Расторопша пятнистая для лечения неалкогольной жировой болезни п. Расторопша пятнистая для лечения неалкогольной жировой болезни печени
 Скачать 351.44 Kb.
|
|
ПЯТИГОРСКИЙ МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения Российской Федерации кафедра иностранных языков Перевод текста по специальности направление подготовки «Фармация» направленность «Технология получения лекарств» «Расторопша пятнистая для лечения неалкогольной жировой болезни печени» Выполнил: Оздоев Магомед-Башир Магометович Проверил: д-р филол. наук, доцент Стадульская Н.А. ПЯТИГОРСК 2020 Расторопша пятнистая для лечения неалкогольной жировой болезни печени Ключевые слова: Расторопша пятнистая, Силимарин, неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз, инсулиновая резистентность. Аннотация Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одной из наиболее распространенных причин хронических заболеваний печени в западном мире. У этих пациентов много существенных сопутствующих заболеваний. Терапевтический подход к НЖБП основан на вмешательстве в образ жизни, но нет единого мнения об идеальном фармакологическом лечении. Расторопша пятнистая, широко известная как марьин чертополох, является одним из старейших и наиболее широко исследованных растений в лечении заболеваний печени. Многие исследования показали, что активные компоненты силимарина марьина чертополоха обладают многими гепатопротекторными свойствами. В последние годы в нескольких доклинических и клинических отчетах описана эффективность силимарина в качестве препарата для лечения НЖБП. Главной целью данного обзора является обсуждение новейших и наиболее перспективных применений марьина чертополоха в лечении НЖБП. Последствия для политики/практики в области здравоохранения /исследования /медицинского образования: Эта статья описывает важность естественного режима лечения, как растительные экстракты в лечении НЖБП и может быть принято к использованию врачами общей практики и семейными врачами и другими, кто участвует в лечении пациентов с поражением печени. Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одной из наиболее распространенных причин хронических заболеваний печени в западном мире. Эти пациенты страдают многими значительными сопутствующими заболеваниями (например, сахарным диабетом, гипотиреозом и метаболическим синдромом). Ее распространенность среди взрослых и детей быстро растет из-за текущего ожирения и эпидемий сахарного диабета 2-го типа. Это многостороннее нарушение обмена веществ, с которым в клинической практике сталкиваются многие специалисты здравоохранения - от врачей первичной медико-санитарной помощи и гастроэнтерологов до кардиологов, радиологов и гинекологов. Обобщающее понятие «НЖБП» охватывает простой стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и прогрессирующий фиброз или цирроз печени, который связан с этим патологическим образованием. Механизм возникновения и прогрессирования стеатоза, лежащего в основе заболевания печени, плохо изучен, но, по всей вероятности, обусловлен несколькими факторами, которые выражаются в контексте генетической предрасположенности. В этой сложной программе предложена двухступенчатая гипотеза, при которой первая ступень индуцирует накопление жира в печени, а вторая влияет на прогрессирование стеатоза к НАСГ. Ожирение, инсулинорезистентность, окислительный стресс, а также цитокины и адипокины опосредуют патогенез НЖБП. Эти факторы могут способствовать и усиливать воспаление, повреждение клеток, апоптоз, фибриногенез и канцерогенез, что приводит к накоплению жиров, изменяя развитие и прогрессирование заболевания. Что касается терапии, то подход к НЖБП основан на вмешательстве в образ жизни, и нет единого мнения об идеальном фармакологическом лечении. Соответственно, широко используются и исследуются в ряде исследований препараты для снижения веса, регулярной физической активности и инсулиночувствительные препараты. Другие подходы к лечению включают использованию специальных диет, антиоксидантов и цитопротекторной терапии. Расторопша пятнистая, широко известная как марьин чертополох (семейство Астровые/Сложноцветные), является одним из старейших и наиболее широко исследованных растений в лечении заболеваний печени. Это растение растет как чертополох на скалистых почвах, образуя крупные фиолетовые цветки. Для его листьев характерны молочные прожилки, от которых и происходит название растения. Марьин чертополох использовалось древними врачами и травниками для лечения заболеваний печени и желчного пузыря, включая гепатит, цирроз и желтуху, а также для защиты печени от отравления химическими и экологическими токсинами, в том числе от укусов змей, укусов насекомых, отравления грибами и алкоголем. Активный комплекс марьина чертополоха представляет собой липофильный экстракт из семян и состоит из трех изомеров флавонолигнана, известных под общим названием силимарин. Силимарин действует как антиоксидант, снижая образование свободных радикалов и перекисного окисления липидов, и обладает антифиброзной активностью, ограничивая активацию и вызывая апоптоз звездчатых клеток печени, и вызывая деградацию коллагеновых отложений. Кроме того, мелиоративный эффект силимарина у пациентов с НЖБП может быть связан с его активностью против метаболизма глюкозы и липидов. Силимарин ингибирует активацию транскрипционного фактора NF-κB и связанные с ним пути в печени. Основной целью данного обзора является выявление новейших и наиболее перспективных применений марьина чертополоха в лечении НЖБП. Биохимия и фармакология молочного чертополоха Активный экстракт марьина чертополоха, известный как силимарин, представляет собой смесь флаванолигнанов: силибинина, изосилибина, силидианина и силикристина. Силимарин извлекается из высушенных семян марьина чертополоха, в которых он существует в более высоких концентрациях, чем в других частях растения. Считается, что структурное сходство силимарина со стероидными гормонами опосредует его действия, способствующие синтезу белков. Преобладающим и наиболее активным компонентом является силибин, составляющий примерно 60-70% изомеров, за ним следует силикристин (20%) и силидианин (10%). Большая часть его гепатопротекторных свойств приписывается силибину (силибинину), который является основным компонентом (от 60% до 70%) силимарина. Силимарин составляет не менее 70% стандартизированной расторопши пятнистой. Его можно извлекать водным раствором спирта (95%) как насыщенную, ярко-желтую фракцию. Разработана также технология гидроэкстракции для извлечения силимарина из марьина чертополоха. Содержание силимарина в экстракте расторопши пятнистой может варьироваться от 40% до 80%. Препарат можно исследовать с точки зрения его микроскопических характеристик с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), спектрофотометрии. Силимарин нерастворим в воде и обычно вводится в виде таблетки с сахарным покрытием или инкапсулированного стандартизированного экстракта. Примерно от 20% до 50% силимарина всасывается после перорального приема у человека, и примерно 80% дозы выделяется в желчи, в то время как около 10% поступает в энтерогепатическую циркуляцию. Однако фармакокинетические исследования проводились в основном с использованием силибинина. Биодоступность силибинина невысока и, по-видимому, зависит от ряда факторов, таких как содержание сопутствующих веществ, обладающих солюбилизационными свойствами, например, других флавоноидов, производных фенола, аминокислот, белков, токоферола, жиров, холестерина и других веществ, которые содержатся в препарате; а также концентрация самого препарата. Системную биодоступность можно повысить, добавив в экстракт солюбилизаторы. Биодоступность силибинина может быть также увеличена путем комплексообразования с фосфатидилхолином или ß-циклодекстрином и, возможно, выбором материала капсулы. Фармакокинетические исследования силибин-фосфатидилхолинового комплекса показали повышенную пероральную биодоступность силибина у здоровых людей, вероятно, в связи с облегчением прохождения препарата через желудочно-кишечный тракт лекарственным комплексом. Различия в содержании, растворении и пероральной биодоступности силибина между коммерчески доступными силимарино-содержащими продуктами (несмотря на одинаковое декларирование содержания) значительны. Поэтому сравнения между исследованиями следует проводить с осторожностью, основываясь на аналитическом методе (ТСХ против ВЭЖХ) и измеряется ли свободный, конъюгированный или общий уровень силибинина. Концентрации в системной плазме обычно измеряются при условии, что силимарин активен в печени, поскольку это оценка количества препарата, поглощаемого из желудочно-кишечного тракта. Достаточная биологическая доступность объясняет связанную с дозой пероральную активность силимарина в печени. У мужчин-добровольцев после однократного введения стандартной дозы перорального силибинина от 100 до 360 мг, C max плазмы силибинина была достигнута примерно через 2 часа и варьировалась в диапазоне от 200 до 1400 мкг/л, из которых примерно 75% присутствовало в конъюгированной форме. Период полувыведения общего количества силибинина составлял около 6 часов. От 3% до 8% дозы перорально выводилось с мочой, а от 20% до 40% восстанавливалось из желчи в виде конъюгатов глюкуронида и сульфата. Остальная доза выделялась в экскрементах. Концентрации силибинина в желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови (с 10-5 до 10-4 моль/л силибинина в желчи), с пиком концентраций в течение 2-9 часов. При пероральных дозах 20 г/кг у мышей и 1 г/кг у собак силимарин обладает низкой токсичностью и не приводит к летальному исходу или неблагоприятным последствиям. После внутривенного введения ЛД 50 составлял 400 мг/кг у мышей, 385 мг/кг у крыс и 140 мг/кг у кроликов и собак. Хотя силимарин имеет хорошие показатели безопасности, есть несколько сообщений о желудочно-кишечных расстройствах и аллергических кожных высыпаниях при его применении. Эти данные показывают, что острая, подострая и хроническая токсичность силимарина очень низкая. Гепатопротекторное действие расторопши пятнистой Активный экстракт обладает антиоксидантными, противовоспалительными и антифиброзными свойствами, а также стимулирует биосинтез белков и регенерацию печени. Существует четыре основные гепатопротекторные активности силимарина: (I) его действие против перекисного окисления липидов благодаря удалению свободных радикалов и способности увеличивать клеточное содержание глутатиона (ГВ – восстановленная форма глутатиона); (II) его способность регулировать проницаемость мембраны и повышать стабильность мембраны в присутствии ксенобиотических повреждений; (III) его способность регулировать клеточную экспрессию посредством стероидноподобных эффектов; (IV) его ингибирование превращения звездчатых клеток печени в миофибробласты, которые опосредуют осаждение коллагеновых волокон, приводящее к циррозу. Кроме того, марьин чертополох ингибирует поглощение таких токсинов, как фаллоидин и α-аманитин, препятствуя их связыванию с поверхностью клетки и ингибируя системы мембранного транспорта. Кроме того, взаимодействуя с липидной составляющей клеточных мембран, силимарин и силибинин могут модулировать их химические и физические свойства. Они стабилизируют мембраны гепатоцитов и тем самым препятствуют проникновению в них токсинов из энтерогепатического круга кровообращения. Они способствуют регенерации печени, стимулируя синтез клеточной полимеразы А и рибосомальных белков. Силимарин ингибирует экспрессию молекул адгезии, таких как Е-селектин, еще одно семейство трансмембранных молекул, которые преимущественно экспрессируются на поверхности лейкоцитов. Его гепатопротекторные свойства в отношении широкого спектра веществ, вызывающих повреждение печени, делают марьин чертополох уникальным препаратом. Расторопша пятнистая при стеатозе печени Несколько хорошо спроектированных экспериментальных исследований показали, что силимарин оказывает благотворное воздействие при хронических заболеваниях печени, особенно при НЖБП. Например, силимарин препятствует образованию лейкотриена в культурах клеток Купффера (KК), тем самым ингибируя активацию звездчатых клеток печени (ЗКП), что является критическим моментом в фиброгенезе. Кроме того, 10-4 моль/л силимарина блокируют пролиферацию культур KК и их трансформацию в миофибробласты. Велуссии др. изучили эффективность силимарина в снижении перекисного окисления липидов и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом с алкогольным циррозом. Исследование проводилось у больных алкогольным циррозом печени, имеющих схожие естественные истории и патологические особенности с алкогольной болезнью печени и больными НАСГ. В этом рандомизированном, контролируемом, не слепом, 12-месячном исследовании одна группа (n=30) получала 600 мг силимарина в день плюс стандартную терапию, а контрольная группа (n=30) получала только стандартную терапию. Параметры эффективности, измеряемые регулярно в течение всего исследования, включали в себя уровень глюкозы крови натощак; средний дневной уровень глюкозы крови, дневной уровень гликозурии, гликозилированный гемоглобин (ГбАлк) и уровень малондиальдегида (МДА), маркер перекисного окисления липидов. Отмечено значительное снижение (p < 0,01) уровня глюкозы крови натощак, среднесуточного уровня глюкозы крови, суточного уровня гликозурии и ГбАлк после 4 месяцев лечения силимарином. Кроме того, уровень инсулина натощак и средняя экзогенная потребность в инсулине снизились в группе, прошедшей курс лечения (p < 0,01), а в контрольной группе наблюдалось повышение (p < 0,05) уровня инсулина натощак и стабилизировалась потребность в инсулине. Эти результаты были согласованы со значительным снижением (р < 0,01) в базальных и глюкагон-стимулированных уровней С- пептида в исследуемой группе и увеличение обоих параметров в контрольной группе. Примечательно, что уровень МДА упал в исследуемой группе (р <0.01). Эти исследования показывают, что лечение силимарином снижает липопероксидацию клеточных мембран и инсулинорезистентность, уменьшает перепроизводство эндогенного инсулина и потребность в экзогенном инсулине в значительной степени. Впоследствии Логуэрсио и др. оценили антиоксидантную и антифиброзную активность комплекса, состоящего из кремния, витамина Е и фосфолипидов против инсулинорезистентности и поражения печени у пациентов с НЖБП и хронической инфекцией ВГС (вирусный гепатит С). В данном исследовании приняли участие 85 пациентов; 59 были поражены обычным НЖБП (группа А), а 26 имели хронический гепатит С, связанный с ВГС, с НЖБП, все генотипы ВГС -1b, и не отвечали на предыдущее противовирусное лечение (группа В). Все пациенты с диагностированным заболеванием печени в течение 2 лет, предшествовавших исследованию, на основании гистологических критериев были зачислены на курс лечения в течение 6 месяцев подряд и разделены на группы с использованием процедуры систематической случайной выборки: 53 пациента (39 НЖБП и 14 ВГС) лечились 4 таблетками в день Реасила® (одна таблетка содержала 94 мг силибина, 194 мг фосфатидилхолина и 90 мг витамина Е) в течение 6 месяцев, затем еще 6 месяцев наблюдения, и 32 пациента (20 НЖБП и 12 ВГС) составили контрольную группу (лечение не проводилось). В 0, 6 и 12 месяцах измерялись следующие результаты: индекс массы тела (ИМТ), ультразвуковое исследование печени (УЗИП), уровни трансаминаз и ГГТ (гамма- глютаминтрансфераз), уровни глюкозы в крови и плазмы инсулина с одновременным измерением инсулинорезистентности с помощью теста ОМГ (Оценка Модели Гомеостаза), а также уровни плазмы трансформирующего фактор роста ß, гиалуроновой кислоты и металлопротеиназы как индексов фиброза печени. Группа А показала значительное и устойчивое снижение в УЗИП баллов для стеатоза печени, которые варьировали p < 0,01. Плазменный уровень ферментов печени снизился у пациентов, проходивших лечение, но не в контрольной группе, но этот эффект продолжался только в НЖБП пациентов. Гиперинсулинемия, присутствующих в обеих группах, снизилась только у пациентов, проходивших лечение (р <0.005). Реасил® значительно снизил все показатели фиброза печени в обеих группах лечения, сохраняясь только в группе В. В рандомизированном клиническом исследовании Хаджагамохаммади и др. изучали эффективность силимарина у 50 пациентов НЖБП. Исследуемая группа, состоящее из 32 мужчин (64%) и 18 женщин (36%), было разделено на случайные и контрольные группы. Все пациенты имели повышенный уровень ферментов печени и повышенную эхогенность печени в УЗИП. Случайная группа была обработана одной таблеткой, которая содержала 140 мг силимарина в день в течение 2 месяцев, контрольная группа была обработана аналогичным образом с плацебо. До и после исследования, вес, индекс массы тела, и уровни печени трансаминазы были измерены для каждого пациента. Авторы не наблюдали существенных различий в среднем весе или индекс массы тела до или после исследования в любой из групп. В группе средний уровень щелочной трансаминазы (АЛТ) и аспартат трансаминазы (АСТ) снизились с 103,1 до 41,4 Ед/л и с 53,7 до 27 МЕ/мл, соответственно (р <0,001 и р <0,001, соответственно). В контрольной группе снижение среднего значения АЛТ и АСТ (7,8 и 2,2 МЕ/мл соответственно) было незначительным. Влияние силимарина на уровень трансаминаз было подтверждено еще одним иранским исследованием. Сто испытуемых с НАСГ были рандомизированы на две группы: группа А, состоящая из 29 мужчин и 21 женщины, получила плацебо, а группа Б, состоящая из 28 мужчин и 22 женщин, получила 280 мг силимарина в течение 6 месяцев. Средний уровень АЛТ в сыворотке крови в группе силимарина составил 113,03 и 73,14 МЕ/мл до и после лечения соответственно (р = 0,001). Нормализация АЛТ (АЛТ <40) наблюдалась в 18% и 52% пациентов в группах А и В, соответственно (р = 0.001). АСТ нормализации (АСТ <40) наблюдалось в 20% случаев в группе плацебо и в 62% случаев в группе обработанных силимарином (р = 0.0001). Митохондрии регулируют метаболизм гепатоцитов, являясь местом ß-окисления и окислительного фосфорилирования. Окислительный стресс в НАСГ тесно связан с дисфункцией митохондрий. Во время прогрессии НАСГ избыток свободных жирных кислот увеличивает продукцию H 2 O 2 митохондрий, что в свою очередь окисляет мембраны митохондрий и регулирует активность термогенина 2 (РБ2) и карнитин- пальмитоилтрансферазы-1 (КПТ-1). Сервиддиои др. изучали влияние силибин-фосфолипидного комплекса на окислительно- восстановительный баланс печени и функцию митохондрий в диетической модели НАСГ, измеряя окисление глутатиона, поглощение митохондриального кислорода, утечку протонов, гомеостаз АТФ и скорость продукции H 2 O 2 в митохондриях печени у крыс, которых кормили метионин/холинодефицитной диетой (МКД) и МКД плюс СИЛИФОС в течение 7 и 14 недель. Также оценивали окислительные белки, аддукты гидроксиноненал (ГНЭ)- и MDA-белков, а также состав мембранного липида митохондрий. СИЛИФОС ограничивает истощение глутатиона и митохондриальное производство H 2 O 2 . Кроме того, этот комплекс сохранил митохондриальную биоэнергетику и предотвратил утечку протонов митохондрий и снижение АТФ. Силибин-фосфолипидный комплекс ограничивал образование аддуктов ГНЭ- и МДА- протеинов. В заключение следует отметить, что данный комплекс предотвращает сильный окислительный стресс и сохраняет печеночную митохондриальную биоэнергетику в МКД- индуцированном НАСГ. Изменения в составе жирных кислот митохондриальных мембран, вызванные МКД-диетой, были частично предотвращены силибином и фосфолипидами, что оказало противовоспалительное и антифиброзное действие. Недавно Хаддад и др. исследовали терапевтический эффект силибинина в экспериментальной модели НАСГ на крысах. Контрольную группу кормили стандартным жидким рационом в течение 12 недель, подопытных животных кормили высокожирным жидким рационом в течение 12 недель с или без (НАСГ) ежедневной добавкой силибининфосфатидилхолинового комплекса (силибинин 200 мг/кг) в течение последних 5 недель. У крыс НАСГ разработаны все признаки патологии. Лечение силибинином улучшило стеатоз и воспаление печени, снизило перекисное окисление липидов, инсулин в плазме крови и ФНО-альфа (с <0,05). Кроме того, силибинин уменьшил выделение свободных радикалов и восстановил относительный вес печени и уровень ГВ (p<0,05). Авторы пришли к выводу, что комплекс с фосфатидилхолином эффективен при реверсивном стеатозе, воспалении, окислительном стрессе и инсулинорезистентности на модели крысы in vivo диетически индуцированной НАСГ. Выводы НЖБП и его различные стадии затрагивают большую часть населения мира. Патогенные механизмы поражения печени, участвующие в НЖБП, сложны и состоят из ряда последовательных этапов. Что касается терапии, то в настоящее время подход к НЖБП основан на вмешательстве, связанном с образом жизни, однако в отношении идеального фармакологического лечения нет единого мнения. Препараты, используемые для лечения НЖБП, должны снижать массу тела, улучшать инсулинорезистентность и другие метаболические изменения, уменьшать связь между жировой тканью и функцией печени, действуя в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих агентов, и модулировать прогрессирование стеатоза печени до флуктуаций и фиброза, блокируя окислительный стресс. В скором времени, вероятно, будет разработан многогранный подход к НЖБП, предусматривающий несколько вариантов лечения. Среди этих стратегий широкое распространение в последнее десятилетие получило использование дополнительных и альтернативных лекарственных средств, таких как природные антиоксиданты и гепатопротекторные растительные препараты. Силимарин является одним из наиболее успешных примеров современного лекарственного средства, возникшего на основе традиционных методов лечения. Ему отдают предпочтение при лечении различных заболеваний печени благодаря его ротовой эффективности, хорошему профилю безопасности и, что самое главное, доступности по цене. Было проведено несколько фармакологических исследований активных компонентов марьина чертополоха, силимарина и силибинина. Эти вещества обладают гепатопротекторными, антиоксидантными, противовоспалительными и антифиброзными свойствами; кроме того, они стимулируют биосинтез белков и регенерацию печени и обладают иммуномодулирующей активностью. Особенно у пациентов с НЖБП, мелиоративные эффекты кремния у больных сахарным диабетом, обусловленные повышенной активностью инсулина, снижением перекисного окисления липидов и восстановлением уровня ГВ, могут объяснить его эффективность в борьбе со стеатозом печени. Основываясь на литературе, мы считаем, что марьин чертополох является полезным лекарственным растением, которое является жизнеспособным терапевтическим вариантом для лечения пациентов с НЖБП. Финансовая поддержка Ничего не объявлено. Конфликты интересов Авторы заявили, что нет никакого конфликта интересов. Перевод выполнил _____________________ / М-Б. М. Оздоев подпись |