Холинопозитивные средства. Соматическими и вегетативными нервами. Соматические нервы
 Скачать 121.58 Kb.
|
|
Холинопозитивные средства Фармакология эфферентных нервов Эфферентная нервная система представлена соматическими и вегетативными нервами. Соматические нервы, управляющие произвольной (скелетной, поперечно-полосатой) мускулатурой, образованы аксонами нейронов головного (в составе черепных, кроме I, II и VIII пары, нервов) и мотонейронов спинного мозга. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы. Различают симпатические и парасимпатические нервы. Симпатическая система (эрготропная) – обеспечивает активное взаимодействие организма со средой (повышает АД, МОК, кровоснабжение скелетных мышц и жизненно важных органов, но угнетает тонус, перистальтику, частично секрецию гладкомышечных полых органов и т.п.). Парасимпатическая система (трофотропная) обеспечивает переваривание и усвоение пищи (усиливает секрецию пищеварительных желез, тонус и перистальтику ЖКТ и других гладкомышечных органов, но функции сердца снижаются и т.п.). Все вегетативные нервы имеют двухнейронное строение, состоят из пре- и постганглионарных нейронов. Медиатором всех преганглионарных вегетативных нейронов и соматических нервов является ацетилхолин. Эти нервы и образуемые ими синапсы называются холинергическими. В постсинаптической мембране таких синапсов (скелетных мышцах, нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, а также хромаффинных клетках надпочечников и клетках синокаротидных телец) находится никотиночувствительные (Н-) –холинорецепторы (рецепторы-каналы). Их активация увеличивает проводимость постсинаптических мембран клеток, главным образом для ионов натрия, что ведет к развитию ВПСП и возбуждению иннервируемых клеток. Различают Н-холинорецепторы нейронального (вегетативные ганглии) и мышечного (скелетные мышцы) типов. Постганглионарные парасимпатические волокна (в составе глазодвигательных, лицевых, языкоглоточных, блуждающих и тазовых) иннервируют клетки круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы глаза, мышечные и железистые клетки внутренних органов. Парасимпатической иннервации лишены радиальная мышца радужки, надпочечники, миоциты большинства сосудов, волосяных мешочков, мочеточников. Слабо развита парасимпатическая иннервация гладких мышц матки. Медиатором большинства постганглионарных парасимпатических нервов является ацетилхолин, но в иннервируемых клетках (а также в потовых железах) находятся не никотиночувствительные, а мускариночувствительные (М-) холинорецепторы (метаботропные). Они делятся на подтипы: М1, М2, М3. Активация М1- и М3-ХР вызывает повышение активности ФЛС, образование внутриклеточных посредников ИТФ, ДАГ и усиление высвобождения ионов кальция из внутриклеточных депо, что ведет к сокращению клеток гладких мышц и усилению секреторной деятельности железистых клеток. Активация М2-ХР в миокарде увеличивает К-проводимость мембран, что сопровождается гиперполяризацией клеток и торможением их функций. Постганглионарные симпатические нейроны иннервируют мышечные, железистые клетки внутренних органов, клетки сосудов, радиальной мышцы радужки, мышц волосяных мешочков, потовые железы. Медиатором большинства симпатических постганглионарных нервов является норадреналин. Соответствующие нервы и синапсы называются адренергическими (постганглионарные симпатические нервы потовых желез – холинергичны, нервы, иннервирующие гладкие мышцы сфинктеров желудка и мочевого пузыря, мезентериальных и почечных артериол, используют медиатор дофамин). Находящиеся в исполнительных органах адренорецепторы (альфа и бета) метаботропного типа. Одни из них – синаптические , обеспечивающие влияние симпатических нервов (альфа1, бета1), другие – внесинаптические, обеспечивающие влияние адреналина, гормона мозгового вещества надпочечника (альфа2, бета2). Активация α1-АР вызывает повышение активности фосфолипазы С, повышение концентрации в цитоплазме ИТФ и, в последующем, концентрации ионов кальция. α2- АР запускают разные механизмы трансдукции (в сосудах активируют ФЛС и повышают тонус, в тромбоцитах понижают активность аденилатциклазы, концентрацию цАМФ и связывание кальция, что усиливает агрегацию тромбоцитов, в кишечных миоцитах повышают проводимость калиевых каналов, вызывают гиперполяризацию и торможение клетки, т.е. расслабление). Активация всех видов бета-адренорецепторов вызывает повышение активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ в цитоплазме, активацию протеинкиназ. В сердце (β1- АР) при этом фосфорилируются потенциалозависимые Са-каналы саркоплазмы, фосфорилаза, липаза. Это приводит к повышению концентрации ионов Са в цитоплазме, усиленному распаду гликогена, жиров, что сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, потребности миокарда в кислороде. В диастолу мышца лучше расслабляется, т.к. фосфорилирование Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума усиливает депонирование Са2+. Дополнительные сведения на схеме 2 и в таблице 2. В бронхах, матке, сосудах скелетных мышц, сердца (β2-АР) фосфорилируется Са-АТФаза эндоплазматической сети. Депонирование ионов Са уменьшает их концентрацию в цитоплазме, мышцы расслабляются. Вещества, изменяющие синаптическую передачу, могут воздействовать на процессы в пресинапсе (синтез, депонирование, импульсное высвобождение медиатора), в постсинапсе (рецепция, трансдукция) или на инактивацию медиатора. Ацетилхолин (АХ) синтезируется из холина и уксусной кислоты и депонируется в синаптических пузырьках и вневезикулярных депо. Потенциал действия, достигая терминали аксона холинергического нейрона и вызывая деполяризацию ее мембраны, вызывает поступление через п/з Са-каналы Са2+ внутрь терминали и высвобождение содержимого синаптических пузырьков в синаптическую щель (экзоцитоз). Высвобожденные нервным импульсом молекулы АХ диффундируют в пространстве синаптической щели, соударяются с поверхностью постсинаптической мембраны, активируя встроенные в нее холинорецепторы. В синаптической щели присутствует фермент ацетилхолинэстераза, которая разрушает АХ (гидролизует до холина и уксусной кислоты). Понижение концентрации АХ в синапсе ведет к диссоциации комплексов АХ-ХР, после чего ХР переходят в исходное состояние и синапс оказывается способным к передаче следующего импульса. Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы. Ионы Mg2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са2+ в нервное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу). Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (белок мембраны везикул, который взаимодействует с белками пресинаптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию везикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При ботулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случаях возможен паралич дыхательных мышц. 4-Аминопиридин блокирует К+-каналы пресинаптической мембраны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу. Таблица 2
Продолжение таблицы 2
Норадреналин синтезируется из фенилаланина в несколько этапов. Последовательно, с участием ряда ферментов образуется тирозин, диоксифенилаланин (ДОФА), дофамин (ДА), норадреналин. До образования дофамина процесс осуществляется в цитоплазме адренергических нейронов, образующийся ДА активно транспортируется в везикулы, где он превращается в норадреналин. Синтезированный норадреналин запасается в везикулах и вневезикулярных депо. Последний не высвобождается нервным импульсом и может служить источником пополнения запасов медиатора для вновь образующихся везикул. При чрезмерном синтезе медиатора и насыщении всех мест его депонирования избыток образующегося норадреналина разрушается ферментом моноаминоксидазой. Достигающие терминалей адренергических аксонов нервные импульсы, вызывая вхождение ионов Са2+, высвобождают запасенный в везикулах медиатор механизмом экзоцитоза. Высвобожденный из синаптических пузырьков норадреналин, диффундируя в синаптической щели, достигает поверхности постсинаптической мембраны, где часть его инактивируется катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), но большая часть молекул медиатора взаимодействует с альфа- и бета-адренорецепторами (АР), что сопровождается их активацией. Около 80 % высвобождаемого нервным импульсом норадреналина возвращается в пресинапс с помощью находящейся в пресинаптической мембране транслоказы, пополняя вневезикулярные запасы норадреналина, а затем редепонируясь в везикулах. Биологическая целесообразность наличия многих медиаторов, рецепторов и механизмов трансдукции состоит в возможности нервной системы оказывать разные влияния на один и тот же орган (работа сердца ослабляется с помощью ацетилхолина и усиливается с помощью норадреналина); с помощью одного и того же медиатора оказывать разнонаправленное влияние на разные органы (ацетилхолин через М2 –рецепторы угнетает миокардиоциты, а через М3 –рецепторы стимулирует миоциты ЖКТ) или на один орган (норадреналин через альфа-рецепторы суживает, а через бета — расширяет сосуды) Физиология и биохимия эфферентных нервов. Эфферентные нервы делят на две группы: а) Вегетативные нервы, иннервирующие внутренние органы; б) Соматические нервы, которые иннервируют скелетные мышцы. Вегетативные нервы подразделяют на: а) парасимпатические, б) симпатические. Парасимпатические нервы состоят из двух нервов – преганглионарного и постганглинарного.  Симпатические нервы также состоят из двух нервов – преганглионарного и постганглионарного  Соматические нервы идут непрерывно от ЦНС к скелетным мышцам Нерв и медиатор выделяемый в его окончаниях: Соматический нерв = Ацетилхолин Преганглионарный симпатический = Ацетилхолин Постганглионарный симпатический = Норадреналин Преганглионарный парасимпатический = Ацетилхолин Процессы, протекающие в холинергических синапсах Лекарственные вещества, влияющие на эфферентные нервы, действуют на синапсы, образованные холинергическими нервами и клетками иннервируемых органов, т. е. холинергические синапсы. Процессы, протекающие в холинергических синапсах: 1. Синтез медиатора ацетилхолина 2. Образование везикул, депонирование в них ацетилхолина, транспорт везикул в аксонные терминали 3. Вызванное потенциалами действие высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель 4. Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической мембраны 5. Запуск процессов трансдукции, изменяющих функции иннервируемых клеток 6. Инактивация медиатора ацетилхолина В плане занятия важны особенности следующих процессов: Высвобождение Ацх из окончаний холинергических нервов происходит на фоне деполяризации окончаний во время потенциала действия. При этом короткое время (2 – 3 мс) открываются высокопороговые Са2+ каналы. В цитоплазму аксона поступают Са2+, которые делают подвижными содержащие Ацх везикулы и обеспечивают высвобождение их содержимого в синаптическую щель. Рецепция и трансдукция Ацх. Попавший в синаптческую щель Ацх диффундирует во внеклеточной жидкости и большая часть молекул Ацх достигает постсинаптической мембраны. Здесь Ацх связывается с гликопротеинами обладающими высоким сродством к медиатору. Эти белки называют холинорецепторами (ХР). ХР не однородны. Часть из них помимо Ацх активируется алкалоидом гриба мухомора – мускарином. Эти рецепторы называют мускариновыми ХР (М-ХР). М-ХР локализованы в мембранах клеток органов, получающих постганглионарную парасимпатическую иннервацию. Активированный М-ХР через посредство ГТФ-зависимых белков Gq или Go М-ХР связаны с ферментом фосфолипазой С (ФЛС) или каналами К+ и Са2+ соответственно. В первом случае при активации М-ХР образуется вторичный посредник инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ), который высвобождает из внутриклеточных депо Са2+ и при этом меняется функция иннервируемой клетки. Другая группа ХР помимо Ацх активируется алкалоидом табака – никотином. Это никотиновые ХР (Н-ХР). Данная группа рецепторов расположена в концевых пластинках скелетных мышц, в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, в мембранах адреналоцитов мозгового слоя надпочечников и в мембранах мио-эпителиальных клеток каротидного тельца. Н-ХР рецепторы канального типа, пентамер, состоящий из 2 α- и 3 β-субъединиц. В центральной части Н-ХР имеется ион-проводящая пора, которая открывается после сязывания 2 молекул Ацх с Н-ХР. При этом возникает трансмембранный ток, переносимый Na+ и K+. Эту волну деполяризации называют ВПСП (нейроны, адреналоциты) или ПКП (скелетные мышцы). Если ВПСП достигает КУД, возникает ПД, который изменяет функцию иннервируемой клетки. Инактивация Ацх. В основном в постсинаптической мембране имеется фермент ацетилхолинэстераза, кoторый с высокой скоростью разрушает Ацх на холин и ацетат и освобождает синапс от медиатора. Холин захватывaется в аксон и используется для ресинтеза Ацх. М-холинорецепторы локализованы - в мембранах клеток получающих парасимпатическую иннервацию. Классификация холинопозитивных средств. Лекарственные или фармакологические вещества, которые облегчают или усиливают активность холинергических синапсов называют холинопозитивные средства. Напротив, вещества, которые угнетают или затрудняют активность холинергических синапсов называют холинонегативные средства. Лекарственные вещества, усиливающие функции холинергических синапсов -  Антихолинэстеразные средства. Классификация. Механизм действия. Антихолинэстеразные вещества угнетают разрушение и повышают концентрацию ацетилхолина в синапсах, в результате чего усиливают влияние холинергических нервов на исполнительные органы. Антихолинэстеразные вещества oбратимого действия: Proserinum Pyridostigmini bromidum необратимого действия: Arminum Механизм действия антихолинестеразных веществ:  Молекулярный уровень – угнетают активность фермента ацетилхолинэстеразы, уменьшают скорость разрушения медиатора; Клеточный (синаптический) уровень – повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, увеличивают количество активируемых медиатором постсинаптических холинорецепторов; Органный, системный уровень – усиливают влияния всех холинергических (соматических, преганглионарных симпатических и парасимпатических, постганглионарных парасимпатических) нервов на исполнительные органы. Антихолинэстеразные вещества. Эффекты. а) связанные с усилением влияний постганглионарных парасимпатических нервов: 1. Усиление секреции экзокринных желез - слезных, слюнных, носоглотки, бронхиальных, пищеварительных желез желудочно-кишечного тракта, потовых; 2. Повышение тонуса и перистальтики полых гладкомышечных органов – бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, желчевыводящих протоков, детрусора мочевого пузыря; 3 .Глазные эффекты – сокращение круговой мышцы радужки – сужение зрачка (миоз); сокращение цилиарной мышцы –увеличение кривизны хрусталика (спазм аккомодации); расширение фонтановых щелей – усиление оттока внутриглазной жидкости (понижение внутриглазного давления); 4. Угнетение автономных функций миокарда – автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости. б) связанные с усилением влияний преганглионарных симпатических и парасимпатических нервов: 1. Возбуждение симпатических и парасимпатических ганглиев – в этом случае преобладают эффекты, связанные с влиянием возбуждающих орган нервов; 2. Возбуждение адреналоцитов мозгового вещества надпочечников – усиление секреции адреналина в кровь. в) связанные с усилением влияний соматических нервов: 1. Повышение тонуса и силы сокращений скелетных мышц. Антихолинэстеразные средства. Показания к назначению. 1. Понижение внутриглазного давления используют для лечения глаукомы. 2. Повышение тонуса и усиление перистальтики кишечника и мочевого пузыря используют для купирования послеоперационной и послеродовой атонии кишечника и мочевого пузыря. 3. Увеличение тонуса и силы сокращений скелетных мышц используют для лечения miasthenia gravis. 4. Вызываемое антихолинэстеразными средствами через посредство возбуждения симпатических ганглиев усиление ритмических сокращений матки используют для лечения слабости родовой деятельности. 5.Повышение концентрации ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах используют для прекращения действия антидеполяризующих миорелаксантов. Укажите молекулярную мишень действия прозерина – Ацетилхолинэстераза. Армин назначают для лечения – Глаукомы. Фармакология блокаторов потенциалозависимых К+ каналов Блокаторы потенциалозависимых калиевых каналов – лекарственные вещества, которые усиливают импульсное высвобождение медиатора ацетилхолина и усиливают влияния холинергических нервов на исполнительные органы. Препараты: 1.4-Aminopyridinum 2.Amiridinum Механизм действия: Молекулярный уровень – блокада потенциалозависимых калиевых каналов; Клеточный (синаптический) уровень – угнетение калиевой проводимости пресинаптических мембран, замедление скорости реполяризации и увеличение продолжительности потенциалов действия, более длительное открытие кальциевых каналов, усиление высвобождение и повышение концентрации ацетилхолина в синапсах; Органный (системный) уровень – усиление влияния холинергических нервов на исполнительные органы. Эффекты Вызываемые блокаторами потенциалозависимых калиевых каналов эффекты подобны эффектам, вызываемым антихолинэстеразными средствами. Показания к назначению блокаторов калиевых каналов: 1.Лечение периферических параличей и парезов в связи с усилением функции соматических нервов; 2.Лечение myasthenia gravis; 3.Прекращение действия антидеполяризующих миорелаксантов; 4.Лечение некоторых форм деменций в связи с усилением активности центральных холинергических нейронов. Амиридин назначают для лечения - Деменции при болезни Альцгеймера. Фармакология М- холиномиметиков. М-холиномиметики – лекарственные вещества, которые действуют на органы подобно (имитируют влияния) постганглионарным парасимпатическим нервам. Препараты: 1.Pilocarpini hydrochloridum 2.Aceclidinum Механизм действия: Молекулярный уровень – активируют постсинаптические М-холинорецепторы подобно выделяющемуся из парасимпатических нервов ацетилхолину; Клеточный (синаптический) уровень – запускают в клетках процессы трансдукции, такие как вызывает ацетилхолин; Органный (системный) уровень – действуют на органы подобно постганглионарным парасимпатическим нервам. Эффекты М-холиномиметиков: 1.Усиливают секрецию экзокринных желез – слезных, слюнных, носоглотки, бронхиальных, пищеварительных желудочно-кишечного тракта, потовых; 2.Повышают тонус и усиливают перистальтики полых гладкомышечных органов – бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, желчевыводящих протоков, детрусора мочевого пузыря; 3.Глазные эффекты – миоз, спазм аккомодации, понижение внутриглазного давления; 4.Угнетают автономные функции сердца – автоматизм, возбудимость, проводимость; 5.Возбуждают и повышают концентрацию Са2+ в эндотелиальных клетках сосудов – выделяющиеся БАВ (оксид азота, аденозин) вызывают расширение сосудов. Показания к назначению М-холиномиметиков: 1. Понижение внутриглазного давления используют для лечения глаукомы; 2. Повышение тонуса и перистальтики кишечника и мочевого пузыря используют для купирования послеоперационной и послеродовой атонии этих органов. Пилокарпин вызывает фармакологические эффекты, взаимодействуя с М- холинорецепторами. Пилокарпина гидрохлорид применяют для лечения – Глаукомы. Фармакология Н- холиномиметиков. Н-холиномиметики – лекарственные вещества, которые активируют постсинаптические Н-холинорецепторы и действуют на органы подобно преганглионарным (парасимпатическим, симпатическим) и соматическим нервам. Препараты: 1.Lobelini hydrochloridum Механизм действия: Молекулярный уровень – активируют постсинаптические Н-холинорецепторы подобно ацетилхолину; Клеточный ( синаптический) уровень – повышают катионную проводимость постсинаптических мембран, способствуют генерации постсинаптических потенциалов и по достижению ими критического уровня деполяризации – потенциалов действия; Органный (системный) уровень – подобно холинергическим нервам возбуждают клетки исполнительных органов. Эффекты Н-холиномиметиков: 1. Возбуждают нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев; 2. Усиливают высвобождение адреналина из надпочечников в кровь; 3. Вызывают сокращение отдельных волокон (фибриляцию) скелетных мышц; 4. Возбуждают миоэпителиальные клетки каротидного клубочка и через афферентные нервы рефлекторно возбуждают дыхательный центр – возрастают частота, глубина дыханий и объем легочной вентиляции. Показания к назначению Н-холиномиметиков: 1. Вызываемая Н-холиномиметиками стимуляция дыхания используется для купирования дыхательной недостаточности при рефлекторном параличе дыхательного центра. Вызываемое лобелином возбуждение вегетативных ганглиев обусловлено взаимодействием вещества с Н- холинорецепторами. Лобелина гидрохлорид применяют для купирования рефлекторного паралича дыхательного центра. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||