Транспорт лекарственных веществ с кровью (распределение). Распределение лекарственных веществ в организме
 Скачать 29.5 Kb.
|
|
Экзаменационный вопрос № 7. Транспорт лекарственных веществ с кровью (распределение). Распределение лекарственных веществ в организме. После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения во многом определяется способностью ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильностью или липофильностью, а также кровоснабжением органов и тканей. Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь клеток и распределяются, в основном, в плазме крови и интерстициальной жидкости, куда попадают из плазмы крови через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров (низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети способствуют проникновению веществ). Проникают гидрофильные вещества через межклеточные промежутки путём диффузии в водной фазе и/или фильтрации. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют (между клетками имеются так называемые плотные контакты. Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцнфалитический барьер, препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул в ткани мозга. Определённую барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии, а также транспортные белки, такие как Р-гликопротеины, ограничивающие поступление некоторых веществ (дигоксина, циклоспорина, лоперамида) в ЦНС. Лишь немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа проникают через ГЭБ с помощью активного транспорта. Однако, есть участки головного мозга, не защищённые ГЭБ. Пусковая зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон, что позволяет применять этот препарат в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие отделы головного мозга. При воспалении мозговых оболочек ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ (это позволяет вводить внутривенно бензилпенициллин для лечения бактериального менингита. Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры, которые являются препятствием для распределения гидрофильных ЛВ. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из организма матери в организм плода. Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путём пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в том числе, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани головного мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Многие ЛС могут оказывать нежелательное действие на плод, и поэтому приём препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем. Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма зависит от их рКа и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7,0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны клеток, а, следовательно, и характер их распределения в значительной степени определяется значениями рКа. Слабые кислоты с значениями рКа менее 8,0 в основном остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания с значениями рКа более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутриклеточно. Подобное распределение характерно для местного анестетика лидокаина, который являясь слабым основанием (рКа=7,8), в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внутрь аксона, частично ионизируется в более кислой внутриклеточной среде и оказывает там своё действие. На распределение ЛВ влияет также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг (в основном липофильные соединения) и достаточно медленно — в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани). |