Полушин Ю.С Руководство. Руководство по анестезиологии и реаниматологии под редакцией профессора Ю. С. Полушина

• Название: Руководство по анестезиологии и реаниматологии под редакцией профессора Ю. С. Полушина
• Анкор: Полушин Ю.С Руководство.doc
• Дата: 19.10.2017
• Размер: 4.32 Mb.
• Имя файла: Полушин Ю.С Руководство.doc
• Тип: Руководство; #9547
• страница: 22 из 48

3.8. Эндотоксемия и эндотоксикоз

3.8.1. Эндогенная интоксикация и острый эндотоксикоз

Наряду с тканевой гипоксией и нарушением энергообеспечения клеток и тканей, расстройствами водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния в развитии острой патологии неизменно присутствует еще один комплекс патогенных факторов. Его развитие определяется тем, что основные патологические процессы формируют своеобразное явление, которое инициирует или сопровождает ряд гуморальных и функциональных расстройств. Вредоносное действие этих факторов определяется накоплением токсических субстанций, образующихся в самом организме больного, и может быть названо эндогенной интоксикацией. Эндогенные токсические субстанции представляют собой как обычные вещества и молекулярные комплексы физиологической природы, так и необычные, патологически обоснованные субстанции, количество которых в организме превышает пределы нормы. Но даже в случаях физиологически обоснованных субстанций при возникновении эндогенной интоксикации правильнее говорить о нецелесообразном для данного организма протекании обмена веществ.

Эндогенная интоксикация, как правило, вызывается не одной эндотоксической субстанцией, которую можно считать пусковым фактором этого явления, а несколькими субстанциями, которые так или иначе поступают в кровь больного. Это происходит либо путем непосредственного проникновения в кровеносные капилляры, прилежащие к месту образования таких субстанций, либо опосредованно через тканевую жидкость и лимфатический дренаж. Лишь иногда патогенное действие эндотоксинов реализуется на органном уровне (головной мозг ), если внутренняя среда этого уровня в той или иной степени гуморально и структурно изолирована (гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры) от остальной внутренней среды организма больного.

Появление во внутренней среде организма агрессивных гуморальных факторов, которые могут рассматриваться как эндотоксические субстанции, либо возрастание их концентрации выше гомеостатического уровня могут быть связаны не только с нарушением процессов метаболизации и превращения этих факторов. Другой имеющий значение механизм – повышение проницаемости клеточных мембран и переход во внеклеточное пространство веществ, преимущественно содержащихся в клетках. Это приводит к изменению обычной физиологической ассиметрии концентрации этих веществ (например, ионов калия или магния) по обе стороны протоплазматической мембраны.

При иных формах патологии эндотоксические субстанции могут стать вещества, необычные для нормально протекающих биологических процессов, например, протоплазматические и митохондриальные ферменты. Они появляются в жидкостных средах организма (тканевая жидкость, кровь, лимфа, ликвор) в результате предельного повышения проницаемости мембран внутриклеточных структур или прямого повреждения этих структур в результате действия первичных эндотоксинов, определяющих природу пускового фактора эндогенной интоксикации.

Наконец, третья возможность ее развития определяется усилением поступления в кровь токсических субстанций при снижении барьерных характеристик стенок полостей или гистогематических барьеров тех или иных органов, которые могут содержать как обычные метаболиты, так и необычные субстанции, например, продукты извращенного пищеварения в просвете паретичной кишки. Для тканевых зон, как источников эндогенной интоксикации, существенное значение имеет сохранение возможности резорбции при распространенных процессах альтерации некробиоза и воспаления.

Факторы первичной токсической агрессии. Компонентами гуморальной агрессии и, следовательно, лабораторными маркерами эндогенной интоксикации могут быть самые различные субстанции: конечные и промежуточные продукты нормального метаболизма, продуты извращенного тканевого обмена, компоненты полостных жидкостных сред и продукты жизнедеятельности микрофлоры в очагах и резервуарах инфекции, органо- и цитолокализованные вещества при их избыточном поступлении во внеклеточную жидкость, лимфу и кровь, иммуночужеродные продукты тканевого распада и, наконец, эффекторные субстанции регуляторных систем организма больного.

Несомненно, что в клинических условиях можно предположить или выявить сочетание нескольких механизмов, обусловливающих поступление в кровь эндотоксинов, либо обстоятельства, при которых один механизм дополняется или сменяется другим по мере развития патологии. Тем не менее, по основному механизму развития отечественные исследователи (Филин В.И. и др.,1976) выделяют следующие типы начальной эндогенной интоксикации:

- обменная токсинемия, иногда называемая продукционной, возникает вследствие извращения тканевых обменных процессов или темпа биотрансформации эндотоксинов, что ведет в значительным изменениям состава внеклеточной жидкости, лимфы и крови в связи с гипоксией и гипероксией, дистрофическими и некробиотическими процессами в отдельных регионах организма и органах, а также в связи с эндокринными расстройствами или авитаминозами;

- ретенционная токсинемия возникает вследствие нарушения элиминации продуктов обмена веществ, например, глубоких вентиляционных нарушениях легочного газообмена (накопление в крови избытка СО₂) при механической желтухе (резкое возрастание содержание в крови компонентов желчи) или при азотемии вследствие нарушения выделительной функции почек;

- резорбционная токсинемия возникает вследствие поступления во внутреннюю среду организма продуктов распада тканей из естественных полостей (паретичной кишки, плевральной полости, мочевого пузыря), патологических полостных образований или тканевых зон (раневая полость, зона размозжения мягких тканей, особенно мышц, ожогов кожи или обширных очагов воспаления) обязательно при сохранении резорбции накопившихся эндотоксинов. Понятно, что уровень токсинемии в таких обстоятельствах может возрастать, как только возможность резорбции под влиянием рефлекторных, физических или медикаментозных факторов увеличится.

Появление токсинемии при инфекционных процессах определяется не только продукцией и накоплением субстанций, которые выделяют бактерии, простейшие и вирусы, или их несовершенной биотрансформацией. Значение имеет и резорбция продуктов распада тканей, которые повреждались в результате вегетации возбудителей инфекционных процессов и заболеваний. Тем не менее, специфичность синдрома эндогенной интоксикации у таких пациентов позволяет говорить о микробной токсинемии как отдельном его виде.

Выделяют несколько групп метаболитов, которые имеют отношение к развитию начальной токсинемии. К ним можно отнести аммиак и конечные продукты азотистого обмена, основную часть которых составляют мочевина, свободные аминокислоты, мочевая кислота, креатин, индикан и др. Накопление этих продуктов в крови может быть связано как с интенсификацией азотистого обмена, так и с нарушением их естественной элиминации. При азотемической интоксикации важны не конкретные концентрации азотистых метаболитов, а прежде всего темп их нарастания, так как именно это определяет экспрессию механизмов адаптации в данному варианту эндогенной интоксикации.

Важными факторами первичной или начальной токсинемии, реже вторичной токсической агрессии, считаются билирубин и желчные кислоты, что становится обычным в тех случаях, когда то или иное патологическое состояние приводит к холемии и клинически проявляется желтухой. Токсическое воздействие билирубина, особенно неконъюгированной фракции, также как и желчных кислот, в первую очередь направлено на паренхиму почек и печени.

Доказательством несомненного наличия повреждения, ведущего к эндогенной интоксикации, считается сывороточная гиперферментемия. Существенное увеличение в сыворотке крови активности так называемых индикаторных ферментов от нормального уровня свидетельствует о повреждении какого-либо органа с повышением проницаемости мембран его паренхиматозных клеток. При распространенном некробиотическом изменении этого органа индикаторные ферменты могут приобретать клиническую значимость токсических субстанций. Примером этого может быть ферментная интоксикация при остром панкреатите. Иногда избыток протеиназ в крови образуется при распаде нейтрофилов, как циркулирующих в крови, так и находящихся в очагах гнойного воспаления. Однако особенное значение в качестве фактора первичной токсинемии приобретает появление в кровотоке избытка лизосомальных ферментов. При этом значение имеет информация об уровне ингибиторов ферментов. Их истощение может давать проявиться повреждающему эффекту сывороточной гиперферментемии даже при относительно невысоком уровне этих субстанций.

В генезе первичной токсинемии при эндогенной интоксикации важное место отводится биологически активным веществам (БАВ), прежде всего гистамину, серотонину, простагландинам и кининам. Патогенное значение может приобретать не только абсолютный уровень этих веществ за счет их гиперпродукции и избыточного поступления во внутреннюю среду организма больного. Важно принимать во внимание и соотношение БАВ, что определяется функциональными механизмами, регулирующими уровень этих субстанций во внутренней среде.

Существенное значение для развития начальной эндогенной интоксикации при микробной токсинемии приобретают как субстации, выделяемые вегетирующими микроорганизмами в процессе их жизнедеятельности (экзотоксины), так и субстанции, поступающие во внутреннюю среду больного после их интенсивной гибели под влиянием факторов естественной антимикробной защиты и особенно антимикробных лекарственных средств (эндотоксины). Чувствительность макроорганизмов к микробным токсинам повышают денатурированные под влиянием инфекционного фактора тканевые белки и БАВ.

Воздействуя на лимфу и кровь, микробные токсины могут стать пусковыми факторами многих аутокаталитических процессов, которые вносят свой вклад в развитие эндогенной интоксикации. Например, через активацию фактора Хагемана плазмы крови микробные эндотоксины могут активировать свертывающую, фибринолитическую и калликреинкининовую системы, способствовать развитию тканевой ишемии и иммунодепрессии. Интоксикационные эффекты микробной агрессии, связанные с выделением ее возбудителями разнообразных токсических субстанций, определяются не только токсинами, но и продукцией такими микробами ферментов и других факторов патогенности. Именно последние нарушают структуру и функцию живых тканей макроорганизма, существенно изменяют их функциональную активность и тем самым способствуют накоплению во внутренней среде продуктов нарушенного метаболизма, которые становятся эндотоксинами.

Чем шире набор факторов патогенности у возбудителей инфекционных заболеваний, осложнений травм и хирургических вмешательств, тем значительнее нарушения жизнедеятельности у больных. Транслоцируясь внутрь клеток макроорганизма, микробные токсические субстанции могут действовать на внутриклеточные структуры, проявляя свойства ферментов. Они приводят к нарушению синтеза белка и компонентов аденилатциклазной системы, разрушают основное вещество соединительной ткани (гиалуронидазы), гидролизуют коллаген (коллагеназы), отщепляют сиаловые кислоты (нейролипидазы), снижают вязкость тканей вследствие деполимеризации нуклеиновых кислот (нуклеиназы), приводят к внутрисосудистому свертыванию крови в зоне инфекционного очага (коагулазы) и т. д.

Факторы вторичной токсической аутоагрессии. Одновременно с факторами первичной токсинемии в формировании синдрома эндогенной интоксикации, особенно при полном его развитии, приобретают факторы вторичной токсической аутоагрессии. К ним можно отнести лизосомальные ферменты, продукты неферментного протеолиза и олигопептиды, которые входят в состав целой группы веществ так называемых молекул средней массы (МСМ), и продукты свободно радикального перекисного окисления липидов.

Основным источников образования МСМ считают усиление катаболизма и протеолиза различных компонентов внутренней среды, в том числе и белков крови (фибриногена, альбумина, тромбина и др.). Молекулярная масса этих маркеров токсинемии составлет 500-5000 Д. К этому пулу веществ относятся физиологические вещества, например, инсулин и некоторые эффекторные субстанции, такие как ангиотензин и энкефалин. Токсические эффект МСМ разнообразны и проявляются на уровне клеток и тканей. Отдельные компоненты этого пула веществ ингибируют эритропоэз и угнетают продукцию гемоглобина, тормозят глюкогенез и синтез ДНК, оказывают зависящее от концентрации цитотоксическое действие на ряд паренхиматозных органов. Так, обладая выраженными свойствами нарушать проницаемость клеточных мембран и трансмембранный транспорт веществ, МСМ вызывают нарушения микроциркуляции и лимфодинамики в легких с развитием их интерстициального отека и прогрессирующего повреждения легких.

Наряду с ролью МСМ в происхождении вторичной токсической агрессии на фоне эндогенной интоксикации в настоящее время признается, что именно активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) по своей практической значимости и реакционной способности занимает особое место в формировании продукционой токсинемии. По современным представлениям свободно радикальное окисление является одним из компонентов нормального течения метаболических процессов и протекает непрерывно во всех тканях организма человека. Оптимальная интенсивность ПОЛ жизненно важна для постоянного обновления биологических мембран и наработки мембранолокализованных ферментов. Свободно радикальное окисление играет существенную роль в регуляции мембранной проницаемости и в транспорте питательных и регуляторных веществ через клеточные мембраны, в переносе электронов в цепи дыхательных ферментов, в синтезе простагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов, определяет скорость клеточного деления и дифференцировку клеток. Но все это проявляется на фоне нормального уровня ПОЛ. Значительное возрастание интенсивности, избыточность ПОЛ приводит к повреждению клеток и тканей организма.

Вероятность избыточного развития процессов ПОЛ возрастает параллельно углублению эндогенной интоксикации любого происхождения. В некоторых клинических ситуациях это изменение обмена веществ становится одним из основных механизмов эндогенной интоксикации (анаэробный целлюлит, панкреонекроз и др.). Наряду с неблагоприятными эффектами продуктов ПОЛ, прежде всего активных форм кислорода и перекисей, мембраноповреждающему действию при тяжелой ЭнИ способствует сопутствующее накопление спиртов, кетонов, альдегидов, образующихся при окислении жирных кислот. Значение имеет не только выраженность токсинемии этого происхождения, но и адекватность реакций так называемой антиоксидантной защиты. Именно в ходе развития токсинемии она может быть существенно изменена в связи с исходным состоянием организма больного или нарушаться в связи с патологическим явлением, которое привело к развитию эндогенной интоксикации.

Антиоксидантная защита (АОЗ) организма многокомпонентна и инактивирует факторы агрессии (свободные радикалы, первичные и вторичные продукты ПОЛ) разнообразными механизмами: от простого захвата свободных радикалов до сложного цепного взаимодействия в направлении снижения токсичности и продолжительности их жизни. Антиоксидантная защита «устроена» ассиметрично: подавляющее количество антиоксидантов сосредоточено внутриклеточно. Снижение уровня антиокислительных механизмов, обеспечивающих защитное действие от агрессии свободно радикального окисления, может стать детерминантой повреждающего действия продуктов ПОЛ даже при умеренном повышении содержания последних. Система «ПОЛ-антиоксиданты» в нормальных условиях жизнедеятельности сбалансирована по механизму обратной связи. Полагают, что постоянство естественной антиоксидантной активности крови и тканей служит одним из основных показателей гомеостаза.

Система естественных антиоксидантов, как правило, оказывается наиболее разбалансированнной в случаях продукционной эндогенной интоксикации, когда сочетаются циркуляторная гипоксия и ишемия тканей с последующей реоксигеацией (реперфузия при синдроме длительного раздавливания, продолжительных сосудистых операциях, пересадке органов, при наличии больших массивов поврежденных тканей и в других аналогичных ситуациях). Понятна опасность применения в таких случаях без дополнительной медикаментозной антиоксидантной поддержки регионарной и системной гипероксии (в форме ГБО). Но даже в менее критических ситуациях на фоне длительной и выраженной активации ПОЛ наступает истощение пула антиоксидантов: их потребление ускорено, а дальнейшее поступление к очагу замедлено из-за нарушения микроциркуляции. Следует учитывать, что некоторые лечебные мероприятия, в том числе и детоксикационного направления, могут способствовать дисбалансу системы «ПОЛ-антиоксиданты». Это должно учитываться при составлении программы интенсивной терапии.

Наконец, следует учитывать еще одну возможность развития вторичной аутоагрессии. Эндотоксины бактерий, а также факторы патогенности вирусов, грибков и простейших могут способствовать усиленной выработке обширного пула медиаторов воспаления или так называемых цитокинов, которые в настоящее время считаются важными эндотоксическими средствами. Наиболее вероятными представителями такого рода медиаторов являются: фактор некроза опухолей – ФНО (TNF) и интерлейкины (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ 8), фактор активации тромбоцитов. Эти медиаторы синтезируются активированными макрофагами, в том числе и резидентными макрофагами печени (клетками Купфера).

Цитокины высвобождаются на первичные токсические стимулы, самыми мощными из которых считаются эндотоксины грамотрицательных бактерий. Эти медиаторы воспаления оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, особенно на эндотелий легочных капилляров, усиливают прокоагулянтную активность крови и выработку фактора активации тромбоцитов, а также продукцию последующих медиаторов – лейкотриенов с развитием таких привычных симптомов микробной и немикробной эндогенной интоксикации как лихорадка.