Тема Фармакотерапевтическая характеристика наркотических и психотропных лекарственных средств. 2 ч
 Скачать 0.49 Mb.
|
|
1 Тема 6. Фармакотерапевтическая характеристика наркотических и психотропных лекарственных средств. 2 ч. Принципы фармакотерапии болевого синдрома. Фармакотерапевтическая характеристика наркотических и психотропных лекарственных средств. Механизм действия. Нежелательные лекарственные реакции. Противопоказания и меры предосторожности при лечении. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Боль - наиболее распространенный субъективный признак заболевания. Почти половина больных, обращающихся за медицинской помощью, жалуются на болевые ощущения. Выделяют несколько наиболее частых причин боли. Нарушение анатомической целостности органа или ткани (травма). Воспаление органов или нервных окончаний. Стойкое сокращение мускулатуры внутренних органов или сосудов (спазм), а также скелетных мышц. Сдавление нервных окончаний или нервов извне: - растущей опухолью; - грыжей межпозвоночных дисков или патологическим разрастанием костной ткани (остеофиты); - отеком (например, боли в области печени у больных с сердечной недостаточностью). Необходимо отметить, что в восприятии боли принимают участие механизмы высшей нервной деятельности - сознания. Следовательно, боль - это восприятие, а не ощущение. Известно, что разные люди могут различным образом реагировать на боль, возникающую при одном и том же заболевании. В состоянии максимального напряжения или стресса (например, при военных действиях) человек может не воспринимать боль даже при тяжелой травме или ранении. Вместе с тем больные с хроническим болевым синдромом испытывают боль даже после того, как источник болевых ощущений устранен (например, фантомные боли после ампутации конечности). Правильное и своевременное патогенетическое лечение способно в большинстве случаев устранить боль. Так, применение глюкокортикоидов, не обладающих обезболивающим (анальгетическим) действием, у больных ревматоидным артритом быстро приводит к уменьшению болей в суставах. Боли, возникающие при инфекционных заболеваниях (тонзиллит), исчезают 2 после применения антибиотиков. При болях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры, обезболивание достигают назначением спазмолитиков, а боли в костях, связанные с остеопорозом, постепенно проходят после длительного лечения витамином D3 и препаратами кальция. Тем не менее, существуют ситуации, при которых показано симптоматическое лечение боли: при выраженном болевом синдроме, требующем немедленной коррекции, или в случаях, когда причину боли устранить невозможно (например, при злокачественных опухолях, не поддающихся лечению). Обезболивания можно достичь, применяя следующие группы ЛС. местные анестетики. наркотические анальгетики. ненаркотические анальгетики. препараты, косвенно влияющие на восприятие боли, - седативные, транквилизаторы. Лечение хронического болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями - важная социальная и медицинская проблема. В зависимости от выраженности болевого синдрома ВОЗ предложена трехступенчатая схема обезболивания при раке. При слабой боли назначают ненаркотические анальгетики совместно со вспомогательными (адъювантными) препаратами. При умеренной боли применяют слабые опиаты, например кодеин. Его эффект усиливают ненаркотическим анальгетиком и средствами адъювантной терапии. При сильной боли назначают сильный наркотический анальгетик, в частности морфин, в сочетании с ненаркотическим анальгетиком и вспомогательными средствами. При любой схеме назначения противоболевой эффект существенно усиливают адъювантные средства - нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, антигистаминные препараты. Вместе с тем наркотические анальгетики остаются важнейшим компонентом лечения болевого синдрома. Препараты опия - одни из первых ЛС с выраженным анальгетическим действием, которые начали применять в медицинской практике более двух столетий назад. Кроме того, это первые препараты, для которых около 100 лет назад было налажено фабричное производство, послужившее прототипом современных фармацевтических компаний. 3 Клиническая фармакология наркотических анальгетиков Наркотические анальгетики - это средства растительного и синтетического происхождения, оказывающие избирательное обезболивающее действие и вызывающие состояние эйфории, повторное применение которых может вызывать лекарственную зависимость. В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты разделяют на агонисты, частичные агонисты и агонисты- антагонисты (табл. 1). Выделяют также средства со смешанным механизмом действия. При этом часть препаратов получают из опия, другие - синтетическим путем. Классификация наркотических анальгетиков Таблица 1. Агонисты Частичные агонисты Агонисты- антагонисты Опиоидные анальгетики со смешанным механизмом действия Морфин Кодеин Тримеперидин Фентанил Просидол Бупренорфин Буторфанол Трамадол Фармакокинетика наркотических анальгетиков Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) - сравнительно хорошо всасываются из места введения. Однако проникновение в системный кровоток определяется не только всасыванием в ЖКТ, но и особенностями пресистемной элиминации. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. Следовательно, биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря наличию в структуре метильной группы. У морфина биодоступность при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный метаболизм морфина нарушается. Опиаты слабо связываются с белками плазмы крови. В частности, морфин связывается с ними на 35%, кодеин - всего на 7%. Морфин и кодеин 4 сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в те ткани, которые имеют хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Наркотические анальгетики хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком. Фармакокинетика наркотических анальгетиков определяет различную продолжительность их действия. Это необходимо учитывать при проведении обезболивания (табл. 2). Длительность обезболивающего эффекта при введении различных наркотических анальгетиков Таблица 2. Препараты Продолжительность действия, ч Морфин 4-5 Тримередин 2-4 Фентанил 0,5 Кодеин 3-4 Бупренорфин 6-8 Буторфанол 3-4 Просидол 3-6 Фармакодинамика наркотических анальгетиков Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способностью взаимодействовать с опиатными рецепторами подобно эндогенным соединениям. При этом выделяют несколько типов таких рецепторов: μ (мю), δ (дельта), κ (каппа), σ (сигма), ε (эпсилон), причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены в различных отделах ЦНС, имеющих непосредственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плотность рецепторов установлена в боковых отделах спинного мозга и в головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиатоподобными свойствами, способные воздействовать на специфические рецепторы, они получили название эндорфины, т.е. эндогенные морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам β-эндорфин. Выделены также короткие пептиды: метэнкефалин и 5 лейэнкефалин. Установлены пептиды-предшественники - проопиомеланокортин, проэнкефалин, продинорфин. Концентрация этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и препараты из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие - заметно повышать порог восприятия боли, за счет влияния на μ-, β- и κ-рецепторов. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в тормозящем нисходящем влиянии на пути передачи болевых сигналов в спинном мозге. Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с их действием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга. Противоболевое действие - ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков. При этом длительно существующая хроническая боль ослабляется лучше, чем острая. Понижается не только восприятие болевых воздействий, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но больные оценивают их как мало актуальные. Эйфория развивается при введении морфина и других наркотических анальгетиков и характеризуется чувством эмоциональной удовлетворенности, устранением страха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после приема морфина возможно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта. Седативное действие довольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигательной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выполнение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глубокий сон. Влияние на дыхание у наркотических анальгетиков проявляется его угнетением. Это действие препаратов связано как с прямым тормозным влиянием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его нейронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Именно высокое содержание СО 2 поддерживает компенсаторное обеспечение функции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее действие CO 2 , что может вызвать апноэ. Умеренное снижение дыхательной функции при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков у большинства больных компенсируется. Однако у пациентов с патологией органов дыхания, ХСН, 6 повышенным внутричерепным давлением может развиваться тяжелая дыхательная недостаточность. Влияние на кашлевой центр - хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако следует иметь в виду, что подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции. Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальгетиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного мозга. Таким образом, при введении морфина и его аналогов возможно появление тошноты и рвоты. Впрочем, при наращивании дозы препараты, напротив, могут угнетать рвотный центр. Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепно-мозговых нервов. При этом миоз относят к эффектам, к которым толерантность практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет. Влияние на ядра блуждающего нерва. Морфин оказывает стимулирующее воздействие на ядра блуждающего нерва, при этом может развиваться брадикардия. Влияние на мотонейроны спинного мозга. При назначении ряда наркотических анальгетиков повышается рефлекторная возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Наиболее выражено влияние на скелетную мускулатуру у фентанила. Влияние на тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляется перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых масс. Следовательно, при применении наркотических анальгетиков запор - весьма частое явление. Спазм сфинктера Одди вызывает резкое повышение давления в желчном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению активности амилазы и липазы в плазме крови. Аналогичным образом повышается тонус мочевыводящих путей. Это может привести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Ухудшается состояние у пациентов с мочекаменной 7 болезнью. Кроме того, при усилении образования антидиуретического гормона и уменьшении почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез. Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным действием препаратов, так и с влиянием на гладкую мускулатуру матки. Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах существенно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина может наблюдаться умеренная брадикардия. Из-за увеличения высвобождения гистамина может происходить расширение сосудов. Способность морфина понижать АД следует учитывать у больных с гиповолемией. Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появление зуда (из-за действия гистамина), потливости. Толерантность к наркотическим анальгетикам Толерантность обозначает снижение реакции на введение вещества. Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторяющемся введении препаратов в терапевтических дозах. Наблюдается постепенное ослабление эффективности, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальгетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание. Хотя развитие толерантности начинается после первой же дозы опиоида, она обычно не проявляется клинически ранее, чем через 2–3 недели частого введения обычных терапевтических доз. Толерантность развивается в большей степени при введении больших доз через короткие интервалы и менее выражена при введении малых доз с длительными интервалами между введениями. Толерантность связана с «привыканием» рецепторов к применяемой дозе опиоида и снижением анальгетического эффекта при длительной терапии (у морфина толерантность начинает проявляться спустя 2–3 недели), что требует постепенного увеличения анальгетической дозы ОА. В зависимости от вещества и регистрируемого эффекта толерантность может привести к 35-кратному увеличению действующей дозы. Выраженная толерантность обычно развивается к анальгетическому и эйфоризирующему 8 эффектам и угнетению дыхания. Остановка дыхания у обычного пациента при отсутствии толерантности может наблюдаться после введения морфина в дозе 60 мг, тогда как у наркомана, толерантного к опиоидам, введение морфина в дозе 2000 мг с интервалами в 2–3 часа может не вызвать заметного угнетения дыхания. Толерантность развивается также к антидиуретическому, рвотному и гипотензивному, но не к миотическому, судорожному и обстипационному эффектам. Толерантность к эйфоризирующему и респираторному эффектам опиоидов уменьшается в течение нескольких дней после прекращения введения препарата. Привыкание к рвотному эффекту может сохраняться в течение нескольких месяцев. Скорость, с которой толерантность появляется и исчезает, так же как и степень толерантности к разным ОА, может различаться. Кросс-толерантность (перекрестная толерантность) является очень важной характеристикой ОА и подразумевает, что пациент, толерантный к морфину, будет толерантен и к другим опиоидным агонистам. Морфин и его аналоги проявляют кросс-толерантность не только в отношении анальгетического действия, но и в отношении эйфоризирующего, седативного и респираторного эффектов. Толерантность развивается также к действию анальгетиков группы смешанных агонистов-антагонистов, но в меньшей степени, чем к действию агонистов. Такие эффекты, как галлюцинации, заторможенность, гипотермия и угнетение дыхания, снижаются после повторного введения смешанных агонистов-антагонистов. Однако толерантность к агонистамантагонистам обычно не сочетается с толерантностью к опиоидам-агонистам. Клинико-фармакологические подходы к выбору наркотических анальгетиков Наркотические анальгетики, в частности морфин, находят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при таких состояниях, как ИМ, переломы костей, ожоги. Наркотические анальгетики назначают для премедикации и потенцирования эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять при интратекальной и эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание имеет сегментарный характер, системные побочные реакции сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно применять фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил характеризуется хорошей растворимостью в липидах и низкой гидрофильностью. Благодаря 9 этому он активно проникает через тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и меньше угнетает дыхательный центр. Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в послеоперационном периоде. В этой ситуации чаще всего назначают тримеперидин, поскольку морфин может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запор. Некоторые из препаратов, в частности тримеперидин, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнетения дыхания у новорожденного. При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в послеоперационном периоде при операциях на желчевыводящих путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероятность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почечной колики может быть применен тримеперидин или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей. Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков в качестве средств, предупреждающих развитие болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреждение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за опасности затруднения диагностики. Морфин применяют при острой левожелудочковой недостаточности (отеке легких). Его терапевтическое действие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции). Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Следует помнить, что при наличии обильной вязкой мокроты эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиальную проходимость и усиливать бронхообструкцию. Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, однако сегодня для этих целей применяют другие препараты, например лоперамид. Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптоматической) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами 10 толерантности и зависимости для достижения максимального облегчения страданий обреченного больного. В России успешно применяют схему лечения хронического болевого синдрома, предложенную МНИОИ им. П.А. Герцена: 1. При слабой боли рекомендуют ненаркотический анальгетик в сочетании со вспомогательными средствами. 2. При умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты. 3. Сильную боль купируют бупренорфином в сочетании со вспомогательными средствами. Препарат применяют для внутримышечного или внутривенного введения. Удобны для использования сублингвальные таблетки, которые назначают по 0,2-0,4 мг каждые 6-8 ч (табл. 3). Эквивалентные обезболивающие дозы наркотических анальгетиков Таблица 3. Препарат Доза при внутримышечном введении, мг Доза при приеме внутрь,мг Морфин 10 30 Омнопон 15 - Тримепредин 75 - Кодеин 130 200 Бупренорфин 0,3 0,8 (сублингвально) Трамадол 100 150 Наряду с трамадолом и бупренорфином в альтернативной схеме паллиативной терапии можно применять и другие синтетические опиаты и опиоиды, например просидол. Довольно удобны для применения защечные таблетки этого препарата. При их использовании эффект развивается через 10-30 мин. Длительность эффекта составляет 3-6 ч. Просидол целесообразно назначать при недостаточной эффективности трамадола как промежуточное средство между трамадолом и бупренорфином. Препарат можно принимать длительно при условии постепенного повышения дозы. В случае плохой переносимости основных наркотических анальгетиков можно назначить буторфанола тартрат. После подкожной инъекции препарата действие развивается через 20-30 мин и продолжается в течение 3-4 ч. 11 При паллиативной терапии обычно применяют длительно действующие анальгетики. Например, можно назначить морфилонг - раствор для внутримышечного введения. В последние годы благодаря появлению новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков предпочтение отдают неинвазивным методам введения препаратов. Применение находят пролонгированные формы кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуют применение ДГК континус* (дигидро-кодеин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества). При сильной боли можно назначить МСТ континус* (морфин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества). Хороший обезболивающий эффект обеспечивает трансдермальная терапевтическая система дюрогезик*, которая представляет собой пластырь, содержащий фентанил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, лечение начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/час. При переходе от других наркотических анальгетиков к дюрогезику необходимо подсчитать предшествующую суточную потребность в анальгетике. После первой аппликации дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови нарастает постепенно в течение первых 12-18 ч, и больному могут потребоваться анальгетики короткого действия. Если на 2-е или 3-и сутки после аппликации начальной дозы препарата больной продолжает нуждаться в дополнительном введении других обезболивающих препаратов, то через 72 ч дозу следует увеличить на 25 мкг/ч. При необходимости подбор дозы продолжают с интервалом 72 ч. В момент прекращения приема дюрогезика следует помнить, что концентрация фентанила в организме снижается постепенно, на 50% за 17 ч. Таким образом, переход к другим опиоидам должен быть осторожным, с постепенным повышением их дозы. Нежелательные лекарственные реакции Основные нежелательные реакции наркотических анальгетиков обусловлены их фармакологическими свойствами, которые проявляются следующими эффектами: – беспокойство, дрожание, гиперактивность (при дисфории); – угнетение дыхания; – тошнота и рвота; 12 – повышение внутричерепного давления; – постуральная гипотензия, усиленная при гиповолемии; – запор; – задержка мочи; – зуд в области крыльев носа, крапивница (чаще при парентеральном введении). Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапевтических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублением, и объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов (возможно развитие апноэ). Особенно это касается пожилых больных и детей первых лет жизни. Чувствительность к действию опиатов повышена у больных гипотиреозом и болезнью Аддисона. У пациентов с эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма определяют опасность наркотических анальгетиков для больных бронхиальной астмой. При назначении наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного, в этом случае предпочтение отдают тримеперидину. Обычно этот препарат не влияет на плод, но при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах, в сочетании с некоторыми другими ЛС возможно угнетение дыхания новорожденного. Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к развитию запора; особенно нежелательным этот эффект считают в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запор - это стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина, независимо от длительности их применения. У ряда пациентов может наблюдаться рвота, что требует назначения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина. Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давление, при этом может появляться выраженная головная боль. 13 Лекарственная зависимость Повторное введение наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее формирования и выраженность неодинаковы у различных препаратов. На первых этапах это психическая зависимость. Причиной ее формирования считают эйфорию и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость. Она проявляется возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой из препаратов был введен. Наиболее выражен синдром отмены при назначении морфина (или героина - у наркоманов). В первые 6-10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления нарастают в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развивается диарея, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3-4 сут. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2-3 сут после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5-10-м суткам. Синдром отмены при введении агонистов-антагонистов менее выражен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахикардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости. Острый синдром отмены можно получить на фоне регулярного приема опиатных агонистов при введении антагониста (налоксона) или агониста- антагониста. С абстинентным синдромом можно столкнуться у младенцев, рожденных женщиной-наркоманкой. В первые часы после родов у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным развитием гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с высокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, упорное сосание кисти, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температура тела. Выраженная абстиненция может привести к нарушению адаптации новорожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть. 14 Острое отравление наркотическими анальгетиками Отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы особенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании наркоманами «синтетических фентанилов». Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - это угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшее значение имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и появление других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна - Стокса). Дыхание становится поверхностным. Развиваются гипоксия, гипоксемия и ацидоз. Увеличение концентрации углекислоты в крови приводит к расширению сосудов мозга, что, в свою очередь, способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается электролитный баланс. Возможно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами. Отмечается задержка мочеиспускания и дефекации. При высвобождении гистамина может наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагностический признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Сначала температура тела повышается, а затем наблюдается гипотермия. Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют развитию коматозного состояния. Для правильной диагностики отравления наркотическими анальгетиками важно определение концентрации этих соединений в биологических жидкостях. Однако наиболее важным дифференциально- диагностическим признаком считают реакцию больного на введение налоксона. Применение данного препарата выполняет и лечебную функцию. Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, то при отравлении большими дозами опиатов необходима и большая доза налоксона. Обычно препарат вводят в дозе 0,4-2 мг. Следует помнить, что 15 налоксон достаточно быстро выводится из организма. Период его полувыведения составляет 30-80 мин, и при отравлении наркотическими анальгетиками длительного действия возникает необходимость в повторных введениях. Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно применять еще один антагонист опиатов - налтрексон. При лечении отравления морфином, учитывая его поступление из крови в ЖКТ, необходимо повторное введение сорбентов и промывание желудка. Взаимодействие наркотических анальгетиков с другими лекарственными средствами Наркотические анальгетики широко сочетают с другими ЛС с целью усиления обезболивающего их действия. Наиболее часто для этого применяют нейролептические средства. Вместе с фентанилом назначают дроперидол. Достаточно широко для премедикации используют сочетание тримеперидина и дроперидола. Обезболивающий эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилизаторов и анальгетиков называют атаралгезией. Из транквилизаторов обычно применяют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Находит применение для премедикации и обезболивания в послеоперационном периоде сочетание тримеперидина и диазепама. В настоящее время обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов на противоболевой эффект анальгетиков. Сочетание тримеперидина с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли у пациентов в послеоперационном периоде на 9-12 ч. Установлена хорошая эффективность сочетания фентанила с трициклическими антидепрессантами у пациентов с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии. При сочетании с ингибиторами МАО наркотические анальгетики могут повышать токсичность этих антидепрессантов. Эффективность опиоидов может быть блокирована введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты 16 наркотических анальгетиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр, и противоболевое действие. Характеристика основных препаратов Морфин Фармакокинетика. Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживают его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% от введенной дозы препарата инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% от введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизмененном виде. В моче следы морфина можно обнаружить в течение 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в первые сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вовлекается в гепатокишечную рециркуляцию. Фармакодинамика. Морфин - агонист опиоидных рецепторов с преимущественным воздействием на μ-рецепторы. Препарат обладает антиноцицептивным действием, противошоковым эффектом. Морфин оказывает сильное противокашлевое действие, возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, сфинктеров мочевого пузыря), ослабляет перистальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном введении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг*) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22-24 ч. Показания к применению. Выраженный болевой синдром (ИМ, травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период). Предоперационная премедикация. Одышка и отек легких при острой левожелудочковой сердечной недостаточности. Кашель при неэффективности других противокашлевых средств. Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Угнетение дыхания. Абдоминальные боли неясного происхождения. Травмы головы. Внутричерепная гипертензия. Эпилептический статус. Алкогольная интоксикация. Психоз. Лечение ингибиторами МАО. Беременность. Период 17 лактации. Противопоказан детям до 5 лет. С осторожностью применяют у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы. Кодеин Фармакокинетика. Кодеин частично (10% от введенной дозы) превращается в ходе метаболизма в печени в морфин. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками. Длительность действия составляет около 4-6 ч. Пролонгированная лекарственная форма дигидрокодеина (ДГК континус*) обеспечивает эффект в течение 12 ч. Фармакодинамика. Характеризуется менее выраженным противоболевым действием, чем морфин. Слабее угнетает дыхательный центр и менее выраженно воздействует на гладкую мускулатуру кишечника. Снижает активность кашлевого центра. Показания. Основное показание для применения кодеина - сухой кашель, для чего препарат чаще всего назначают в виде комбинированных препаратов. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками применяют для лечения болевого синдрома. ДГК континус* назначают для купирования болевого синдрома, в том числе у онкологических больных. Омнопон Смесь хлористо-водородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверин. Фармакодинамика. Препарат обладает аналгезирующим и спазмолитическим действием. Показания. Болевой синдром, кишечная, почечная, печеночная колика. Тримеперидин Фармакокинетика. Тримеперидин отличается сравнительно хорошей биодоступностью. Благодаря этому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы крови. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последующей конъюгацией. Фармакодинамика. Синтетический заменитель морфина, но слабее его по анальгетическому действию в 2-4 раза. Обладает обезболивающим действием. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, но 18 повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты. Показания. Болевой синдром различного происхождении, кишечная, почечная, печеночная колика. Премедикация. Послеоперационное обезболивание. Обезболивание родов. Просидол Фармакокинетика. Просидол хорошо всасывается при приеме внутрь, связь с белками плазмы - около 40%, подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. При внутримышечном введении эффект развивается через 15- 30 мин, длительность действия - до 4 ч. Фармакодинамика. Наркотический анальгетик, по свойствам близкий к тримеперидину. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь составляет 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч. При длительном применении формируется толерантность. Показания. Различные варианты болевого синдрома, для премедикации, при лечении острого ИМ. Фентанил Фармакокинетика. Фентанил имеет сравнительно малый период полувыведения - 2-4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткань, и его эффект весьма кратковременен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гидроксилирования. Фентанил медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата. Фармакодинамика. По анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин после внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Показания. В сочетании с дроперидолом применяют для нейролептаналгезии. В виде трансдермальной системы - для обезболивания у пациентов с хроническим болевым синдромом при онкологических заболеваниях. 19 Бупренорфин Фармакокинетика. Хорошо всасывается при сублингвальном приеме. Это обеспечивает быстрое наступление аналгезии (около 30 мин). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. При внутривенном введении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие (6-8 ч). Трансдермальная терапевтическая система с бупренорфином обеспечивает длительность обезболивания 72 ч, и ее можно использовать при хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности. Связывание с белками плазмы крови - 96%. Бупренорфин подвергается N-деалкилированию и глюкуронидации в печени. Метаболиты экскретируются в незначительном количестве почками. В основном бупренорфин выводится кишечником в неизмененном виде. Фармакодинамика. Бупренорфин относится к частичным агонистам опиатных μ-рецепторов. Обладает некоторой антагонистической активностью в отношении κ-рецепторов. Превосходит по выраженности обезболивающего действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом, что связано с прочной связью бупренорфина с μ-рецепторами. По этой же причине угнетение дыхания, вызванное бупренорфином, плохо устраняется налоксоном. Вместе с тем сам бупренорфин слабо угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в отношении развития лекарственной зависимости. Показания. Болевой синдром высокой интенсивности у больных, перенесших большие полостные операции. Сублингвальные таблетки бупренорфина можно применять при оказании неотложной помощи большому числу пораженных в экстремальной медицине. Буторфанол Фармакокинетика. Быстро проникает из места внутримышечного введения в системный кровоток. Наиболее высокая концентрация препарата в крови достигается через 20-40 мин после инъекции. Подвергается метаболизму в печени, с мочой в виде метаболитов выводится 70-80% дозы. В неизмененном виде почками выделяется только 5%. Препарат проникает в грудное молоко. Период полувыведения буторфанола у лиц среднего возраста составляет 4,7 ч, а у пожилых пациентов - 6,6 ч. При нарушении выделительной функции почек период полувыведения увеличивается до 10 ч. 20 Фармакодинамика. Буторфанол относят к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует κ- и блокирует μ-рецепторы). По противоболевой активности сходен с морфином, но дыхание угнетает в меньшей степени. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия - 3-4 ч. Буторфанол в меньшей степени вызывает лекарственную зависимость, чем морфин. Не оказывает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Показания. Болевой синдром различного происхождения. Однако буторфанол не назначают при ИМ и легочной гипертензии. Показан для премедикации перед оперативными вмешательствами. Можно применять в качестве компонента внутривенного наркоза. В послеоперационном периоде назначают с целью обезболивания, особенно при введении в ходе анестезии фентанила. Буторфанол ослабляет остаточные эффекты фентанила (угнетение дыхания). Трамадол Фармакокинетика. Трамадол при приеме внутрь хорошо всасывается - до 90% от введенного количества. Его биодоступность составляет около 70%. Она имеет тенденцию к увеличению при повторных приемах препарата. При назначении ректальных свечей биодоступность несколько выше - 80%. С белками плазмы крови трамадол связывается сравнительно слабо - около 20%. Препарат быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В печени трамадол подвергается биотрансформации путем деметилирования и конъюгации. С мочой выводится около 90% введенного препарата, преимущественно в виде метаболитов, с калом - 10%. Фармакодинамика. Наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. Активирует опиатные μ-, κ-, δ-рецепторы и оказывает противоболевое и тормозное действие на психофизиологические процессы. Анальгетический эффект также обусловлен подавлением обратного захвата норадреналина и серотонина. Действие слабее, чем у морфина. Меньше риск развития лекарственной зависимости. В терапевтических дозах трамадол не влияет на моторику кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч. Длительность действия ретардных форм трамадола - 8 ч. 21 Показания. Болевой синдром, в том числе воспалительного, травматического и сосудистого происхождения. Проведение болезненных медицинских манипуляций. Литература: 1. Захаревский А.С. Фармакология с рецептурой : учеб. пос. / А.С. Захаревский, Б.Б. Кузьмицкий, Л.Д. Курлович-Мн.:Выш. шк.,2001.-334с. 2. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР- Медиа, 2013. |