Генетика человека с основами медицинской генетики. Генетика человека. Учебное пособие Иркутск игму 2014 удк 575. 191 (075. 32) Ббк 52. 54я 723 о 57
 Скачать 1.32 Mb.
|
|
5. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ 5.1. Основные теоретические положения Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Существует классификация наследственных заболеваний по характеру метаболических расстройств: 1. нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия) 2. нарушения обмена липидов (болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше); нарушения обмена углеводов (галактоземия, фруктозурия) 3. нарушения минерального обмена (гепатоцеребральная дистрофия) 4. нарушения билирубинового обмена (синдром Криглер-Нацжара, синдром Дубинина-Джонсона). Однако поскольку биохимические механизмы большинства наследственных заболеваний пока неизвестны, и, следовательно, патогенетическая классификация ещѐ не может быть полной, еѐ дополняют классификацией по органно-системному принципу: 1. наследственные заболевания крови (гемолитическая болезнь новорождѐнных, гемоглобинопатии) 2. эндокринной системы (адреногенитальный синдром, диабет сахарный 3. наследственные заболевания с преимущественным поражением почек (фосфат-диабет, цистиноз) 4. соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы) 44 5. наследственные заболевания с преимущественным поражением нервно-мышечной системы (прогрессирующие мышечные дистрофии) и т.д. В настоящее время в качестве рабочей классификации наследственных болезней человека, наиболее часто используется их деление на четыре основные группы: 1. болезни, обусловленные мутацией в одном гене, наследование которых подчиняется менделевским закономерностям (так называемые, моногенные менделирующие заболевания) 2. хромосомные синдромы, являющиеся следствием структурных или количественных перестроек хромосом 3. мультифакториальные заболевания, для возникновения которых необходимо сочетанное действие генетических и средовых факторов, в том числе и болезни соматических клеток, к которым относятся ряд опухолей и заболевания, возникающие в связи с процессами старения организма 4. моногенные заболевания с нетрадиционным, отличающимся от менделевского, типом наследования – эта группа выделена в последнее десятилетие. Суммарная частота наследственных заболеваний достигает 1,5%, из них на долю хромосомных болезней приходится 0,5% и на долю моногенных – до 1%. К мультифакториальным относятся большинство наиболее распространенных болезней человека. Хромосомные болезни могут быть обусловлены нарушением числа хромосом или их структуры – числовые или структурные аберрации соответственно. Их диагностика проводится путем цитогенетического анализа кариотипа. Разнообразие моногенных заболеваний достаточно велико и их количество по некоторым оценкам достигает 5000. С клинической точки зрения это очень разные, в большинстве своем достаточно тяжелые неизлечимые 45 болезни. Причиной каждого из этих заболеваний является повреждение или мутация одного гена. Следствием мутации может быть нарушение структуры или синтеза кодируемого геном белка, часто сопровождающееся изменением его количественного содержания вплоть до полного отсутствия. Мутации могут передаваться из поколения в поколение, но порой могут возникать в половых клетках родителей спонтанно. Причина спонтанных мутаций в большинстве случаев остается неизвестной. Моногенные болезни можно разделить на две группы. Первая группа – менделирующие заболевания. Их наследование соответствует законам Менделя о рецессивности и доминантности гена и пребывании его в гомо- или гетерозиготном состоянии. В зависимости от локализации мутантного гена и характера доминирования выделяют аутосомно-доминантные, аутосомно- рецессивные и сцепленные с полом заболевания, которые также могут быть доминантными или рецессивными. Наследование некоторых моногенных заболеваний не подчиняется законам Менделя. Они составляют группу болезней с нетрадиционными типами наследования. Это митохондриальные заболевания, болезни экспансии, обусловленные динамическими мутациями, болезни геномного импринтинга и болезни, обусловленные другими нарушениями эпигенетической регуляции работы генов. Профилактика моногенных заболеваний проводится на базе пренатальной диагностики. Пренатальная диагностика практически проводится только в тех семьях, где уже имеется больной ребенок. Целью ее является предотвращение повторного рождения в семье больного. 5.2. Методика решения типовых задач Задача 1. Все клетки больного мужчины имеют 47 хромосом за счѐт лишней Х-хромосомы. Укажите название этой мутации, все возможные механизмы ее возникновения и вероятность передачи еѐ потомству. Решение. Анеуплоидия – трисомия по половым хромосомам. 46 Нерасхождение хромосом при мейозе во время овогенеза или сперматогенеза: 1. сливается яйцеклетка, имеющая две Х-хромосомы и сперматозоид, содержащий Y-хромосому 2. сливается яйцеклетка, имеющая Х-хромосому и сперматозоид, имеющий Х- и Y-хромосомы. Такие мужчины бесплодны (синдром Клайнфельтера). Задача 2. Отец и сын – дальтоники, а мать различает цвета нормально. Правильно ли будет сказать, что в этой семье сын унаследовал свой недостаток зрения от отца? Решение. Оформляем условие задачи: Дальтонизм Х а X а , X а Y Нормальное зрение Х А Х - , Х А Y Составляем генетическую схему брака: P. Х А Х а x X а Y F1. X а Y Сын не может унаследовать дальтонизм от отца, так как ген дальтонизма находится в Х-хромосоме, а отец передает сыновьям Y-хромосому. Поэтому сын унаследует ген дальтонизма только от матери вместе с ее Х- хромосомой. Задания для самостоятельной работы студентов Пользуясь представленными методиками решения задач, для закрепления материала самостоятельно решите следующие задачи по теме «Наследственность и патология»: Задача 1. Все клетки больного мужчины имеют по 47 хромосом за счѐт лишней Y-хромосомы. Укажите название этой мутации и возможные механизмы ее возникновения. 47 Задача 2. Пациент Г.с синдромом Клайнфельтера: Напишите кариотип больного, сколько телец Барра обнаруживается в соматических клетках данного больного? Задача 3. Ребенок с синдромом Дауна: Напишите кариотип этого ребенка, укажите к какому типу мутаций относится это нарушение. Задача 4. Мальчик 5 лет. Отец ребенка болен классической гемофилией: Какова вероятность того, что ребенок унаследовал от отца гемофилию?(тип наследования – сцепленный с Х-хромосомой). Задача 5. Отсутствие потовых желез у человека передаѐтся как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Не страдающий этим недостатком юноша женится на девушке, отец которой лишѐн потовых желез, а мать и еѐ предки здоровы. Какова вероятность, что сыновья и дочери от этого брака будут страдать отсутствием потовых желез? Задача 6. Дочь дальтоника выходит замуж за сына другого дальтоника, причѐм жених и невеста различают цвета нормально. Каким будет зрение у их детей? Задача 7. Какие дети могли бы родиться от брака гемофилика с женщиной, страдающей дальтонизмом, а, в остальном, имеющей благополучный генотип? Задача 8. В семье, где отец болен гемофилией, а мать фенотипически здорова и имеет благополучный генотип, родился мальчик. Какова вероятность наличия у него гемофилии? Задача 9. Отец страдает одновременно гемофилией и дальтонизмом. Могут ли дети получить от него только один из этих патологических генов? Задача 10. У некоторых женщин наблюдается хромосомная болезнь, связанная с тем, что в их кариотипе имеется одна Х-хромосома. Обнаруживается ли в клетках этих женщин тельце Барра (Х-хроматин)? Задача 11. Гипертрихоз (рост волос по краю ушной раковины) наследуется как голандрический признак (ген находится в Y хромосоме), а альбинизм рецессивный аутосомный признак. В семье, где отец имел 48 гипертрихоз и был гетерозиготен по гену нормальной пигментации кожи, а мать была альбиносом, родилась здоровая девочка. Какова вероятность рождения следующего ребенка здоровым? Задача 12. Гипоплазия эмали (тонкая зернистая эмаль, зубы светло- бурого цвета) наследуется как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак. В семье, где оба родителя имели гипоплазию эмали, родился сын с нормальными зубами. Определите вероятность рождения в этой семье следующего ребенка с нормальными зубами. Задача 13. Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потоотделения, нарушение терморегуляции) наследуется как сцепленный с Х- хромосомой рецессивный признак. Здоровый мужчина женился на здоровой женщине, отец которой имел данное заболевание. Какова вероятность рождения больных детей в этой семье? Задача 14. В семье, где муж дальтоник, а жена здорова и не имеет в генотипе патологического гена, родилась девочка с синдромом Шерешевского- Тернера. Какова вероятность, что она окажется дальтоником? Задача 15. Укажите формулу кариотипа: 1. при синдроме Клайнфельтера 2. при синдроме Шерешевского-Тернера. 49 6. МЕТОДЫ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА 6.1. Основные теоретические положения Генеалогический метод – это метод анализа родословных (прослеживание наследования нормального или патологического признака в семье с указанием типа родственных связей между членами родословной). В медицинской генетике его называют клинико-генеалогическим, так как прослеживаются патологические признаки и применяются методы клинического исследования. Суть метода: выявление родственных связей и прослеживание изучаемого признака среди близких, далеких, прямых и непрямых родственников. Этапы метода: 1. сбор сведений о родственниках у пробанда (человека, обратившегося к врачу-генетику). 2. составление родословной. 3. анализ родословной. Метод применяется для установления: 1. наследственного характера признака 2. типа наследования 3. генотипов членов родословной 4. пенетрантности гена (вероятность фенотипического проявления). При построении родословных необходимо соблюдать следующие правила: 1. необходимо выяснить по собранному анамнезу число поколений 2. родословную начинают строить с пробанда 3. каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева 4. символы, обозначающие особей одного поколения, располагаются на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами. 50 Для построения родословных используется система символов: Рисунок 14. Символы, используемые для построения родословной 14 Существуют следующие типы наследования признаков: 1. аутосомно-доминантный 2. аутосомно-рецессивный 3. сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный 4. сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный 5. голандрический. 1. Аутосомно-доминантный тип наследования: 1) больные встречаются в каждом поколении 2) болеют в равной степени и мужчины, и женщины 3) больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если они гомозиготны; 75%, если они гетерозиготны 4) вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 0%. 14 Мутовин Г.Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии : учеб. пособие. - 3-е изд., перераб. и доп. - 2010. - 832 с. 51 2. Аутосомно-рецессивный тип наследования: 1) больные встречаются не в каждом поколении 2) болеют в равной степени и мужчины, и женщины 3) вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 25%, если они гетерозиготны, 0%, если они оба, или один из них гомозиготен по доминантному гену 4) часто проявляется при близкородственных браках. 3. Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный тип наследования: 1) больные встречаются в каждом поколении 2) болеют в большей степени женщины 3) если отец болен, то все его дочери больны 4) больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если мать гомозиготна, 75%, если мать гетерозиготна 5) вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 0%. 4. Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный тип наследования: 1) больные встречаются не в каждом поколении 2) болеют, в основном, мужчины 3) вероятность рождения больного мальчика у здоровых родителей 25%, больной девочки – 0%. 5. Голандрический тип наследования: 1) больные встречаются в каждом поколении 2) болеют только мужчины 3) если отец болен, то все его сыновья больны 52 4) вероятность рождения больного мальчика у больного отца равна 100%. Близнецовый метод – это изучение генетических закономерностей на близнецах. Суть метода: сравнение признаков у различных групп близнецов, исходя из их сходства (конкордантности) или различия (дискордантности). Этапы метода: 1. Составление выборки близнецов из всей популяции. 2. Диагностика зиготности близнецов. 3. Установление соотносительной роли наследственности и среды в формировании признака. Цитогенетический метод – это изучение кариотипа при помощи микроскопической техники. Этапы метода: 1. Получение и культивирование клеток (лимфоциты, фибробласты) на искусственных питательных средах. 2. Добавление в питательную среду фитогемагглютинина для стимуляции клеточного деления. 3. Остановка деления клетки на стадии метафазы добавлением колхицина. 4. Обработка клеток гипотоническим раствором NaCl, вследствие чего, разрушается клеточная оболочка, и получается «россыпь» хромосом. 5. Окрашивание хромосом специфическими красителями. 6. Микроскопирование и фотографирование хромосом. 7. Составление идиограммы и ее анализ. Метод позволяет: 1. диагностировать геномные и хромосомные мутации; 2. определить генетический пол организма. 53 Популяционно-статистический метод – это изучение генетического состава популяции. Он основан на законе Харди-Вайнберга и позволяет определить частоту генов и генотипов в различных популяциях. Биохимические методы. Причиной большинства наследственных моногенных заболеваний являются дефекты обмена веществ, связанные с ферментопатиями (нарушениями структуры ферментов, участвующих в реакциях обмена). При этом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена, и поэтому, определяя их или активность ферментов, с помощью биохимических методов можно диагностировать наследственные болезни обмена веществ (генные мутации). Количественные биохимические методы (нагрузочные тесты) позволяют выявить гетерозиготное носительство патологического рецессивного гена. Методы рекомбинантной ДНК (клонирование ДНК и гибридизация нуклеиновых кислот) – позволяют обнаружить патологический ген в геноме, если этот ген секвенирован (полностью определена нуклеотидная последовательность). Дерматоглифический анализ – это изучение гребешковой кожи человека (кожи подушечек пальцев, ладонной стороны кистей и подошвенной стороны стоп), где сильно выражен сосочковый слой дермы. Метод применяется: 1. для установления зиготности близнецов; 2. как экспресс-метод диагностики врожденной компоненты некоторых наследственных заболеваний. Химические методы основаны на качественных цветных химических реакциях. Они используются для предварительной диагностики наследственных болезней обмена веществ. 54 Определение Х- и Y- полового хроматина. Для исследования используются клетки буккального эпителия или лейкоциты. Х-хроматин определяется при окрашивании препарата ацеторсеином, а Y-хроматин – при окрашивании акрихинипритом. Эти методы позволяют выявить число половых хромосом в кариотипе (число Х хромосом всегда на одну больше, чем число глыбок Х-хроматина, число Y хромосом равно числу глыбок Y-хроматина); установить генетический пол особи, диагностировать хромосомные болезни пола (в комплексе с другими методами). Методы пренатальной диагностики позволяют установить наследственные дефекты плода на ранних стадиях беременности. 1. Непрямые методы (объект исследования – беременная женщина). 2. Прямые методы (объект исследования – плод). 6.2. Методика решения типовых задач Задача . Определите тип наследования заболевания. Решение: Признак встречается в каждом поколении. Это сразу исключает рецессивный тип наследования. Так как данный признак встречается и у мужчин и у женщин, то это исключает голандрический тип наследования. Остается два возможных типа наследования: аутосомно-доминантный и сцепленный с полом доминантный, которые очень схожи друг с другом. У 55 мужчины II – 3 есть дочери с данным признаком (III-1, III-5, III-7), так и без него (III-3), что исключает сцепленный с полом доминантный тип наследования. Значит в данной родословной - аутосомно-доминантный тип наследования. Задания для самостоятельной работы студентов Пользуясь представленными методиками решения задач, для закрепления материала самостоятельно решите следующие задачи по теме « Методы генетики человека»: Задача 1. Определите тип наследования Задача 2. Определите тип наследования 56 Задача 3. Определите тип наследования Задача 4. Определите тип наследования признака и вероятность рождения больного ребенка в семье III. 9 – 10. 57 Задача 5. Определите тип наследования признака. Чему равна вероятность рождения здорового ребенка в семье пробанда, если он женится на женщине с генотипом как и у его родной сестры? |