раа. Ревматоидный артрит
 Скачать 0.85 Mb.
|
|
Ревматоидный артрит Аутоимунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии,хар-мы симметричным хроническим эрозионным артритом (синовитом/теносиновитом) и системным восп поражением внутренних органов. Эпидемиология Распространннсть среди взрослого населения 0,5-2% Примерно 50-100 новых случаев на 100000 населения в год Соотношение ж:с=2-3:1 Поражаются все возрастные группы Пик начала заболевания 30-55 лет Социальное значение РА -90%больных РА через 5-10 лет от начала болезни теряют трудоспособность ,причём треть из них нуждаются в постороннем уходе -Средний возраст больных РА выходящих на инвалидность составляет 48 лет -При высокой стоимости мед лечения одного больного с РА непрямые расходы в 3-4 раза выше. Статистика Российская Федерация-260 тыс взрослых больных Ульяновская область-более 3500 взрослых больных ревматоидный артритом Этиология Муллтифакториальное заболевание: Генетика 15% Факторы внешней среды 85% Экзогенные факторы: -токсины табака -вирусы(паровика В19,ретровирусы,вирус Эпштейна-Барра) -бактериальные суперантигены(инфекция паралогов,микоплазма,нетцбеокулкзные микробактерии,кишечные бактерии) Генетическая предрасположенность: -Риск РА у кровных родственников в 16 раз выше -мультифакториальные наследование:одним из факторов является нлочительство Лена HLA-DRb1 Эндогенные: -нарушение толерантности к коллагену 2 типа,выработка стрессовых белков -неспецифический:травма,аллергены -половые гормоны и пролактин:в возрасте до 50 лет РА встр в 2-3 раза чаще у женщин,чем у мужчин.В более позднем возрасте эти различия стираются.В период лактацию риск РА существенно выше Патогенез -Неспецеф восп реакция ,индуцированная различными стимулами -нарушение функции Т-супрессоров -«рекрутирование» в полость сустава Т- и В-лимфоцитов с формированием «эктопического» лимфоидного органа -неоангиогенез -формирование эктопического очага гиперплазии синовиальный ткани(паннус) за счёт нарушения апоптоза синовиоцитов,инвазивный рост которого приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости  Варианты начала - Симметричный полиартрит с постепенным, в течение нескольких месяцев, нарастанием боли и скованности - Моно-олигоартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп - Острый полиартрит с системными проявлениями Варианты течения - Прогрессирующее течение (60-75%): нарастание деструкции суставов, поражение новых суставов, развитие системных проявлений - Быстро прогрессирующее течение (10-20%): постоянно высокая активность, тяжелые системные проявления - Интермиттирующее течение (15-30%) - Длительная спонтанная клиническая ремиссия (менее 10%) Факторы неблагоприятного прогноза - Высокие титры РФ и АЦЦП - Выраженное увеличение СОЭ - Поражение более 20 суставов - Наличие системных проявлений - Мужской пол - Возраст 55 лет Клиническая картина в дебюте Боль и припухлость пораженных суставов:кисть- пястно-фалангов с чаще 2 и 3, проксимальн межфаланг с,лучезапястн с, также плюсне-фаланговые суставы, кроме первого Ослабление силы сжатия кисти Утренняя скованность в суставах(длительность зависит от выраженности синовита, но всегда больше 30 мин) Суставы поражаются симметрично, но может быть и билатерально-когда на левой поражен 2 пфс,а на правой руке 2 и 3 пфс. При прогрессировании изменяется кисть,формируются деформации,подвывихи и кистевой хват невозможен. Ревматоид суставы никогда не бывают покрасневшими Клиническая картина в развернутой и финальной стадии болезни -кисти:ульнарная девивция, «шея лебедя», «бутоньерка» Особенность сухожилий при РА такова, что подвывихи формируются всегда в локтевую сторону-наиболее типичная картина. Обусловлено поражением сухожилий и сухожильных сумок. Ульнарная девиация бывает трех степеней: 1. степень-пациент может сам активно вывести кисть в парвильное положение. 2. степень-врач может пассивно вывести кисть в правильное положение 3.степнь-самая тяжелая форма, никакими силами ее повернуть в правую сторону нельзя. Сухожильные подвывихи пальцев-в виде «шеи лебедя» имеется переразгибание в проксимальном межфаланговом суставе и сгибается в дистальном, в результате поражение сухожилий сгибателей пальцев. «Бутоньерка» -наоборот, когда сгибание в межфаланговом суставе и переразгибание в дистальном. Очень тяжелые формы, больно, но сейчас такие деформации можно редко встретить. -коленные суставы:сгибательная и вальгусная деформация, нарушает функцию ходьбы. -стопы:подвывихи головок плюсневых костей,латеральная девиация и формируется тяжелая поперечная плоскостопие, когда головки плюсневых костей являются опорой стопы на 3-4 плюсн головки. -шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атланто-аксиального сустава. Шейный отдел позв-ка-в развернутой финальной стадии болезни, (атлантоаксиальный сустав), аксис бывает эрозирован наполовину, иногда и больше, могут быть подвывихи в обл этого сустава, на МРТ можно увидеть. Системные проявления Несколько блоков имеет. Системные проявления-васкулит пролиферативный. В центре ревмат узелка при гистологич исследовании находится просвет сосуда, вокруг которого полисадообразно разложены фибробласты, таким образом стало понятно, что нужно искать и выявлять другие поражения висцеральные у больных некоторыми формами РА, так как не бывает случаев, что системные проявления было у пациента одно. Системные появления: Конституциональные симптомы : генерализованная слабость, недомогание, похудание вплоть до кахексии, субфебрилитет. Кожа: ревматоидные узелки, длительный артериит, микроинфаркты в области локтевого ложа Мыщцы: генерализованная амиотрофия Глаза: сухой кератоконьюктивит, эписклерит Нервная система: компрессионная нейропатия, симметричная вегетативно-сенсорная полийнеропатия Система крови: анемия нормохромная, тромбоцитоз, нейтропения Синдром Шегрена: ксеростомия, ксерофтальмия Ссс: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов, раннее развитие атеросклероза Легкие: плеврит , интерстециальное заболевание лёгких Поражение почек: васкулит и гломерулонефрит - редко ! АА- амилоидоз (вторичный) Интерстециальный нефрит ( за счёт токсического действия неселективных НПВП, применяемых длительно в высоких дозах ). Особые клинические формы 1. Синдром Фелти- артрит , нейропения,спленомегалия , гепатомегалия , внесуставные проявления ( васкулит, нейропатия, легочный фиброз , синдром Шейгрена) 2. Болезнь Стелла взрослых: артрит, макулопапулезная сыпь , реццидивирцющая фебрильная лихорадка , высокая лабораторная активность , серонегативность по РФ Рентгенологические стадии РА (по Штейнброкеру) определяются при прямой рентгенографии кистей и стоп. Стадии: 1- Околосуставной остеопороз 2а - 1Стадия + сужение суставных щелей 2б - Стадия 2а + немногочисленные костные эрозии (до 5) 3 - Стадия П b + более 5 костных эрозий, подвывихи в суставах 4 — Стадия3 + костный анкилоз Лабораторное обследование: Ревматоидный фактор классов IgM и IgG -Острофазовые показатели (СОЭ. С-реактивный белок. Альфа 2 глобулины) -Анемия хронического воспаления -Тромбоцитоз Ранняя диагностика РАКА • Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (антиЦЦП) (более дорогой) • Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину ((анти МЦВ) (более бюджетный) • Выявление синовита и эрозий в суставах кистей по УЗИ и МРТ-дополнительно выявляется остеит/отек костного мозга. Рентен: видно снижение минерльной плотности костной тканей (эпифиз более прозрачен ). Сужены суставные щели. на МРТ: будет вида эрозия УЗИ: эрозия, утолщение синовиальной оболочки. Вы видите кисть пациента, фаланги 3,4,5 , но опытным глазом можно увидеть снижение минеральной плотности костной ткани, вы видите, что эпифиз более прозрачный, чем диафиз, подчеркнута костная трабекула, чуть-чуть сужены суставные щели. На МРТ уже видна эрозия 2ой пястной головки, она видна и в сагиттальной проекции и в корональной. УЗИ. Мы видим кортикальный слой пястной головки и вот он прервался и мы видим эрозию Как правильно поставить диагноз:  (если у пациента поражены симметрично пястно-фаланговый, проксимально межфаланговые суставы и лучезапястные, то это уже 5баллов. Если у него ревматоидный фактор и АЦЦП даже в низких титрах – уже 2б и все ост 0, то в сумме уже 7) если у пациента ниже 6б, то вы его оставляете под наблюдением и контролируете состояние суставов и лаб тесты для того чтобы максимально точно своевременно поставить диагноз после диспансерного наблюдения. Варианты течения РА: (в 1ом варианте наиболее часто возникают эрозии и деструкция суставов )  (для того, чтобы рассчитать необходимо осмотреть как минимум 28 суставов : 2 плечевых, 2 локтевых, 2 лучезапястных, 5 пястно-фаланговых , 5 проксимальных межфаланговых , 2 коленных сустава) ЧБС = число болезненных суставово, ЧОС = число опухших суставов СЗ – общее состояние больного по шкале Классификация -Ранняя\ развернутая (эрозии,подвывихи)\ поздняя (анкилозы уже несколько лет) стадии -Эрозивный \ неэрозивный (R – стадия) – только кистевые и переднего отдела стоп -Иммунопозитивный (РФ+; АЦЦП+) или -Серопозитивный\ серонегативный -АЦЦП – позитивный \ негативный -Функциональные классы 1.2.3.4 Функциональные классы -1ф.кл. –сохранены – непрофессиональная деятельность, профессиональная и самообслуживание -2 ф.кл. – утраченная непрофессиональная деятельность, сохранены – профессиональная и самообслуживание -3 – утрачена непрофессиональная и профес. деятельность, сохранено- самообслуживание -4 – утрачены все 3 вида ЛЕЧЕНИЕ -Медикаментозное -Физиотерапия (при умеренной активности) -Ортопедическое пособие (шины для запястия, корсет для шеи(чтобы поддержать атланто-аксиальный сустав), стельки, ортопедическая обувь) -Санаторно-курортное лечение – противопоказано! -Сбалансированная диета с высоким содержанием полиненасыщенных жк Медикаментозное леч РА 1. НПВС- неселективные и селективные 2. Простые анальгетики (парацетамол, кертралак, тромадол-в тяжелой стадии) – при тяжелом болевом синдроме 3.Глюкокортикоиды (не более 10мг в сут)-перорально- только при особых случаях или синдром ФЕЛТИ или болезнь Стилла (ингибиторы IL-1 или IL-6), тяжелые системные проявления, в качестве БРИДЖ-терапии до наступления эффекта базисного средства 4.Базисные противовоспалительные средства: синтетические и биологические ГК при РА -Внутрисуставно в форме суспензии (цель – нахождение препарата в виде депо в полости сустава) – суспензии гидрокортизона, бетаметазона, триамсиналона в различных торговых формах. Не чаще 1 раза в месс в 1 сустав, не более 3 инъекций одновременно(риск нагноительных осложнений). Не вводить в ТБ суставы! Синтетические Базовые противовоспалительные препараты(сБПВП-цитостатики-1)-являются цитостатики препаратом первой линии, обосновано это патогенезом заболевания, так как нарушается апоптоз синовиальных клеток. Метотраксат используется уже 25 лет, эффективен у 70% больных, эффект дозазависим , стартовая доза 10-15мг в неделю, некоторым пациента можно достичь ремиссии поднимая дозу до 25мг в неделю. Терапия метотраксатом обязательно должна сочетатся с препаратами фолиевой кислоты-5мг в неделю (фолонцин-одна таблетка 5мг) Лефлуномид-второй препарат из цитостатиков, создан специально для лечения РА, в то время как метотрексат пришел из онкологии, принимают в дозировке 20мг в день. Препараты второй линии Азатиноприн- 50-150мг в сутки Циклофосфамид- 50-100мг в сут Циклоспорин- 3-5мг/кг/сут Синтетические Базовые противовоспалительные препараты НЕ цитостатики-1 Наличие очагов хронической инфекции, коморбидный вид инфекции, где невозможно применение метотрксата. Назначают: Сульфасалазин-от 0,5 до 3 г в день, в 2 приема после еды Соли золота-сначала пробная доза 10мг в день, затем 50мг в неделю до суммарной дозы 1000мг, затем 50мг в месяц Аминохинолины (гидроксихлорохин)-при РА в отличии от красной волчанки в монорежиме не используется, но может использоваться в составе комбинированной терапии с МТ от 200-400мг в сутки на ночь, если монотерапия не дает эффекта. Тактика лечения раннего РА-концепции T2T (treat to target) 1. цель-достижение ремиссии (DAS28 менее 2,6), предотвращение деструкции суставов. 2. лечение БПВП должно начаться как можно раньше, сразу при постановке диагноза 3. лечение должно быть максимально активным с изменением схемы лечения в течении 3 мес. Тактика лечения раннего РА 1. при выборе терапии учитывать факторы неблагоприятного прогноза 2. при их наличии препаратом выбора является метотрексат 3. эффективность терапии должна оцениваться с использованием стандартизированных критериев (каждые 3-6 мес) и по данным рентгенографии-отсутствии деструкции суставов (каждый год). (пациент в идеале должен находиться в одной рентгеновской картине на протяжении всего заболевания Лечебный алгоритм Установление диагноза, обучение больного, НПВП подборка правильная. Если у больного низкая активность (СОЭ<30, СРБ<2мг%) и ревматоидный фактор отрицательный, нет деструкции, если у него противопоказ к метотрексату, мы можем назначить сульфанилазин. Оценка 3-6 мес Если у больного очень высокая активность (СОЭ>30, СРБ>2мг%)+имеется деструкция, то лечим метотрексатом, и оцениваем активность каждый 1,5-3-6 мес, если все хорошо, то продолжаем дальше. Если же недостаточный эффект терапии, то мы можем •либо изменить дозу препарата (например увеличить дозу метотрексата с 15 до 20-25) ●или изменить пути введения препарата ( например метотрексат уникальный препарат- если не помогает пероральный приём, то мы можем его дать парентерально, подкожно- и известно, что применение подкожно метотрексата усиливает его эффект до 30%, на ⅓), ●Либо мы можем скомбинировать метотрексат с гидроксихлорохином ● либо меняем базисный препарат после периода отмывки с метотрексата на лефлуномид. ● или же если у больного Противопоказания к смене базисного препарата, то мы присоединяем биологическое БПВСредство(Препарат).Если же недостаточный эффект терапии, то мы можем •либо изменить дозу препарата (например увеличить дозу метотрексата с 15 до 20-25) ●или изменить пути введения препарата ( например метотрексат уникальный препарат- если не помогает пероральный приём, то мы можем его дать парентерально, подкожно- и известно, что применение подкожно метотрексата усиливает его эффект до 30%, на ⅓), ●Либо мы можем скомбинировать метотрексат с гидроксихлорохином ● либо меняем базисный препарат после периода отмывки с метотрексата на лефлуномид. ● или же если у больного Противопоказания к смене базисного препарата, то мы присоединяем биологическое БПВСредство(Препарат). • Какие же существуют биологические БПВп, и какие к ним показания?! >высокая активность РА (индекс DAS28>5,1) >отсутствие эффекта или плохая переносимость адекватной терапии, по крайней мере 2 стандартными БПВП, одним из которых должен быть метотрексат, использованный в максимально переносимой дозе. Как препараты могут ингибировать цитокины? В норме цитокины нужны для того, чтобы соединившись с рецептором давал воспалительный сигнал клетке. Нейтрализовать цитокины можно моноклональными антителами, которые например фиксируют цитокин в периферии, или же в виде растворимых рецепторов, которые блокируют цитокин. Кроме того можно дать антагонист рецепторов и тогда цитокин не сможет присоединиться к рецептору. Или можно активировать противовоспалительный путь другой, когда происходит депрессия воспалительных цитокинов. • Ингибиторы ФНО-α: лучше при серонегативном РА, у которых не вырабатывается ревмотоидный фактор. 1. Инфликсимаб("ремикейд") 3мг/кг исходно, на 2-й и 6-й неделе, затем каждые 8 недель. 2. Адалимумаб("хумира") 10мг п/к 2р/мес в виде шприц-ручки. 3. Голимумаб("Симпони") 50мг п/к 1р/мес-это преимущество. Является полностью гуманизированным человеческим а/т. 4. Этанерцепт ("Энбрел")- антагонист рецепторов к ФНО-α, т.е. лекарство занимает рецептор и молекула цитокинов ФНО-α не может пристыковаться, и не реализуется провоспалительные эффекты. По 50мг п/к 1р/нед. 5. Цертолизумаб ПЭГОЛ ("симзия") 200мг п/к 2р/мес • Преимущества этого препарата в том что молекулы гуманизированных а/т могут быть причиной аллергической реакции, потому что очень длинная белковая цепочка и у больных предрасположенных к аллергии эти препараты (инфликсимаб, адалимумаб)- могут вызвать аллергическую реакцию. Создатели же цертолизумаба оставили только активный фермент и далее присоединили к нему участок полиэтиленгликоля, т.е. создали его пигилированным, и поэтому в самой молекуле лекарства, только маленький фрагмент и дальше кусочки полиэтиленгликоля и поэтому риск аллерг.реакций минимальный. Молекула цертолизумаба не проникает в организме беременной женщины к плоду, и даже не проникает в грудное молоко при лактации. • Если вес пациента >90кг на инфликсимаб не берутся- очень большая суммарная доза. Если молодая не рожавшая женщина, или со склонностью к аллергии- то цертолизумаб. Этанерцепт выбирается у пациента с риском реактивации латентного туберкулеза. • Ингибиторы ИЛ-6: лучше при анемии хронических воспалений, болезни Стила взрослых, вторичном амилоидозе почек. Зарегистрировано 3 препарата: 1) тоцилизумаб("Актемра")- блокирует не только сам ИЛ-6, но и растворимый его рецептор. 8мг/кг каждые 4 недели в/в капельно. 2) сарилумаб ("Кевзара")блокирует ИЛ-6 (молекулу) 200мг п/к каждые 2 недели. 3) Олокизумаб ("Артлегия") 64мг п/к каждые 4 недели. Российский препарат- преимущество в применении 1раз в 4нед. • Эти препараты снижают концентрацию провоспалительных цитокинов при Ковид-инфекции( для профилактики цитокинового шторма и тяжёлом течении Ковид19) Российский препарат «левилимаб»-блокатор интерлейкина 6, зарегистрирован для лечения ковидной инфекции, исследований по действию на ревматоидный артрит еще нет. Блокатор ко-стимуляции Т-клеток:применяют у пациентов с резко повышенным титром АЦЦП и РФ(титры неск.тыс),при отсутствии системных проявлений: Абатацепт(«оренсия») При вв капельно каждые 4 недели-введении если масса меньше 60кг-500мг, больше 60-750мг Есть еще одна форма подкожно 125мг вводится каждую неделю до достижения ремиссии Следующий препарат- ритуксимаб(«мабтера» или «ацеллбия»-русский) вызывает изолированную деплецию лимфоцитов СD20 на 24 недели.Препарат пришел из онкологии. 500-1000мг вв капельно дважды с интервалом в 14 дней с премедикацией антигистамин и ГК Показания: отсутствие эффекта от 2 последовательно применявшихся ингибиторов ФНО-альфа или других Ббпвп; при перекресте с др аутоиммун заболеваниями(волчанка и др) Эффект наступает на 12-16 нед, до этого у больного сохраняется клинико-лабораторная активность. Некоторые плохо переносят премедикацию, когда вводят 250 мг метилпреднизолона-у диабетиков возникает тяжелая гипергликемия. Таргетные БПВП- «малые молекулы» : ингибиторы JAK-киназы,эхто ферменты которые существуют как внутри так и вне клетки. Если они заблокированы то клетка перестает вырабатывать как цитокины,так и антитела: Тофацитиниб (яквинус»)-5мг 1раз /д. иногда отмечается заболевания герпетической инфекцией, увеличение уровня креатининфосфокиназы Барицитиниб(олюмиант)-4мг 1р/д. можно в монорежиме Осложнения РА: Вторичный АА-амилоидоз Асептические некрозы бедрен и плечев головок Остеопороз за счет маломобильности, дефицита вит д, применения гк в высоких дозах Ускоренное развитие атеросклероза при отсутствии традицион факторов риска |