Фенотиазин. реферат фенотиозин. Реферат фенотиазин студент 4 курса, гр. 406 факультета Фармация Проверила

• Название: Реферат фенотиазин студент 4 курса, гр. 406 факультета Фармация Проверила
• Анкор: Фенотиазин
• Дата: 18.12.2019
• Размер: 43.42 Kb.
• Имя файла: реферат фенотиозин.docx
• Тип: Реферат; #100820

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра фармацевтической и токсикологической химии

РЕФЕРАТ

Фенотиазин

Выполнил:

студент 4 курса, гр. 406

факультета «Фармация»

Проверила:

Старший преподаватель кафедры

кандидат фармацевтических наук

г. Волгоград, 2019 г.

История аминазина

Как появился первый в мире антипсихотик

В 1950-х годах число пациентов в психиатрических больницах США достигало полумиллиона, однако уже в середине 1970-х этот показатель сократился более чем в два раза. Многие больные, раньше считавшиеся безнадежными, были возвращены в нормальную социальную жизнь благодаря препарату, который известен в России под названием «аминазин».

В поисках антибиотиков

Революция в психофармакологии произошла с легкой руки Пауля Эрлиха, обладателя Нобелевской премии за вклад в развитие иммунологии и изобретателя первого эффективного средства от сифилиса. Казалось бы, что может связать лечение психиатрических и инфекционных заболеваний? Ответ будет еще более странным, чем вопрос: это краситель для ткани «метиленовый синий». Но обо всем по порядку.

Все началось с опытов Эрлиха по окрашиванию возбудителей различных заболеваний. Выяснилось, что отдельные красители выборочно токсичны для определенных микроорганизмов. Тогда Эрлих принялся за направленный поиск веществ, которые были бы ядовиты для вредных бактерий, но безвредны для клеток человеческого организма. Метиленовый синий оказался одним из первых таких веществ. Он хорошо зарекомендовал себя как антисептик (до сих пор аквариумисты лечат рыб, подливая «синьку» в аквариумы) и показал свою эффективность в лечении малярии.

Против шока и не только

Фармацевтическая химия в те поры двигалась «на ощупь»: найдя одно какое-то перспективное вещество, химики синтезировали целую компанию похожих на него соединений, «добавляя» или «убавляя» элементы исходной молекулы. Так был создан предшественник метиленового синего — фенотиазин.

Широкого применения он не нашел: эффективный как противоглистное, он, увы, оказался токсичным не только для паразитов, но и для их хозяев. Однако уже на его основе было разработано несколько очень интересных химических соединений, в частности, лекарственное вещество, который при создании нарекли хлорпромазином.

На теоретическом этапе создатели нового вещества предполагали, что это будет неплохое средство для борьбы с послеоперационным шоком. Но в первых же экспериментальных испытаниях хлорпромазин проявил себя с неожиданной стороны. Он потенцировал (т. е. усиливал и продлевал) эффект операционного наркоза, а также понижал температуру тела пациента до 28–30 градусов (бесценный подарок для оперативной кардиологии).

Революция в психиатрии

Для психиатрии наибольший интерес представляли такие эффекты нового соединения, как противосудорожный, противорвотный и успокоительный.

Необходимо отметить, что еще в середине XX века основной «арсенал» врача-психиатра составляли электрошоковая и инсулинокоматозная терапии и несколько весьма небезобидных веществ (например, кокаин и морфин). В особо запущенных случаях к этому набору присоединялась оперативная лоботомия. Поэтому новый препарат под названием «Ларгактил» на основе хлорпромазина привлек внимание представителей психиатрии сразу же после выхода на рынок.

Впервые опыт применения хлорпромазина в лечении психических расстройств описал американский психиатр Френк Айд, это было в 1952 году. Его пациент, 24-летний буйный шизофреник, испробовавший уже и опиоиды, и электрошок, был выписан домой после всего лишь трехнедельного курса Ларгактила. А уже в 1964 году новое лекарство, получившее прозвище «психиатрический аспирин», принимали около 50 млн человек.

Универсальный «переводчик»

В чем же разгадка такой эффективности хлорпромазина (именно его мы знаем под торговым названием «аминазин»)? Вспомним о том, что клетки нервной системы передают друг другу сигналы с помощью специальных веществ — нейромедиаторов. Разные группы нервных клеток говорят между собой на разных языках: имеют различные нейромедиаторы, которые не могут заменить друг друга.

Для влияния на различные отделы нервной системы ученые изобретают вещества, максимально похожие на тот или иной нейромедиатор. Такие вещества связываются с воспринимающими рецепторами нужных клеток, и клетки «понимают» переданный сигнал.

Аминазин оказался первым «переводчиком-универсалом». Он может связываться с разными типами рецепторов и влиять на разные аспекты работы нервной системы. В частности, взаимодействуя с допаминовыми рецепторами, подавляет панику и агрессию, избавляет от бреда и галлюцинаций (антипсихотический эффект).

Сегодня известно множество других антипсихотиков, но аминазин все еще широко применяется. Более того — антипсихотический эффект его «потомков» измеряется по так называемой «хлорпромазиновой шкале», 100 мг аминазина до сих пор являются эталонной дозой.

В основе химической структуры производных фенотиазина лежит шестичленный цикл с двумя гетероатомами, называемый тиазином.



Токсикологический интерес представляет не сам тиазин, а его дибензилпроизводное - фенотиазин. Препараты фенотиазинового ряда широко применяются в медицине для лечения психических, сердечно-сосудистых и ряда других заболеваний (алкоголизм, паразитарные заболевания). Используются отдельные производные фенотиазина в качестве пестицидов, в ветеринарии и пчеловодстве.

Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2' или 3' положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.

Токсикологическое значение и метаболизм

При приеме внутрь всасывается не полностью. C max достигается через 2-4 ч, при в/м введении - через 1-2 ч. В плазме связывается с белками на 99%. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 15-30 ч. Экскретируется почками в основном в виде метаболитов. Токсическая концентрация в крови - 1-2 мг/л, смертельная - 3-12 мг/л.

Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко приводит к летальным исходам. Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).

Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.

Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в диагностике отравления.

Биотрансформация производных фенотиазина идет по основным типам метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид (рис. 2).

Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.

В трупном материале производные фенотиазина и их метаболиты сохраняются (при температуре от -2⁰ до +13⁰С) до 3 месяцев. Консервирование материала этиловым спиртом увеличивает сохраняемость производных фенотиазина в трупном материале.

Симптомы Отравления фенотиазинами:

При передозировке возможно возникновение жизнеугрожающей интоксикации, это наблюдается сравнительно редко, вероятно, потому, что задокументированные летальные дозы могут в 300 раз превышать терапевтические. Гораздо чаще отмечаются побочные эффекты при терапевтическом применении препаратов или при злоупотреблении ими. Наиболее часто наблюдаются экстрапирамидные эффекты. К острым относятся три типа реакций:

• 
  синдром Паркинсона с ригидностью и тремором в покое;
  
• 
  акатизия, т. е. постоянная подвижность и беспокойство;
  
• 
  острые дистонические реакции с гримасами, кривошеей, затрудненным глотанием, дизартрией, тризмом, окулогирным кризом или другими причудливыми движениями, связанными с экстрапирамидной системой, которые часто путают с симуляцией или истерией.
  

Общие дистонические реакции и окулогирные кризы чаще возникают у детей. У взрослых проявления обычно ограничиваются лицевыми и туловищными симптомами. Дистонические реакции быстро купируются внутривенным введением дифенгидрамина или бензтропина. Поздняя дискинезия (стереотипные непроизвольные сосательные и причмокивающие движения губ) и околоротовой ("кроличий") синдром возникают после продолжительной терапии. Кроме того, при терапевтическом применении фенотиазинов часто наблюдаются ортостатическая гипотензия, обусловленная выраженным альфа-блокирующим действием препаратов на сосудистые рецепторы; она может вызвать обморок. Нарушения терморегуляции (гипотермия или гипертермия) часто наблюдаются как при терапевтических, так и при токсических дозах. У пациентов, не защищенных от климатических воздействий, возможны глубокая гипотермия или тепловой удар.

Наиболее опасным осложнением при использовании фенотиазинов является нейролептический злокачественный синдром, развивающийся постепенно в течение нескольких дней, обычно вследствие хронического лечения (чаще всего галоперидолом или фторфеназином), но иногда и после единственной дозы. Встречается он менее чем у 1 % пациентов, принимающих нейролептики. Неустойчивое или подавленное психическое состояние прогрессирует до комы и экстрапирамидных симптомов с характерной генерализованной ригидностью мышц и повышением температуры, что в конечном итоге приводит к гипертермии с высокой смертностью. Лечение заключается в обычных приемах понижения температуры тела с пероральным или парентеральным введением дантроленнатрия.

• 
  Явная передозировка
  

Летальная доза принятых внутрь фенотиазинов варьирует от 15 до 150 мг/кг, причем наблюдается широкий и непредсказуемый разброс индивидуальной чувствительности к ним. Эти препараты обладают выраженным антихолинергическим действием, которое может привести к тахикардии, гипертермии и ослаблению перистальтики. Их блокирующее альфа-адренергическое действие обусловливает расширение сосудов и возникновение гипотензии. Блокировка фенотиазинами реабсорбции норадреналина в синапсах вызывает адренергическую стимуляцию, сужение зрачков, а иногда и аритмии. Кроме того, эти препараты обладают хинидиноподобными свойствами, стабилизирующими мембраны и угнетающими миокард, которые вызывают увеличение интервалов P-R и Q-T, а также изменение сегмента ST и зубца Т. Наблюдаются наджелудочковая и желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и предсердно-желудочковая диссоциация. При острой передозировке возможны экстрапирамидные реакции. При приеме внутрь большого количества фенотиазинов наблюдается кома, и хотя в эксперименте эти препараты понижают порог эпилептических судорог, возникновение судорог, по-видимому, является редкостью в описанных случаях. Фенотиазины усиливают угнетение ЦНС, вызванное любой аналгезией, седативными и антигистаминными препаратами или алкоголем. Иногда наблюдается угнетение дыхания.

Диагностика отравления фенотиазинами:

Диагностика передозировки фенотиазинов должна основываться на перечисленных выше клинических проявлениях при наличии в анамнезе доступа к этим препаратам. Аналогичные клинические симптомы или ЭКГ-изменения могут вызывать и другие препараты, например бутирофеноны, карбонат лития, другие нейролептики и трициклические антидепрессанты. Важно не просмотреть данный диагноз у пациентов (особенно у детей), принимавших фенотиазины от тошноты и рвоты или как седативные средства. Токсикологический скрининг здесь бесполезен; его точность низка, концентрация препарата слабо коррелирует с интоксикацией, а результаты можно получить только через день или даже позднее, т. е. когда клинический кризис уже минует. Быстрое подтверждение диагноза может дать анализ мочи (тест с фенистиксом): если в ней присутстсвуют фенотиазины, то зонд буреет, а затем светлеет до исходного оттенка после добавления 20N H₂SO₄. В большинстве случаев, однако, лечение обычно бывает симптоматическим и неспецифично для принятого лекарства.

Методы изолирования на производные фенотиазина – 

метод Соломатина.

Биоматериал измельчают и заливают абсолютным этанолом, подкисляют щавелевой кислотой до рН=2-3 (оксалаты фенотиазина ХР в этаноле), настаивают 2 часа, вытяжку сливают, операцию повторяют 3 раза, объединенную вытяжку упаривают на водяной бане до густоты сиропа. белки осаждаются абсолютным этанолом (смотри метод Стаса-Отто), спиртовую вытяжку упаривают досуха и растворяют в воде. Нагревают до 40-50°С, осадок отфильтровывают и проводят экстракцию эфиром 2 раза при рН=2-3. Возможно определение веществ кислого характера. Водную фазу подщелачивают до рН=13, и извлекают эфиром 2-3 раза. Эфирное извлечение обрабатывают водой, подкисляют 0,5М H2SO4, часть водной вытяжки хранят или используют для СФМ, частично вновь экстрагируют эфиром из щелочной среды и исследуют химическими методами.

(Производные фенотиазина в сухом виде быстро окисляются, поэтому их хранят в сернокислой среде).

Изолирование веществ из биожидкостей.

Проводят прямую жидкость-жидкость экстракцию.

К биожидкости (кровь, моча, промывные воды) с определенным значение рН (2-3 или 9-10) и затем экстрагируют органическим растворителем (хлороформ, эфир). В качестве очистки для крови используют высаливание (NH4)2SO4 или вольфраматом Na + H2SO4.

В моче – проводят реэкстракцию.