Презентация спинальная мышечная атрофия. СМА. Спинальная мышечная атрофия Ординатор 2 года обучения

Название	Спинальная мышечная атрофия Ординатор 2 года обучения
Анкор	Презентация спинальная мышечная атрофия
Дата	28.03.2022
Размер	320.91 Kb.
Формат файла
Имя файла	СМА.pptx
Тип	Документы #422804

Спинальная мышечная атрофия

Выполнила:

Ординатор 2 года обучения

Кафедры неврологии ФПК и ППС

Магомедова Загидат Нурмагомедовна.

Определение

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) – это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга.

Этиология и патогенез

Развитие проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q обусловлено мутациями в гене SMN1 (сокращ. от англ, survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Ген SMN1 картирован на хромосоме 5 в локусе 5q12.2-q13.3 и имеет центромерную копию (SMN2). Оба гена состоят из девяти экзонов (1, 2a, 2b, 3-8) и различаются пятью нуклеотидами в последовательности ДНК [1, 2]. Критической точкой является замена цитозина на тимин в экзоне 7 гена SMN2 (c. 840C>T), создающая сайт связывания для репрессора сплайсинга. Вследствие этого различия в нуклеотидной последовательности основной транскрипт гена SMN2 не содержит экзона 7 и является функционально неполноценным [3]. Однако ген SMN2 также продуцирует полноразмерный функциональный белок, но в относительно малых количествах (до 10%). К возникновению проксимальной СМА приводят мутации в теломерной копии гена (SMN1).

Продуктом гена SMN является белок, состоящий из 294 аминокислотных остатков, с молекулярным весом 38 кДа. Белок функционирует как в ядрах, так и в цитоплазме. В ядрах белок SMN локализуется в сфероподобных структурах, называемых гемами, ассоциированных с тельцами Кахаля, вовлеченных в метаболизм РНК. Белок SMN играет важную роль в сплайсинге пре-рРНК и биогенезе малых ядерных рибонуклеопротеинов, в генной экспрессии на уровне транскрипции, а также участвует в аксональном транспорте мРНК в альфа-мотонейронах [9]. Снижение уровня белка SMN приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов, включая усечение и/или чрезмерное разветвление аксонов, замедление роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах: накоплению нейрофиламентов в пресинаптических терминалях, формированию незрелых постсинаптических терминалей и функциональным аномалиям, нарушению процесса эндоцитоза.

Продуктом гена SMN является белок, состоящий из 294 аминокислотных остатков, с молекулярным весом 38 кДа. Белок функционирует как в ядрах, так и в цитоплазме. В ядрах белок SMN локализуется в сфероподобных структурах, называемых гемами, ассоциированных с тельцами Кахаля, вовлеченных в метаболизм РНК. Белок SMN играет важную роль в сплайсинге пре-рРНК и биогенезе малых ядерных рибонуклеопротеинов, в генной экспрессии на уровне транскрипции, а также участвует в аксональном транспорте мРНК в альфа-мотонейронах [9]. Снижение уровня белка SMN приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов, включая усечение и/или чрезмерное разветвление аксонов, замедление роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах: накоплению нейрофиламентов в пресинаптических терминалях, формированию незрелых постсинаптических терминалей и функциональным аномалиям, нарушению процесса эндоцитоза.

Эпидемиология и распространенность.

Распространенность проксимальной спинальной мышечной атрофии составляет 1 на 6000 - 10 000 новорожденных [20]. Данные по распространенности заболевания в РФ отсутствуют. Частота носительства заболевания – 1/40 – 1/50 в популяции в целом [21,22].
По данным ФГБНУ МГНЦ имени академика Н. П. Бочкова частота носительства мутации в гене SMN1 в России – 1/36 человек и расчетная частота рождения ребенка со СМА 1 на 5184 новорожденных [23].

МКБ 10

G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]
G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии

Клиническая картина

Клиническая классификация заболевания основывается на возрасте дебюта, тяжести течения заболевания и продолжительности жизни.

Тип СМА	Возраст дебюта	Ожидаемая продолжительность жизни	Двигательные навыки**
СМА 0	внутриутробно	до 6 месяцев	Нет
СМА I	до 6 месяцев	до 2-х лет	неспособность держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки
СМА II	6-18 месяцев	70% доживают до 25 лет	способность сидеть без поддержки
СМА III	старше 18 месяцев	10-40 лет после манифестации	способность стоять и ходить без поддержки

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 0 типа(врожденная СМА).

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 0 типа, или врожденная СМА с

послеродовой асфиксией – наиболее тяжелый вариант течения заболевания. На 30-34

Проксимальная спинальная мышечная атрофия I типа, или болезнь Верднига – Гоффмана возникает в возрасте до 6 месяцев и характеризуется тяжелой мышечной слабостью. Больные дети не способны держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки. Проксимальная, симметричная мышечная слабость, отсутствие моторного развития и мышечная гипотония являются основными клиническими признаками СМА I типа. Часто отмечают наличие контрактур в коленных и лучезапястных суставах, реже – в локтевых. В неонатальном периоде или в течение первых трех месяцев жизни дети со смертельным прогнозом испытывают трудности с сосанием и глотанием и часто демонстрируют диафрагмальное дыхание. Сама диафрагма не вовлекается в патологический процесс до последней стадии течения заболевания. Нарушения глотания могут приводить к аспирационной пневмонии и летальному исходу. У пациентов наблюдаются фасцикуляции мышц языка и постуральный тремор пальцев. Большинство больных детей со СМА I типа без медицинского сопровождения и особого ухода погибает в возрасте до двух лет.

Проксимальная спинальная мышечная атрофия II типа или хроническая СМА (болезнь Дубовица) имеет более позднее начало в возрасте 6-18 месяцев и менее тяжелое течение. Такие дети сохраняют способность сидеть и удерживать голову самостоятельно. У пациентов со СМА II наблюдаются фасцикуляции мышц языка, тремор пальцев вытянутых рук, фасцикулярные и фибриллярные подергивания мышц проксимальных отделов конечностей, выраженный сколиоз, слабость межреберной мускулатуры, диафрагмальное дыхание. У детей возникают трудности при кашле и глубоком дыхании во время сна для поддержания нормального уровня кислорода и диоксида углерода [26, 27]. Развиваются и прогрессируют скелетные деформации. Характерны также плохой сон ночью, усталость после ночного сна, сонливость в дневное время, возможно развитие утренней гипертензии, (те же изменения, но в более старшем возрасте, развиваются при СМА III типа).

Проксимальная спинальная мышечная атрофия III типа (юношеская форма), или болезни Кугельберга-Веландер

Начало проксимальной спинальной мышечной атрофии III типа (юношеская форма), или болезни Кугельберга-Веландер, варьирует в возрасте начиная с 18 месяцев и до юношеского возраста. Пациенты со СМА III сохраняют способность передвигаться самостоятельно, но могут часто падать или испытывать трудности при подъеме и спуске по лестнице, беге, наклоне, подъеме из положения сидя. Нижние конечности при данном типе заболевания поражены сильнее, чем верхние. У пациентов со СМА III также сохраняется тремор пальцев вытянутых рук [

При всех типах СМА могут поражаться основные группы дыхательных мышц, включая мышцы вдоха и выдоха и бульбарную мускулатуру, при этом степень поражения и механизмы, ведущие к нарушению дыхания, могут различаться в зависимости от типа СМА и стадии заболевания. Первоначально гиповентиляции, обусловленная нарушением дыхания развивается во сне, но потом и в дневное время. Гиповентиляция во сне приводит к развитию апноэ. Нарушения дыхания – основная причина возникновения осложнений и смертности пациентов со СМА I и СМА II; кроме того, они также могут развиваться у небольшой доли пациентов со СМА III.
При всех типах СМА может выявляться кардиологическая патология (нарушения ритма сердца, кардиомиопатия и т.д.).

Диагностика заболевания

Жалобы и анамнез
Физикальное обследование: Рекомендуется оценка физического развития (измерение массы тела и роста) в динамике пациенту со СМА 5q для оценки нутритивного статуса.
Рекомендуется оценка функции жевания и глотания пациенту со СМА 5q для исключения дисфагии.
Рекомендуется клиническая оценка дыхания пациенту со СМА 5q для исключения наличия дыхательных нарушений.
Рекомендуется осмотр позвоночника пациенту со СМА 5q для исключения сколиоза и кифоза

Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SMN1 всем пациентам с подозрением на СМА 5q с целью выявления делеции экзонов 7 или 7-8 и молекулярно-генетического подтверждения диагноза.
Рекомендуется выполнять поиск точечных мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру пациентам с выявленной делецией в гетерозиготном состоянии с целью установления диагноза. Наличие делеции в гетерозиготном состоянии определяется как наличие одной копии гена SMN1. Обнаружение патогенной мутации во второй копии гена SMN1 подтверждает диагноз СМА.

Инструментальные исследования для диагностики СМА 5q

Рекомендуется электромиография игольчатая и электронейромиография стимуляционная (одновременно) пациентам с развитием симптомов проксимальной мышечной слабости, с отсутствием или снижением сухожильных рефлексов после 18 месяцев (характерно для CМА III), а также при более раннем развитии этих симптомов, но без типичных клинических проявлений СМА I и II типа c целью установления диагноза [48, 49].
При обследовании пациентов со СМА должны применяться игольчатая электромиография (ЭМГ) и стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ). Стимуляционная ЭНМГ позволяет оценить ответ мотонейронов спинного мозга при исследовании F-волн. При стимуляционной ЭНМГ определяются изменения F-волн: появление гигантских F-волн, парных и повторных F-волн, или рассыпанных F-волн или их отсутствие (блоки F-волн). Скорости проведения импульса и амплитуды М-ответов по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных аксональных изменений. Игольчатая ЭМГ позволяет исследовать конкретную мышцу и определить степень денервационной активности. При игольчатой ЭМГ характерно: увеличение амплитуды интерференционной кривой, разреженность интерференционной кривой, появления различных потенциалов спонтанной активности, складывающихся в так называемый «ритм частокола».

Рекомендуется магнитно-резонансная томография мышечной системы пациентам с проксимальной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, не имеющим генетического подтверждения диагноза, с целью дифференциальной диагностики СМА 5q и других нервно-мышечных заболеваний .
МРТ мышц выявляет жировое замещение мышечной ткани. Визуализируется характерный паттерн поражения – гипертрофия и относительная сохранность m. adductor longus (длинной головки аддуктора), который является довольно специфичным для спинальной мышечной атрофии. Однако специфический паттерн поражения проявляется на поздней стадии заболевания, в самом начале заболевания и у маленьких детей выявить его довольно трудно.

Иные методы обследования

ЭКГ;
Рентгеноденситометрия;
Рентгенография позвоночника
Пульсоксиметрия
Спирография

Лечение

Патогенетическая терапия.
Симптоматическая терапия.

Патогенетическая терапия

Существует несколько подходов к патогенетической терапии: применение антисмыслового олигонуклеотида (препарат нусинерсен), вектора для генной терапии для доставки в клетки гена SMN1, модификатора сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2, увеличивающего экспрессию полноразмерных функциональных белков [56-58]. Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в ЕС в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года[58,59].
Рекомендуется применение препарата нусинерсен всем пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2 в качестве основы патогенетической терапии заболевания [60].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –
2)
Для достижения пациентом лучшего возможного клинического ответа рекомендуется начинать патогенетическую. терапию в самый короткий срок после постановки диагноза [61].

Спинраза

Торговое наименование:
Спинраза
Международное непатентованное наименование:
нусинерсен
Лекарственная форма:
раствор для интратекального введения
Состав
1 мл раствора содержит: Действующее вещество: нусинерсен натрия 2,53 мг, в пересчете на нусинерсен (свободная кислота) 2,4 мг.

Фармакологические свойства

Механизм действия Препарат Спинраза представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron 1 – гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. СМА представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2. Препарат Спинраза увеличивает долю транскриптов матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site – ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить её трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохранённой функциональной активностью.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться медицинскими работниками, обладающими опытом выполнения люмбальных пункций. Препарат Спинраза предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции. Режим дозирования Рекомендованная доза составляет 12 мг (5 мл). Следует начинать терапию препаратом Спинраза как можно раньше после постановки диагноза. Режим введения препарата Спинраза: • в первый день лечения (день 0) • в 14, 28, 63 день лечения В случае задержки или пропуска введения дозы препарат Спинраза следует ввести как можно ранее, при этом интервал между дозами должен быть не менее 14 дней; далее следует продолжить введения с назначенной частотой. • Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца. В случае задержки или пропуска введения дозы препарат Спинраза следует ввести как можно ранее, и далее продолжить введения с назначенной частотой. Препарат Спинраза должен применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии должна оцениваться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

Симптоматическая медикаментозная терапия

Рекомендуется прием кальция глюконата** и колекальциферола всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или низкая концентрация витамина D в крови, для коррекции снижения плотности костной ткани.
Рекомендуется прием бисфосфонатов всем пациентам со СМА 5q если выявлены признаки остеопении или частые переломы для коррекции снижения плотности костной ткани.
Рекомендуется прием препаратов ингибиторов протонного насоса для лечения гастроэзофагального рефлюкса (омепразол** и эзомепразол**) всем пациентам со СМА 5q в соответствии с возрастными показаниями, если выявлены признаки соответствующих заболеваний.
Рекомендуется применение бронходилатирующего средства комбинированного (бета2-адреномиметик селективный + м-холиноблокатор) для небулайзерной терапии пациентам со СМА 5q при выявлении бронхоспазма для его ликвидации.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов со СМА 5q, в основном, заключается в выполнении корректирующего инструментального вмешательства на позвоночнике, поскольку использование ортопедических изделий имеет паллиативный характер и не позволяет остановить деформацию. Пациентам так же может потребоваться хирургическое вмешательство в связи с болевым синдромом как при патологии опорно-двигательной системы, так и в связи с переломами.

3.3.2. Респираторная поддержка

Ключевыми проблемами, связанными с дыхательной системой у детей со СМА, являются следующие: нарушение откашливания, приводящее к недостаточной очистке нижних дыхательных путей от секрета, гиповентиляция во время сна; недоразвитие грудной клетки и легких, повторные инфекции, которые усиливают мышечную слабость.
Основными путями решения этих задач являются очистка дыхательных путей и неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ). Следует соблюдать основные принципы очищения дыхательных путей(постуральный дренаж, кинезиотерапия грудной клетки (дренирующий массаж)).

Решение об использовании НИВЛ принимается индивидуально в каждом конкретном случае. Она безусловно необходима при наличии гиперкапнии в дневное время. Ночная НИВЛ уменьшает симптомы нарушенного дыхания во время сна и улучшает качество жизни. НИВЛ должна комбинироваться с техникой очистки дыхательных путей.
Рекомендуется инвазивная вентиляция легких пациентам со СМА 5q с наложением трахеостомы при отсутствии эффекта от НИВЛ или невозможности ее осуществления для поддержания жизни пациента

Реабилитация

Методы реабилитации СМА5q делятся на нетехнические (к ним относятся физическая терапия: лечебная физкультура, массаж; растяжение мышц и др.) и технические (ортезирование и корсетирование туловища и конечностей), включая хирургическую коррекцию ортопедических проблем, препятствующих их результативному выполнению, а также другие методы (наложение циркулярных гипсовых повязок; роботизированная механотерапия при заболеваниях периферической нервной системы, применение тренажеров реабилитационных; плаванье и физиотерапия).

Клинический случай

Ребенок М. Родители обратились с жалобами на неспособность самообслуживания, девочка самостоятельно не сидела и не ходила. С рождения отставала в моторном развитии, на момент осмотра с трудом удерживала голову. В 7-м месячном возрасте мать обратилась к врачу с жалобами на отставание ребенка в статико-моторном развитии. Был выставлен диагноз: перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза, синдром двигательных нарушений. Девочка периодически получала лечение, но без положительного эффекта. В возрасте 2 лет было заподозрено наследственное заболевание нервно-мышечной системы. Генеалогический анамнез не отягощен. Ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне анемии. При осмотре положение ребенка в кровати пассивное, активные движения имеются лишь в пальцах рук и ног. Отмечались диффузная мышечная гипотония и гипотрофия. Сухожильные рефлексы не вызывались. У больной наблюдались кифосколиоз, контрактуры и деформации в суставах конечностей. Психическое развитие соответствовало возрасту. Лабораторные исследования, в частности активность креатинфосфокиназы, в пределах нормы. На электромиограмме (ЭМГ) выявлены изменения, характерные для поражения передних рогов спинного мозга. С помощью зондового метода ДНК зарегистрирована делеция 7-8-го экзонов гена SMN в гомозиготном состоянии. По данным показателей лабораторно-инструментальных обследований и ДНК-диагностики был выставлен клинический диагноз: наследственное заболевание нервно-мышечной системы, проксимальная СМАI.
В дальнейшем девочка находилась на учете и получала периодическое лечение, состояние постепенно ухудшалось: нарастала мышечная гипотония, дыхание становилось все более поверхностным. На фоне такого состояния в возрасте 5 лет у девочки развилась двусторонняя очаговая пневмония. При нарастающих явлениях дыхательной недостаточности девочка погибла.

Спустя 2 года, после рождения второго ребенка (мальчик), мать погибшей обратилась вновь. На момент обращения ребенку было 4 мес. Предъявлялись жалобы на общую слабость, вялое сосание, частые поперхивания во время кормления, слабый крик, ребенок не держал голову и не было опоры на ноги. Из анамнеза ребенок от третьей беременности, протекавшей на фоне анемии средней тяжести. Во время беременности мать не замечала шевеления плода. Ребенок родился в срок в головном предлежании с оценкой по шкале Апгар 6-7 баллов и массой тела 4200 г. При осмотре ребенок лежал без активных движений, голову не держал, отмечалась генерализованная мышечная гипотония с резким снижением тургора тканей. Сухожильные рефлексы отсутствовали. При исследовании крови на активность креатинфосфокиназы была получена норма. На ЭМГ выявлены изменения, характерные для поражения передних рогов спинного мозга. Зондовым методом ДНК была зарегистрирована делеция экзонов 7-8-го генов SMN в гомозиготном состоянии. На основании изложенного ребенку был выставлен диагноз: наследственное заболевание нервно-мышечной системы, проксимальная СМАI. С 4-месячного возраста мальчик находится под наблюдением, на сегодняшний день ребенку 2 года 6 мес.

Спустя 2 года, после рождения второго ребенка (мальчик), мать погибшей обратилась вновь. На момент обращения ребенку было 4 мес. Предъявлялись жалобы на общую слабость, вялое сосание, частые поперхивания во время кормления, слабый крик, ребенок не держал голову и не было опоры на ноги. Из анамнеза ребенок от третьей беременности, протекавшей на фоне анемии средней тяжести. Во время беременности мать не замечала шевеления плода. Ребенок родился в срок в головном предлежании с оценкой по шкале Апгар 6-7 баллов и массой тела 4200 г. При осмотре ребенок лежал без активных движений, голову не держал, отмечалась генерализованная мышечная гипотония с резким снижением тургора тканей. Сухожильные рефлексы отсутствовали. При исследовании крови на активность креатинфосфокиназы была получена норма. На ЭМГ выявлены изменения, характерные для поражения передних рогов спинного мозга. Зондовым методом ДНК была зарегистрирована делеция экзонов 7-8-го генов SMN в гомозиготном состоянии. На основании изложенного ребенку был выставлен диагноз: наследственное заболевание нервно-мышечной системы, проксимальная СМАI. С 4-месячного возраста мальчик находится под наблюдением, на сегодняшний день ребенку 2 года 6 мес.
Представленное наблюдение демонстрирует важность клинического подхода к каждому пациенту с двигательными нарушениями, так как они могут маскировать врожденные и наследственные заболевания нервно-мышечной системы.