Анойкиз (8112056). Реферат на тему Анойкиз Проверил Город 2022 Содержание Введение 3

• Название: Реферат на тему Анойкиз Проверил Город 2022 Содержание Введение 3
• Дата: 16.04.2022
• Размер: 50.28 Kb.
• Имя файла: Анойкиз (8112056).docx
• Тип: Реферат; #479177

Название учебного заведения

Кафедра
Реферат

на тему: «Анойкиз»

Проверил:

Выполнил:

Город – 2022

Содержание

Введение 3

1.Патологические механизмы анойкиза 5

2.Защита от анойкиза в физиологических условиях 9

3.Резистентность к анойкизу в раковых клетках 14

Заключение 16

Список литературы 17

Введение

Важным аспектом многоклеточности является то, что клетки растут и дифференцируются только тогда, когда находятся в правильном виде внутри ткани, и удаляются путем апоптоза, когда это не так. Клетки ощущают свое местоположение посредством специфических взаимодействий с внеклеточным матриксом (ВКМ), а также с соседними клетками. Апоптоз в ответ на несоответствующие взаимодействия клетки/ВКМ называется анойкиз. Название, которое каким-то образом подразумевает особый случай гибели клеток, инициированный сигналами, не используемыми в ответ на другие проапоптотические нарушения. На практике разные типы клеток используют различные механизмы для интерпретации сигналов от ВКМ, и все они, как обнаружено, регулируют апоптоз в ответ на многие другие стимулы.

Клетки постоянно контролируют свое окружение, ощущая растворимые медиаторы, межклеточные контакты и механические сигналы, что приводит к фундаментальным изменениям в клеточной судьбе. Одним из важных примеров такого восприятия окружающей среды является контекст прикрепления, который позволяет выживать правильно локализованным тканевым клеткам, особенно эпителиальным и эндотелиальным клонам. Теоретически, если позволить отслоившимся клеткам выжить, это приведет к своего рода клеточному блужданию, которое может привести к эктопическому размещению тканевых клеток в чужеродных местах внутри тела. Представление о том, что у дифференцированных тканевых клеток есть конкретное место внутри тела, привело к признанию того, что отделение таких клеток приводит к специфической форме клеточной гибели, названной соответственно анойкиз. Соответственно, считается, что неуместная резистентность к анойкизу способствует перемещению клеток в отдаленные места, как это происходит при метастазировании раковых клеток. Данный механизм играет ключевую роль в обеспечении метастазирования, позволяя раковым клеткам избежать гибели клеток, вызванной отсутствием прикрепления.

Анойкиз (или апоптоз, вызванный отслоением клеток) представляет собой стратегию самозащиты, которую организмы используют для уничтожения «неуместных» клеток, т. е. клеток, находящихся в неподходящем месте. Иногда отслоившиеся или неправильно расположенные клетки могут преодолевать анойкиз и выживать в течение определенного периода времени в отсутствие правильных сигналов от ВКМ. Если клетки способны адаптироваться к своей новой среде, то они, вероятно, стали устойчивы к анойкизу, что является одним из отличительных признаков раковых клеток. Устойчивость к анойкизу позволяет опухолевым клеткам разрастаться и проникать в соседние ткани, а также распространяться по телу, вызывая метастазирование. Таким образом, преодоление анойкиза является решающим этапом в серии изменений, которым подвергается опухолевая клетка при злокачественной трансформации. Опухолевые клетки разработали различные стратегии обхода или преодоления анойкиза. Некоторые стратегии состоят из адаптивных клеточных изменений, которые позволяют клеткам вести себя так, как они вели бы себя в правильной среде, так что индукция анойкиза прерывается. Другие стратегии направлены на противодействие негативным эффектам индукции анойкиза путем гиперактивации каскадов выживания и пролиферации. Процессы аутофагии и энтоза также подчеркивают вклад этих механизмов в перенос клеток в спящее состояние до тех пор, пока они не получат сигнал, инициированный в ВКМ, тем самым обходя анойкиз. Во всех ситуациях конечным результатом является способность опухоли расти и метастазировать. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе анойкиза и резистености к нему, может помочь противодействовать прогрессированию опухолей и предотвратить образование метастаз.

Исходя из вышесказанного, целью данной работы является изучение патологических механизмов анойкиза, а также способов защиты от него и механизмов резистентности к нему в раковых клетках.

1. Патологические механизмы анойкиза

Для большинства клеток способность к пролиферации зависит от двух сигналов. Во-первых, клеткам необходимо определить, правильно ли они расположены в ткани. Эта информация предоставляется интегринами – поверхностными рецепторами, которые воспринимают ВКМ и соединяют его с цитоскелетом – которые активируют многие сигнальные каскады и влияют на клеточные ответы на другие стимулы [5]. Во-вторых, для пролиферации клеткам требуются факторы роста и цитокины. Именно точная модуляция этих двух элементов обеспечивает правильное развитие и размеры всех органов.

Иногда клетки приобретают миграционные или пролиферативные свойства, что приводит к их перемещению в неподходящую среду. Когда клетки теряют свои нормальные клеточно-матриксные взаимодействия, клеточный цикл останавливается и инициируется специфическая форма каспаз-опосредованной запрограммированной гибели клеток (апоптоз), известная как анойкиз [11]. Анойкиз гарантирует, что «неуместные» клетки (то есть те, которые находятся в неподходящем месте) удаляются и, таким образом, предотвращают диспластический рост. В адгезивных клетках клеточно-специфическая активация интегринов и их нижестоящих сигнальных медиаторов, включая нерецепторную тирозинкиназу, киназу фокальной адгезии и интегрин-связанную киназу, обеспечивает защиту от анойкиза [12]. 

В некоторых случаях дефекты в сигнальных путях, которые приводят к анойкизу, могут индуцировать альтернативные механизмы клеточной гибели, которые позволяют удалять лишние клетки.  Нелигированные интегрины также могут действовать как промоторы клеточной гибели посредством процесса, называемого «интегрин-опосредованной смертью» (ИМС) [9]. В отличие от «классического» анойкиза, ИМС не обязательно подразумевает потерю прикрепления ВКМ, потому что данный процесс может быть запущен нелигированными интегринами в нормальной ситуации прикрепления. ИМС был описан в эпителиальных клетках как для интегринов β1, так и для β3. Сходное прямое взаимодействие интегринов и каспазы-3 было описано в фибробластах, подвергшихся анойкизу [10].

Внутренние и внешние патологические механизмы анойкиза могут сходиться на разных уровнях, вызывая гибель клеток. При внутреннем пути проапоптотические факторы высвобождаются из митохондрий, активируя передачу сигналов каспаз. Внешний путь требует связывания внеклеточных апоптотических лигандов «смерти» с их специфическими рецепторами на плазматической мембране. Оба пути могут протекать независимо до последней стадии деградации ДНК, или они могут пересекаться на более ранней стадии и действовать одновременно.

Внутренний путь запускается в ответ на несколько внутриклеточных сигналов, включая повреждение ДНК и стресс эндоплазматического ретикулума, где митохондрии играют центральную роль в отношении контроля анойкиза [2]. В ответ на сигналы смерти проапоптотические белки Bax и Bak перемещаются из цитозоля на внешнюю митохондриальную мембрану (ВММ), где их олигомеризация создает канал внутри ВMM, вызывая митохондриальную пермеабилизацию и высвобождение цитохрома с. В дополнение к внутренней порообразующей активности белков Bax пермеабилизация мембраны может быть результатом даже их взаимодействия с белками митохондриальных каналов, такими как потенциалзависимые анионные каналы [4]. Высвобождение цитохрома с приводит к образованию так называемой «апоптосомы», состоящей из каспазы-9, кофактора апоптозной протеазы, активирующего фактора и цитохрома с, с последующей активацией эффекторной каспазы-3 и выполнением процесса апоптоза.

Проапоптически белки BH3 действуют как критические игроки во время внутреннего каскада механизма анойкиза [6] . Среди членов этого семейства Bid и Bim активируются после отделения клеток от ВКМ и быстро способствуют сборке олигомеров Bax-Bak внутри ВMM. Эти члены семейства белков, содержащих BH3, называются «активаторами» [10]. В частности, Bim секвестрируется в динеиновых цитоскелетных комплексах до тех пор, пока отделение клеток не вызовет высвобождение Bim из этих структур и не вызовет его транслокацию в митохондрии [6] . Потеря клеточной адгезии также вызывает накопление Bim за счет ингибирования его протеасомной деградации, инициируемой киназой, регулируемой внеклеточным сигналом, и фосфорилированием Bim, опосредованным фосфоинозитид-3-ОН киназой, вызванным участием интегрина.

Другая группа белков, содержащих BH3, называется «сенсибилизаторами» и включает Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma и Hrk. Белки-сенсибилизаторы, содержащие BH3, неспособны напрямую активировать олигомеризацию Bax и Bak и способствуют гибели клеток за счет инактивации антиапоптотических функций Bcl-2, конкурируя за его BH3-связывающий домен, тем самым высвобождая белки-активаторы, содержащие BH3, для индуцирования образования олигомера Bax-Bak [14]. Действительно, Bcl-2 является основным антиапоптотическим членом семейства, который позволяет избежать митохондриальной дисфункции и предотвращает апоптоз как за счет взаимодействия с апоптотическими членами Bak/Bax, таким образом, избегая их кластеризации в поры, так и за счет секвестрации членов-активаторов белков BH3, а именно Bid и Bim, тем самым предотвращая олигомеризацию [14].

Убедительные доказательства указывают на участие других членов семейства BH3 в анойкизе в различных гистотипах. Например, Noxa и Puma транскрипционно регулируются p53 и вовлечены в анойкиз фибробластов [14]. Кроме того, в эпителиальных клетках модифицирующий фактор Bcl-2 ведет себя как часовой, способный регистрировать повреждение цитоскелета и передавать сигналы смерти. Действительно, при отделении клетки модифицирующий фактор Bcl-2 высвобождается от своего предыдущего взаимодействия с моторным комплексом миозина [9] и накапливается в митохондриях, где нейтрализует Bcl-2, что приводит к высвобождению цитохрома с, а в следствие к анойкизу.

Наряду с внутренним путем внешний путь также способствует процессу анойкиза. Внешний путь инициируется связыванием лиганда членов надсемейства рецепторов смерти, таких как рецептор Fas, TNFR1, а также TNF-связанный лиганд, индуцирующий апоптоз, что приводит к образованию вызывающего смерть сигнального комплекса. В свою очередь, данный сигнальный комплекс посредством взаимодействия с адапторными белками, такими как Fas-ассоциированный белок домена смерти, рекрутирует несколько молекул каспазы-8, тем самым способствуя их активации. Затем активная каспаза-8 высвобождается в цитоплазму, где она расщепляет и активирует эффекторные каспазы-3, -6 и -7, что приводит к образованию субстрата протеолиза и гибели клеток [5]. Недавние данные свидетельствуют о том, что при отделении клетки от внеклеточного матрикса митохондриальный белок, названный Bit1, высвобождается в цитоплазму и действует как проапоптотический медиатор, индуцируя независимую от каспазы форму апоптоза [10]. В некоторых случаях активация пути рецептора смерти может быть вторичной по отношению к повреждению митохондрий, снова устанавливая перекрестную связь между внешними сигналами смерти и внутренним путем [1].

Предыдущие исследования показали, что потеря привязки к ВКМ приводит к усилению активности Fas и лиганда Fas и сопутствующему подавлению FLICE-ингибирующего белка (FLIP), эндогенного ингибитора Fas-опосредованной передачи сигналов, что указывает на важную роль внешнего пути процесса анойкиза [13]. Интересно, что изменения в форме клеток также могут вызывать внешний механизм анойкиза [10]. В самом деле, округление клеток после отделения может приводить к «индуцированной близости» рецепторов Fas, что приводит к их активации.

Как описано выше, как внешние, так и внутренние пути апоптоза сливаются и зависят от активации эффекторной каспазы-3, которая инициирует нижестоящий протеолитический каскад, вызывающий гибель клеток. В частности, расщепление сигнальных молекул, таких как киназа фокальной адгезии и p130Cas, что является важным для осуществления апоптоза [2]. Опосредованное каспазой расщепление FAK нарушает архитектуру фокальной адгезии и ингибирует ее сигнал выживания [1]. p130Cas, адапторный белок SH2/SH3, который связывает FAK и передает сигналы интегрина, подвергается каспаз-опосредованному расщеплению, тем самым нарушая его субклеточную локализацию, а также его взаимодействие с паксиллином [6]. Более того, расщепление p130Cas генерирует С-концевой ингибирующий фрагмент, который нарушает транскрипцию, тем самым способствуя апоптотическому ответу путем блокирования клеточного цикла [8]. Разрушение цитоскелета, которое сопровождает диссоциацию клеток и матрикса, также может способствовать индукции анойкиза за счет высвобождения проапоптотических факторов, таких как Bim, или рецепторов смерти, таких как Fas [8], из секвестрированного состояния.

2. Защита от анойкиза в физиологических условиях

Эпителиальные клетки защищены от анойкиза, когда они прикреплены к пермиссивным белкам ВКМ. В огромном количестве литературы установлена ​​центральная роль интегринов в подавлении апоптоза в прикрепленных клетках путем выявления антиапоптотических и способствующих выживанию сигналов от ECM [7]. Интегрины классифицируют в зависимости от состава их α- или β-субъединиц . Известно, что по крайней мере четыре типа интегринов играют роль в выживании клеток [2]. Эти специфические интегрины обладают различными способностями защищать клетки от апоптоза и, в частности, анойкиза, указывая на то, что они используют разнообразные сигнальные пути. Их последующие пути или молекулы различны и включают FAK, интегрин-связанную киназу и митоген-активируемую протеинкиназу [4]. Было показано, что активация или сверхэкспрессия этих сигнальных молекул препятствует анойкизу, поэтому неудивительно, что некоторые из этих молекул активируются в злокачественных клетках.

FAK является одной из наиболее важных сигнальных молекул интегрина, рекрутируемых в фокальные адгезии при контакте клетки с внеклеточным матриксом, который влияет на множество критических клеточных процессов, таких как выживание клеток, пролиферация, подвижность и дифференцировка. FAK быстро фосфорилируется и активируется после интегрин-опосредованной адгезии. Автофосфорилирование Tyr397 рекрутирует и активирует Src, который, в свою очередь, дополнительно фосфорилирует FAK в петле активации, давая полностью активный фермент FAK [3]. Активированный FAK позволяет привлекать другие каркасные и сигнальные молекулы к местам фокальной адгезии, следовательно, активируя нижестоящие сигналы выживания клеток.

Фосфоинозитид-3-киназа является одним из FAK-активируемых белков, который, в свою очередь, рекрутирует и активирует расположенную ниже по течению мишень протеинкиназу B. Активация способствует выживанию клеток с помощью нескольких независимых механизмов. Например, он предотвращает высвобождение цитохрома с из митохондрий путем фосфорилирования проапоптотического белка, вызывая высвобождение Bcl-2, и напрямую ингибирует каскад каспаз путем фосфорилирования прокаспаза-9 [3].

Путь MAPK представляет собой еще один сигнальный каскад, запускаемый активацией FAK. По крайней мере, два механизма были предложены для MAPK во время защиты от апоптотической гибели клеток. Одним из них является MAPK-зависимая регуляция проапоптотических белков Bim и Bad. Активированный MAPK-1/2 фосфорилирует Bim, и это фосфорилирование нацелено на убиквитинирование и протеасомную деградацию Bim. Активация MAPK также специфически предотвращает активацию Bim, таким образом действуя как на транскрипционном, так и на посттрансляционном уровне. Кроме того, МАРК вызывает фосфорилирование Bad, что приводит к ингибированию его проапоптотической функции [3]. Другим механизмом, с помощью которого факторы выживания используют путь МАРК для защиты от апоптотической гибели клеток, является активация про-выживающих членов семейства Bcl-2 посредством фосфорилирования белка, связывающего отвечающий элемент фактора транскрипции.

Наконец, еще один интегрин-опосредованный сигнал выживания происходит посредством кавеолин-1-опосредованного связывания интегринов с адапторным белком Shc, что приводит к независимой от FAK активации MAPK и, следовательно, к защите от анойкиза.

Участие интегрина, помимо активации путей выживания, зависящих от рекрутирования платформы адаптерных белков и киназ, может привести к независимой от лиганда активации многих рецепторов факторов роста, таких как рецептор эпидермального фактора роста, рецептор инсулина, рецептор тромбоцитарного фактора роста, рецептор фактора роста гепатоцитов и рецептор фактора роста эндотелия сосудов [3].

Помимо описанных выше сигнальных событий, инициируемых при прикреплении клетки к ВКМ и приводящих к выживанию клеток за счет подавления внутреннего механизма, также было показано, что внешний путь ингибируется включением ВКМ. Прикрепление к матриксу защищает эндотелиальные клетки от апоптоза, индуцированного рецептором смерти Fas, путем подавления экспрессии Fas и эндогенного антагониста каспазы-8. Регуляция его экспрессии включает активацию MAPK зависимым от адгезии образом, хотя FAK, по-видимому, не участвует [4] .

Второй физиологический процесс, при котором клеткам необходимо избежать анойкиза, – это временное смещение фокальных контактов во время миграции клеток. Одним из стилей подвижности, который клетки используют для миграции, является мезенхимальная подвижность, характеризующаяся удлиненной клеточной морфологией с установленной клеточной полярностью и зависящая от протеолиза внеклеточного матрикса и фокальных контактов [6]. Участие интегрина в фокальных контактах и ​​сопутствующая активация нескольких рецепторных тирозинкиназ, которая часто является инициирующим событием для мезенхимальной подвижности, приводит к активации PI3K и обеспечивает коммитирование передачи сигналов, способствующих выживанию [12]. Кроме того, это приводит к PI3K-зависимой активации Rac-1 и Cdc42 на переднем крае клетки, которые координируют полимеризацию актина [6].

Альтернативным стилем подвижности является амебоидная миграция, которая позволяет клеткам скользить, а не разрушаться, через барьеры внеклеточного матрикса за счет ослабления фокальных контактов. Интересно, что прикрепления клеток к ВКМ не требуются для амебоидного движения и фокальные спайки не организованы. Вполне вероятно, что во время амебоидной подвижности сигналы про-выживания обеспечиваются сильной активацией Rho-семейства ГТФаз. В соответствии с этой гипотезой, RhoG , как сообщается, регулирует супрессию анойкиза независимым от PI3K способом [6].

Амебоидное движение также используется клетками, среди которых гемопоэтические стволовые клетки и лейкоциты [9]. Т-лимфоциты и другие лейкоциты перемещаются независимым от протеаз способом через барьеры матрикса за счет адаптации формы клеток и продавливания через узкие пространства. Движение этих клеток обусловлено слабыми взаимодействиями с внеклеточным матриксом, что обеспечивает высокие скорости. Поскольку в гемопоэтических стволовых клетках и лейкоцитах фокальные адгезии, опосредованные интегрином, необязательны, они не могут обеспечивать сигналы выживания. Следовательно, можно предположить, что эти клетки защищены от анойкиза засчет антиапоптотического сигнала, вызываемого несколькими цитокинами, которые избирательно блокируют индукцию проапоптотических белков BH3 [6].

Все больше данных показывают, что не только адгезия клеток к матриксу, но и адгезия клеток к клеткам поддерживает выживание клеток. Межклеточные контакты в основном опосредуются кадгеринами, семейством мембранных белков, обеспечивающих гомотипное или гетеротипическое кальций-зависимое закрепление между клетками. Кадгерины играют решающую роль в сложной сети передачи сигналов выживания. Действительно, сообщалось, что блокирование связывания E-кадгерин индуцирует анойкиз [4] , в то время как избыточная экспрессия нижестоящего регулятора передачи сигналов кадгерина, вызывает резистентность к анойкизу в эпителиальных клетках [8]. Передача сигналов N-кадгерина в основном способствует выживанию PI3K-зависимым образом. Кроме того, кадгерины могут также влиять на выживаемость клеток посредством косвенной ассоциации с интегринами. В самом деле, некоторые интегрины могут быть локализованы в межклеточных контактах и ​​могут обеспечивать сигналы выживания, несмотря на потерю адгезии ВКМ. Недавние данные подчеркивают, что, помимо кадгерина, межклеточная адгезия, опосредованная другими молекулами клеточной поверхности, такими как P- и L-селектин, играет важную роль в выживании клеток посредством активации внутриклеточных сигнальных молекул.

При отделении от внеклеточного матрикса нормальные эпителиальные клетки обнаруживают существенное подавление экспрессии EGFR, что приводит к ингибированию путей выживания PI3K [9]. Было обнаружено, что PI3K имеют решающее значение для транспорта и метаболизма глюкозы [11], и, соответственно, отслоившиеся эпителиальные клетки также демонстрируют заметное снижение уровня АТФ, что является результатом потери транспорта глюкозы.

Кроме того, нарушение усвоения глюкозы приводит к снижению уровня глюкозо-6-фосфата и ограничивает поток через пентозофосфатный путь. Снижение его потока вызывает увеличение уровней активных форм кислорода, тем самым еще больше подавляя образование АТФ и способствуя индукции гибели клеток [4]. В этом контексте аутофагия может обеспечивать временный механизм выживания, который отсрочивает начало апоптоза, тем самым давая клеткам шанс выжить и реактивироваться после их повторного прикрепления к ВКМ [8].

Во время аутофагии клетки упаковывают клеточные белки и органеллы в аутофагосомы. Затем везикулы катаболизируются лизосомами, а продукты деградации используются клеткой для создания новых белков. В дополнение к активации аутофагии метаболическим стрессом было обнаружено, что аутофагия может быть вызвана также окислительным стрессом, вызванным отслоением ВКМ. Было обнаружено, что эта индукция аутофагии, опосредованная окислительным стрессом, контролируется активностью РНК-активируемой протеинкиназы, такой как киназа эндоплазматического ретикулума. В свою очередь она фосфорилирует и активирует эукариотический фактор инициации трансляции 2α, тем самым индуцируя транскрипцию и трансляцию белков, необходимых для аутофагии и поддерживающих выживаемость [7].

3. Резистентность к анойкизу в раковых клетках

Хотя неопухолевые клетки подвергаются анойкизу в ответ на отслоение ВКМ, раковые клетки быстро развивают несколько механизмов сопротивления к нему и используют их для прогрессирования в сторону злокачественности и распространения метастаз в отдаленные органы. Раковые клетки могут достичь устойчивости к анойкизу посредством: специфического переключения их интегринов, тем самым адаптируясь к месту метастазирования; используя конститутивную активацию передачи сигналов, способствующих выживанию, из-за внутренних факторов или факторов окружающей среды. Многие экспериментальные данные показали, что как дерегуляция интегринов, так и изменения профиля их экспрессии могут способствовать росту раковых клеток или метастатическому распространению. Фактически, изменяя экспрессию интегринов, раковые клетки могут преодолевать анойкиз как во время начальной фазы онкогенной трансформации, так и при метастатической колонизации других органов или тканей.

Сообщалось о нескольких примерах переключения интегринов. В клетках карциномы кишечника человека подавление экспрессии интегрина защищает клетки от гибели, предполагается, что это способствует приобретению фенотипа, устойчивого к анойкизу. Более того, результаты, полученные в других исследованиях, показали, что в клетках меланомы интегрин играет положительную роль в индукции резистентности к анойкизу.  Вклад интегрина αvβ3 в приобретение фенотипа анойкиза – резистентных/мигрирующих раковых клеток также подтверждается анализом различных клеточных линий рака предстательной железы [12]. 

Анализ профиля экспрессии интегринов показывает, что нормальные плоскоклеточные клетки преимущественно экспрессируют интегрины α2β1, α3β1 и α6β4; напротив, интегрин αvβ5, способный активировать внутренний путь апоптоза в нелигированном состоянии. Переход от нормальных клеток к гиперпролиферативному, а также раковому фенотипу связан с высоким уровнем экспрессии интегрина αvβ6, способствующего выживанию. Это переключение сильно способствует приобретению анойкиз-резистентного фенотипа [12]. В нормальных клетках интегрин β6 экспрессируется во время развития из субпопуляции эпителиальных клеток почек, легких и кожи, но становится неопределяемым во взрослых нормальных клетках. Напротив, согласно физиопатологической роли в приобретении устойчивости к анойкизу и в процессе инвазии, высокий уровень экспрессии интегрина β6 может быть обнаружен в нескольких типах клеток карциномы. Сверхэкспрессия субъединицы β6 в малоинвазивной плоскоклеточной карциноме полости рта стимулирует миграцию и секрецию металлопротеиназы-3, что стимулирует клеточную инвазию. 

Отслоившиеся или мигрирующие раковые клетки могут применять различные стратегии для компенсации потери сигналов интегринов и преодоления анойкиза. PI3K/Akt является одним из наиболее важных сигнальных путей, участвующих в функциях, способствующих выживанию, поскольку он интегрирует большинство сигналов, полученных от рецепторов интегринов и факторов роста.   В целом, активация Akt может модулировать активность факторов транскрипции, которые контролируют экспрессию про- и антиапоптотических генов или прямое фосфорилирование проапоптотических белков, таких как Bad и прокаспаза-9, ингибируя их функцию. Кроме того, было продемонстрировано, что Akt негативно регулирует факторы транскрипции, которые способствуют экспрессии генов смерти.

Альтернативный механизм предотвращения анойкиза заключается в нарушении регуляции экспрессии рецепторов фактора роста. Их активация, также достигаемая за счет аутокринной передачи сигналов факторов роста, запускает активацию путей выживания клеток. Нейротрофический тирозинкиназный рецептор В, часто гиперэкспрессируеый в опухолях, был описан как один из наиболее эффективных в индукции устойчивости к анойкизу.  Сверхэкспрессия данного рецептора вызывает изменения формы клеток, вызывая округление, отслоение и индукцию резистентности к анойкизу, превращая незлокачественные клетки в высокоагрессивные опухолевые клетки. 

Заключение

Анойкиз – это название, данное индукции апоптоза в клетках при потере связи с внеклеточным матриксом и соседними клетками. Анойкиз играет фундаментальную роль в предотвращении несоответствующей транслокации и прикрепления клеток, что может привести к аномальному росту в эктопической среде. Анойкиз в значительной степени регулируется взаимодействием с внеклеточным матриксом и соседними клетками, хотя известно, что при некоторых обстоятельствах также могут иметь место некоторые события клеточного стресса, такие как аутофагия и гипоксия. Было показано, что аберрантно индуцированный анойкиз ответственен за различные заболевания, такие как аневризма и хронические сосудистые заболевания. Обычно в таких ситуациях причиной анойкиза являются не свойства самих клеток, а скорее изменения в ВКМ, такие как деградация или модификация белков ВКМ протеазами.

Когда клетки отсоединяются, и индуцируется анойкиз, гибель клеток происходит через пути апоптоза. Это означает, что анойкиз может происходить как по внутреннему, так и по внешнему пути. Потеря прикрепления вызывает изменения в динамике цитоскелета, инициируя внутренний путь, вызывающий пермеабилизацию внешней митохондриальной мембраны посредством действия регуляторов апоптоза. Между тем аналогичная активация внешнего пути также может происходить во время анойкиза за счет усиления лигандов семейства рецепторов фактора некроза опухоли.

Раковые клетки развивают устойчивость к анойкизу благодаря нескольким механизмам, включая изменение интегринов, позволяющее им расти в разных нишах, активацию множества внутренних сигналов, способствующих выживанию. Было признано, что микроокружение опухоли вносит свой вклад в устойчивость раковых клеток к анойкизу путем модулирования жесткости матрикса, усиления окислительного стресса, выработки растворимых факторов, способствующих выживанию, а также ведущих метаболической дерегуляции раковых клеток.

Список литературы

1. 
   Абрикосов, А. И. Основы общей патологической анатомии / А.И. Абрикосов. - М.: Государственное издательство медицинской литературы, 2015. - 486 c.
   
2. 
   Быця, Ю. В. Патологическая физиология / Под редакцией Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 640 c.
   
3. 
   Дамианов, Иван Секреты патологии / Иван Дамианов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2014. - 816 c.
   
4. 
   Ефремов, А. В. Патофизиология. Основные понятия / А.В. Ефремов, Е.Н. Самсонова, Ю.В. Начаров. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 256 c.
   
5. 
   Зайчик, А. Ш. Патофизиология. Том 1. Общая патофизиология с основами иммунопатологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - М.: ЭЛБИ-СПб, 2016. - 656 c.
   
6. 
   Вахрушева, Татьяна Общая патологическая анатомия / Татьяна Вахрушева. - Москва: Высшая школа, 2015. - 364 c.
   
7. 
   Струков, А. И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 880 c.
   
8. 
   Цинзерлинг, А. В. Патологическая анатомия / А.В. Цинзерлинг, В.А. Цинзерлинг. - Москва: СИНТЕГ, 2013. - 37
   
9. 
   Borowicz S, Van Scoyk M, Avasarala S (2014) The Soft Agar Colony Formation Assay. J Vis Exp 92: e51998.
   
10. 
    Buchheit CL, Angarola BL, Steiner A, Weigel KJ, Schafer ZT (2015) Anoikis evasion in inflammatory breast cancer cells is mediated by Bim-EL sequestration. Cell Death Differ22(8):1275-1286.
    
11. 
    Cheng Y, Hou T, Ping J, Chen T, Yin B (2018) LMO3 promotes hepatocellular carcinoma invasion, metastasis and anoikis inhibition by directly interacting with LATS1 and suppressing Hippo signaling. J Exp Clin Cancer Res.
    
12. 
    Horibata S, Vo TV, Subramanian V, Thompson PR, Coonrod SA (2015) Utilization of the Soft Agar Colony Formation Assay to Identify Inhibitors of Tumorigenicity in Breast Cancer Cells. J Vis Exp99: e52727.
    
13. 
    Paoli P, Giannoni E, Chiarugi P (2013) Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research1833(12):3481-3498.
    
14. 
    Silva Nunes JP, Martins Dias AA (2017) ImageJ macros for the user-friendly analysis of soft-agar and wound-healing assays. BioTechniques62(4): 175-179.
    
15. 
    Tsai JY, Tsai SH, Wu CC (2019) The chemopreventive isothiocyanate sulforaphane reduces anoikis resistance and anchorage-independent growth in non-small cell human lung cancer cells. Toxicology and Applied Pharmacology362:116-124.