Оказывает антидепрессивное действие, ослабляет тревожность, тремор и потливость при алкогольном абстинентном синдроме, снижает влечение к алкоголю, ускоряет регенерацию нервов (стимулирует рост аксонов и уменьшает число макрофагов в поврежденных нервных окончаниях), уменьшает нейропатическую боль и симпатический тонус, тормозит усиленную моторику желудочно-кишечного тракта Буспирон Производное Внутрь 2,4-2,7 Уменьшает тревогу азопирона пограничного и психотического уровня, оказывает антидепрессивное действие, не вызывает лекарственной зависимости Производное азопирона буспирон - агонист 5-НТ 1А -ауторецепторов серотонина, не взаимодействует с ГАМК А -бензодиазепиновым рецепторным комплексом. При активации буспироном серотониновых ауторецепторов снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и гиппокампа, что вызывает противотревожный эффект. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D 2 -рецепторов, как постсинаптических, так и ауторецепторов дофаминергических нейронов. Активация D 2 -рецепторов ускоряет синтез, выделение и метаболический оборот дофамина в стриатуме. Буспирон через 2 нед регулярного приема ослабляет тревогу как психотического, так и пограничного уровня, не оказывает седативного действия и не вызывает лекарственной зависимости. Анксиолитики хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя липофильность отдельных средств может отличаться в 50 раз. Анксиолитики участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками плазмы составляет 70-99%. В спинномозговой жидкости они находятся в такой же концентрации, как и в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых анксиолитиков сопровождается образованием активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации. Хлордиазепоксид и диазепам подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит - нордазепам. Нордазепам медленно, в течение 40-50 ч, окисляется с образованием активного вещества - оксазепама (используется как снотворное средство). Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, α-гидроксипроизводные и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (рис. 26-1). Этифоксин метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, один из которых, диэтилэтифоксин, оказывает выраженное противотревожное действие. Буспирон окисляется в печени при участии изоферментов 3A4, 3A5 и 3A7 с образованием 1-пиримидинилпиперазина, который затем подвергается глюкуронированию. Терапевтический эффект большинства анксиолитиков наступает через 2-4 ч после приема внутрь или внутримышечного введения и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации. Рис. 26-1. Метаболизм анксиолитиков. К - короткий период полуэлиминации, Т 1/2 <6 ч; С - средний период полуэлиминации, Т 1/2 =6-24 ч; Д - длительный период полуэлиминации, Т 1/2 >24 ч. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве анксиолитиков и снотворных средств Анксиолитики применяют по следующим показаниям: • острая реакция на стресс (пугающая медицинская процедура, трагическое событие в жизни); • тревожные расстройства (генерализованное, смешанное тревожно-депрессивное, паническое, простое реактивное, посттравматическое стрессовое, ипохондрия); • фобические тревожные (простые, социальные фобии, агорафобия) и обсессивно- компульсивные расстройства; • приступы сильной тревоги и агрессии при шизофрении, деперсонализации, тревожно- депрессивном синдроме, назначении антидепрессантов с психостимулирующим эффектом в высоких дозах; • соматоформные расстройства (соматические заболевания, вызванные взаимодействием соматических и психических факторов: кардионевроз, ИБС, аритмия, артериальная гипертензия, головная боль, кожный зуд, язвенная болезнь, бронхиальная астма и др.); • нейропатическая боль. Ипохондрия (hypochondria, от греч. hypochondrion - «подреберье»; в древности это расстройство связывали с болезнями органов, расположенных в подреберье) проявляется болезненной мнительностью с навязчивыми идеями болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожными опасениями по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением. При фобии (от греч. phobos - «страх, боязнь») появляется навязчивый, непреодолимый страх определенных предметов, движений, действий, поступков, ситуаций (например, агорафобия - боязнь открытых пространств). Обсессия (от лат. obsessio - «блокада, осада») характеризуется непроизвольным, непреодолимым возникновением чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений. Компульсиями (от лат. compello, compulsum - «принуждать») называют повторяющееся поведение, действия и поступки, возникающие в связи с непреодолимым влечением и совершаемые насильственно. Ко всем этим нарушениям больные относятся критически, осознают их как неприемлемые. Седативные анксиолитики нашли применение в лечении инсомнии, спастичности скелетных мышц, острых психозов (в комбинации с антипсихотическими средствами), эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, как корректоры акатизии и поздней дискинезии, возникающих при применении антипсихотических средств, а также для атаралгезии, премедикации и потенцированного наркоза. Дневные анксиолитики используют при тревоге с явлениями апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей. Гидроксизин считают средством выбора для премедикации перед электросудорожной терапией. Употребление анксиолитиков вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие масштабы, при этом их применение зачастую мотивировано не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, инсомния, пристрастие - цена, которую платит человек за увлечение анксиолитиками. Они не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса. Длительный прием анксиолитиков, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, мышечная слабость, антероградная амнезия, обструктивное ночное апноэ- гипопноэ, расстройство аккомодации, повышается внутриглазное давление, нарушаются концентрация внимания и координация движений. Нередко люди, принимающие анксиолитики, жалуются на снижение аппетита, тошноту, диарею, желтуху, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на анксиолитики: повышенная возбудимость, агрессия, инсомния, галлюцинации, амнезия, тремор, падения. Парадоксальная реакция чаще возникает у лиц пожилого возраста и страдающих алкоголизмом. Многие анксиолитики обладают тератогенными свойствами - вызывают расщелины губы, нёба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода. Анксиолитики отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиническая картина и терапия острого отравления производными бензодиазепина описаны в лекции 20. При регулярном приеме в течение 6 мес анксиолитиков группы бензодиазепина появляется серьезная опасность психической и физической зависимости. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого вещества бензодиазепиновой структуры. Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена анксиолитика вызывает опасения ухудшения состояния. Страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги. Анксиолитики представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие же стратегии преодоления стресса не рассматриваются, внимание сфокусировано на телесных симптомах. В этой группе лиц через 3-4 дня после прекращения приема анксиолитика бензодиазепиновой группы развивается абстинентный синдром вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. Его симптомы - раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, подавленное настроение, инсомния, кошмарные сновидения, головокружение, анорексия, тошнота, тахикардия, снижение АД. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, деперсонализация, мышечное напряжение, тремор, судороги. Анксиолитики группы бензодиазепина назначают короткими курсами по 2 -4 нед, хотя этот срок может быть недостаточен для эффективной терапии тревоги. Афобазол ♠ , гидроксизин и буспирон не вызывают зависимости и менее опасны при длительном применении. При прекращении приема бензодиазепиновых анксиолитиков развивается синдром отдачи (рикошета) с тревогой, инсомнией, тремором и вегетативными нарушениями (тахикардией, потливостью, расстройствами пищеварения), возможен рецидив заболевания. Анксиолитики противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, миастении, глаукоме, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, повышенной раздражительности и агрессивности. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Седативные средства, оказывая общее успокаивающее действие на ЦНС, уменьшают выраженность реакций на внешние раздражители и дневную активность. Лекарственные средства этой группы усиливают процессы торможения и ослабляют процессы возбуждения в коре больших полушарий, потенцируют эффекты снотворных, анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств, облегчают наступление естественного сна, не вызывая миорелаксации, атаксии, психической и физической зависимости. Название этой группы лекарственных средств происходит от латинского слова sedatio - «успокоение». Несмотря на разнообразие современных анксиолитиков, врачи продолжают назначать седативные средства для терапии тревожных состояний в амбулаторной практике в связи с их хорошей переносимостью и отсутствием выраженных побочных эффектов. В норме высшая нервная деятельность протекает в условиях равновесия процессов возбуждения и торможения. Работоспособность коры больших полушарий зависит от силы и подвижности этих процессов. Превышение естественного предела силы, уравновешенности и подвижности приводит к возникновению тревожных состояний. Как правило, тревога появляется на фоне ослабления процесса торможения или усиления процесса возбуждения. БРОМИДЫ Натрия и калия бромиды известны медицине с 1826 г. Действующим компонентом является анион брома. Недиссоциирующие органические соединения брома не обладают седативными свойствами. Соли брома представляют собой гигроскопичные порошки, при приеме внутрь оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника, поэтому их применяют в форме растворов или микстур с крахмальной слизью. Механизм седативного действия бромидов установили Иван Петрович Павлов и его ученики методом условных рефлексов. В докторской диссертации сотрудника И.П. Павлова, И.П. Никифоровского (1910), показано, что бромиды ускоряют угасание условных рефлексов, основанных на процессе возбуждения, облегчают выработку тормозящих условных рефлексов, улучшают дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей. Таким образом, бромиды усиливают торможение в коре больших полушарий. Дальнейшие исследования И.П. Павлова по выяснению механизма седативного действия бромидов были проведены на собаках, пострадавших от наводнения в Ленинграде в 1924 г. У животных, спасенных из залитых водой помещений, оказались нарушенными прочно выработанные условные рефлексы, исчезла дифференцировка тормозящих и возбуждающих раздражителей (тормозящие раздражители стали вызывать возбуждение). Лечение собак бромидами быстро восстанавливало исходную условнорефлекторную деятельность. Оптимальный терапевтический эффект проявлялся при использовании бромидов только в индивидуальных дозах. При сильном типе высшей нервной деятельности требовались большие дозы, при слабом - малые дозы. Вероятно, анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге. При насыщении крови бромидами примерно на 60% общего содержания хлоридов наступает глубокое угнетение дыхательного центра. Бромиды в больших дозах, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий, оказывают противосудорожное действие при эпилепсии. В токсических дозах соли брома вызывают сон и кому. Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном мозге в 3-4 раза меньше, чем в крови. Бромиды значительно кумулируют. При однократном введении собакам натрия бромида в средней дозе концентрация брома в крови через 12 сут оставалась увеличенной в 2,5-3 раза и снижалась лишь спустя 20 дней. Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за раздражающего действия усиливается секреторная функция желез. Натрия и калия бромиды назначают при тревожных состояниях, истерии, инсомнии с нарушением засыпания, артериальной гипертензии. Дозу подбирают индивидуально. При сильном типе высшей нервной деятельности бромиды назначают в дозе 0,1 -1 г, при слабом - 0,01-0,1 г 3-4 раза в сутки. Терапевтический эффект бромидов появляется только через 2-3 сут регулярного приема и сохраняется несколько дней после отмены. Длительность курса лечения составляет 2-3 нед. Симптомы хронического отравления бромидами (бромизм): сонливость, ухудшение памяти, зрительные галлюцинации, бред, тремор век, языка, кистей рук, расстройства речи, снижение аппетита, запор. Вследствие раздражающего действия бромидов возникают также конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная кожная сыпь (бромодерма). При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют. Элиминацию можно ускорить, употребляя 3-4 л жидкости с 5-10 г поваренной соли в сутки. В первичной моче реабсорбция хлоридов преобладает над реабсорбцией бромидов, что повышает выведение последних. РАСТИТЕЛЬНЫЕ СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА В медицинской практике используют препараты валерианы, пустырника, шлемника и пассифлоры. Препараты валерианы Валериана лекарственная (Valeriana officinalis, по названию местности Валерия в Паннонии на территории современной Венгрии) содержит в корнях и корневищах 0,5 -2% эфирного масла (борнеоловый эфир изовалериановой кислоты). В растении присутствуют также алкалоиды, сапонины, гликозиды валерозиды, валериановая кислота. О влиянии препаратов валерианы на высшую нервную деятельность было известно еще в глубокой древности. Греческий врач Диоскорид (I в. н.э.) в сочинении «О лекарственных средствах» описал валериану как средство, способное «управлять мыслями». В средние века валериану считали лекарством, приносящим благодушие, согласие и спокойствие. Препараты валерианы оказывают местное, рефлекторное и резорбтивное действие. Рефлексы вызываются вкусом и запахом валерианы, возбуждающими окончания чувствительных нервов в ротовой и носовой полостях. Препараты валерианы ослабляют судороги, вызванные у животных в эксперименте стрихнином и бруцином. Оказывают нейропротективное и ноотропное действие, облегчают засыпание, удлиняют сон, улучшают его качество, потенцируют действие снотворных, антипсихотических средств и анксиолитиков. Препараты валерианы усиливают в коре больших полушарий процессы торможения и возбуждения, их эффект можно сравнить с действием комбинации бромидов и психостимулятора кофеина. В больших дозах препараты валерианы угнетают ретикулярную формацию среднего мозга. Влияние препаратов валерианы на ЦНС обусловлено усилением функций тормозящих нейромедиаторов. Биологически активные вещества валерианы являются агонистами А 1 -рецепторов аденозина и бензодиазепиновых рецепторов, стимулируют выделение и подавляют нейрональный захват ГАМК. Клиническое значение имеет также влияние препаратов валерианы на сердечно- сосудистую систему. Они усиливают сердечные сокращения, препятствуют тахикардии, обладают антиаритмическими свойствами, расширяют коронарные сосуды и улучшают кровоснабжение сердца, снижают АД, оказывая миотропное спазмолитическое действие на артериолы. Препараты валерианы лекарственной корневищ с корнями в виде настойки, жидкого и густого экстрактов применяют при кратковременных субсиндромальных или мягких тревожных расстройствах, нетяжелой инсомнии. Препараты валерианы показаны также при сердечно-сосудистых заболеваниях (кардионеврозе, экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, стенокардии, артериальной гипертензии), климактерических расстройствах, заболеваниях органов пищеварения, сопровождающихся спастической болью. Оптимальная лекарственная форма - настой валерианы лекарственной корневищ с корнями, приготовленный из 6-10 г порошка на стакан воды. Настой принимают по 1-2 столовых ложки в течение дня. Дозу увеличивают в то время суток, когда больной испытывает наибольшее волнение. Густой экстракт валерианы ♠ в таблетках удобен для быстрого приема. Седативный эффект препаратов валерианы проявляется через 1520 мин, длительность курса - 10 дней. Препараты валерианы не кумулируют. Валериана входит в состав следующих комбинированных седативных средств: • валокормида ♠ (настойки валерианы, ландыша, красавки, натрия бромид, рацементол); • валокордина ♠ , корвалола ♠ (этилбромизовалерианат, фенобарбитал, масло мяты перечной); • новопассита ♠ (экстракты валерианы, боярышника, зверобоя, хмеля, пассифлоры и других растений); • персена ♠ (экстракты валерианы, мелиссы лекарственной и мяты перечной). Препараты пустырника Пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus) и сердечный (Leonurus cardiaca) содержит алкалоиды (леонурин), флавоноидный гликозид, сапонины. Седативное действие пустырника травы вдвое сильнее, чем эффекты валерианы. Препараты пустырника не купируют судороги, усиливают сердечные сокращения, препятствуют развитию тахикардии и аритмии, расширяют коронарные сосуды и периферические артериолы, снижают АД при артериальной гипертензии. Препараты травы пустырника в виде настоя, настойки и жидкого экстракта назначают при тревожных состояниях, инсомнии, тиреотоксикозе, кардионеврозе, миокардите, стенокардии, на ранних стадиях артериальной гипертензии. Препараты шлемника Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis) произрастает в Забайкалье и на Дальнем Востоке, официнальной частью являются корни и корневища, которые в течение нескольких лет накапливают действующие вещества - флавоноидные гликозиды байкалин и вогонин. Седативное действие препаратов шлемника выражено в еще большей степени, чем у пустырника. Препараты шлемника усиливают сердечные сокращения, снижают их частоту, расширяют сосуды, уменьшают АД. Гипотензивное действие обусловлено успокоением сосудодвигательного центра, блокадой симпатических ганглиев и α- адренорецепторов, стимуляцией центральных и периферических отделов блуждающего нерва. Настойку шлемника применяют при тревожных состояниях, инсомнии, на ранних стадиях артериальной гипертензии. Курс лечения не должен превышать 2 нед, так как в случае длительного применения препараты шлемника снижают кислотность желудочного сока. Препараты пассифлоры Пассифлора, или страстоцвет мясо-красный (Passiflora incarnata), в виде жидкого экстракта и настойки, приготовленных из травы этого растения, оказывает седативное действие при тревожных состояниях и инсомнии. |