аааааа. лекция 15 вич фарм. В 1983 году независимо друг от друга вирус вич открыли Роберт Галло (сша) и Люк Монтанье (Франция)
 Скачать 4.45 Mb.
|
|
В 1983 году независимо друг от друга вирус ВИЧ открыли Роберт Галло (США) и Люк Монтанье (Франция) Происхождение вируса: межвидовая передача от обезьян (SIV) В пробах крови африканцев с 1959 г. обнаружен ВИЧ. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) – относится к семейству Retroviridae. РНК-вирус, диаметр около 100 нм В настоящее время известны 2 типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Зап.Африка) В геноме 9 генов: 3 структурных (gag, env, pol) и 6 регуляторных Вирус имеет 3 фермента: 1) обратная транскриптаза, 2) протеаза, 3) интеграза две нити РНК(-) ферменты: p66 (RT) обратная транскриптаза (ревертаза) p11 (IN) интеграза p32 (P) протеаза структурные белки: р24 (CA) ядерный Ag (внутренняя оболочка) р17 (MA) матриксный Ag липидная оболочка (внешняя, формируется из оболочки клетки человека при выходе новых вирусов почкованием) с вкраплением белков клетки хозяина рецепторный комплекс: gp41 (TM) трансмембранный гликопротеин gp120 (SU) рецепторный гликопротеин антитела спектр антител к разным белкам ВИЧ Источник инфекции: инфицированные ВИЧ люди. Пути передачи: Половой, Парентеральный, Вертикальный Риск заражения при половом контакте:
0,1% – 0,2% для женщины при вагинальном сношении, 0,03% – 0,09% для мужчины при вагинальном сношении. перкутанный контакт с инфицированной кровью – 0,3% попадание крови на слизистые оболочки – 0,09% Риск передачи от матери к ребенку составляет 25 – 40% Этап 1 – проникновениеЭтап 1 – проникновение Этап 2 – обратная транскрипция Этап 3 – интеграция Этап 4 – транскрипция Этап 5 – трансляция Этап 6 – сборка вириона и его выход из клетки Клеточная мембрана Цитоплазма Проникновение Обратная транскрипция Хемокиновый рецептор Присоединение Частицы ретровируса Зрелая частица ретровируса Отпочковывание Сборка Структурный белок Трансляция Утрата оболочки Преинтеграционный комплекс Линейная неинтегрированная ДНК вируса Интегрированная провирусная ДНК LTR-1 круговой ДНК вируса LTR-2 круговой ДНК вируса Транскрипция Нерасщепленная mРНК Регуляторные белки Ядро Размножение расщепл. mРНК Вирус поражает клетки, несущие CD4 рецепторы (клетки-мишени: Т-лимфоциты-хелперы, макрофаги, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, предшественники Т-лимфоцитов, сперматозоиды. В меньшей степени: астроциты (нейроглия), эпителий прямой кишки, сосудистый эндотелий, B-лимфоциты. ССR5; СХСR4 При покидании вирусом клетки в ее мембране образуются отверстия, вследствие чего клетка разбухает и гибнет (Т4-лимфоциты) (фенестрация). Слияние до 500 незараженных клеток с образованием нежизнеспособного синцития. Аутоиммунные реакции. Активация апоптоза. Гибель Т4-лимфоцитов и их предшественников в костном мозге. Характерна значительная гибель этих клеток при их ничтожном заражении (5%). Возможна гибель в меньших размерах макрофагов, моноцитов. ВИЧ свойственна высокая изменчивость. Каждый цикл репродукции сопровождается многочисленными мутациями, затрагивающими все вирусные гены. Новые копии ВИЧ в антигенном отношении отличаются от предшественников и менее подвержены воздействию нейтрализующих антител. В организме человека постоянно идет селекция более агрессивных и патогенных вирусов, в т.ч. устойчивых к лекарственным препаратам. ВИЧ поражает клетки, чья задача состоит в борьбе с ним. ВИЧ стремительно размножается, ежедневно образуются миллиарды вирусных частиц. Образование лимфоцитов CD4 годами происходит с одной и той же скоростью. Вирусная нагрузка = скорость движения поезда Количество CD4+ клеток = расстояние до пропасти у 90% имеет клиническую картину инфекционного мононуклеоза или признаки, сходные с гриппом. Проявления: лихорадка, боли в горле, головная боль, миалгии и артралгии, тошнота, рвота, диарея, лимфаденопатия. Часто: эритематозная или макулопапулезная сыпь на лице и туловище, иногда на конечностях. Неврологическая симптоматика: менингоэнцефалит, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва, радикулопатия, психозы. Гематологические нарушения: преходящая умеренная лейкопения, лимфопения, тромбоцитопени или относительный лимфоцитоз с появлением атипичных мононуклеаров. Транзиторное снижение СД4+ лимфоцитов. Уровень виремии в этот период очень высок.
I стадия:I стадия: асимптомная; персистирующая генерализованная лимфаденопатия. II стадия: снижение веса менее чем на 10% массы тела; минимальные кожно-слизистые проявления (себорейный дерматит, онихомикоз, ангулярный хейлит, рецидивирующий афтозный стоматит); герпес Зостер (в течение последних пяти лет); периодически повторяющиеся инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. бактериальный синусит). Опоясывающий лишай (herpes zoster) III стадия:III стадия:
Диарея неясной этиологии длительностью более 1 месяца Лихорадка неясной этиологии (постоянная или рецидивирующая) длительностью более 1 месяца Кандидоз полости рта (молочница) Волосатая лейкоплакия рта Тяжелые бактериальные инфекции (например, пневмония, гнойный миозит) Волосатая лейкоплакия языка IV стадия:IV стадия: 1. Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов. 2. Внелегочный криптококкоз. 3. Криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца. 4. Цитомегаловирусная инфекция с поражением различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов. 5. Инфекции, обусловленные вирусом простого герпеса, проявляющиеся язвами на коже и слизистых оболочках. 6. Саркома Капоши у лиц моложе 60 лет. 7. Первичная лимфома мозга у лиц моложе 60 лет. 8. Лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лим- фоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет. 9. Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобакте- риями с внелегочной локализацией. 10. Пневмоцистная пневмония. 11. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. 12. Токсоплазмоз, с поражением головного мозга, легких, глаз у больного старше 1 месяца. IV стадия:IV стадия: Бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие, у детей до 13 лет (более 2-х случаев за 2 года наблюдения): септицемия, пневмония, менингит, поражения костей или суставов, абсцессы, обусловленные гемофильной палочкой, стрептококками. Кокцидиоидомикоз диссеминированный (внелегочная локализация). ВИЧ-энцефалопатия. Гистоплазмоз диссеминированный с внелегочной локализацией. Изоспориоз с диареей, персистирующей более 1 месяца. Саркома Капоши у людей любого возраста. В-клеточные лимфомы (за исключением болезни Ходжкина) или лимфомы неизвестного иммунофенотипа. Туберкулез. Сальмонеллезная септицемия рецидивирующая. ВИЧ-дистрофия. Рак шейки матки. В группу оппортунистических заболеваний относят те инфекции, которые манифестно проявляют себя у пациентов с иммунодефицитными состояниями той или иной природы Те инфекции, которые сопровождают терминальную стадию ВИЧ-инфекции называют СПИД-индикаторные или СПИД-ассоциированные. 1 группа – это заболевания, которые присущи только тяжелому иммунодефициту и поэтому определяют клинический диагноз СПИД. 2 группа – это заболевания, которые могут развиваться как на фоне тяжелого иммунодефицита, так и без него. персистируют в организме с рождения или раннего детства, вызывая латентно протекающие эндогенные инфекции, которые реактивируются и генерализуются на фоне иммунодефицита; паразитируют внутриклеточно, чаще в макрофагах; элиминируются в норме Т-клетками или макрофагами во взаимодействии с Т-клетками; часто способны к аутореинфекции в организме хозяина; имеют тенденцию к диссеминации возбудителя с обнаружением его в эктопических очагах; слабо поддаются специфической терапии, имеют тенденцию к множественным рецидивам; к этим инфекциям развивается слабый специфический иммунный ответ. Простейшие – Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cryptosporidium spp., Грибы – Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Pneumocystis jirovici. Бактерии – Salmonella spp, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium tuberculosis Вирусы – Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus hominis, Epstein-Barr virus, JC-virus. ВИЧ-кахексия Симптомы:
Рентгенография грудной клетки: облаковидное снижение прозрачности в нижних отделах обоих легких двусторонние очаговые тени норма Подтверждение диагноза: обнаружение цист возбудителя в мокроте или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже снижение функции внешнего дыхания Пневмоцистная пневмония Поверхностный:Поверхностный:
Инвазивный (зависит от степени иммунодефицита): кандидоз пищевода кандидоз бронхов диссеминированный кандидоз Из коллекции слайдов UCHSC AETC Кандидоз полости рта Обычно – везикулы и болезненные поверхностные язвы на коже и слизистых (в области рта, носа, на губах и половых органах) Возможны менингоэнцефалит и менингит На фоне иммунодефицита
При диссеминации вируса (редко) происходит поражение легких, печени, почек, надпочечников и ЦНС. Характерна атипичная картина герпетической инфекции. Perianal herpes Ассоциируется с HHV8Ассоциируется с HHV8 Встречается на коже, слизистых и на внутренних органах (кроме мозга)
ЭтиологияЭтиология
Клиническая картина: лихорадка, похудание, ночные поты диарея и истощение Диагностика: посев крови на специальные среды Окрашенные на КУБ препараты, приготовленные из биоптатов печени и костного мозга Лечение: кларитромицин + этамбутол + рифабутин Или азитромицин, ципрофлоксацин, амикацин На фоне иммунодефицита цитомегаловирус может вызывать поражения различных органов:
Диагностика IgM и IgG к цитомегаловирусу - ? ПЦР на цитомегаловирусную ДНК исследование биоптатов и методы гибридизации ДНК Лечение: ганцикловир, фоскарнет Менингит: туберкулезный и криптококковый Токсоплазмоз Вирусный энцефалит: ВПГ, вирус varicella-zoster , ЦМВ ПМЛ: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (JC-virus) Лимфома ЦНС Симптомы: головная боль, лихорадка, изменение сознания, боль в шее, тошнота, слабость, поражение черепных нервов Диагностика: лабораторный анализ спинномозговой жидкости, посев спинномозговой жидкости Лечение: Амфотерицин B и флюконазол Профилактика: немедленное начало АРВ, все, у кого был хоть один случай К. менингита, должны пожизненно принимать профилактический курс флюконазола 200 мг в сутки Инфекция приводит к образованию множественных кист головного мозга Клиническая картина церебрального токсоплазмоза
признаки повышения внутричерепного давления Диагностика КТ или МРТ – множественные контрастные кольцевидные очаги IgG, IgM к токсоплазмам биопсия головного мозга Лечение -ТМК/СМК 10 мг кг в сутки по ТМП 6 недель и более, далее по 0.5 дозы Профилактика при СД4 < 100 кл мкл ТМП/СМК 160_800 1 раз в сутки ежедневно до повышения CD4 > 100 клеток/мкл в течение 3 месяцев донорыдоноры из очагов: бывшие в половом контакте с ВИЧ+ лицом или в сходных условиях по риску заражения ВИЧ по клиническим показаниям (при наличии оппортунистических инфекций или ряда возможных признаков иммунодефицита) – как пациенты, так и аутопсийный материал получающие частые гемотрансфузии дети от ВИЧ+ матерей или оформляющиеся в госучреждения пациенты с ИППП ПИН, МСМ, ЖСБ поступившие в следственный изолятор или приемник-распределитель медработники в случае профессионального контакта все изъявившие пройти обследование, в том числе анонимно иностранцы Перечень контингентов, подлежащих обследованию на наличие антител к вирусу иммунодефицита человека. Приложение 8 к приказу МЗ РБ от 16.12.1998 № 351 тестирование на ВИЧ добровольное включение добровольное исключение по желанию (запросу) самого пациента предложение от врача с возможностью отказаться Иммунный блоттинг (Western Blot) – выявление антител к отдельным белкам вируса. Отличие состоит в том, что сыворотку пациента вносят на панель с отдельными вирусными белками, которые были электрофоретически «разогнаны» на отдельные фракции сообразно их молекулярной массе. Положительный результат по ВОЗ: сочетание 2 полос, соответствующих gp120 и gp41, по CDC: сочетание 2 из 3 – р24, gp120 и gp41. При получении «неопределенного» результата в ИБ пациента ставят на диспансерный учет и обследуют на наличие антител в динамике (через 3 мес.). Определение белка р24 методом ИФА; Важно: в начале заболевания, до появления антител (ранняя диагностика). В связи с низким содержанием антигенов в крови, а также тем, они циркулируют в виде иммунных комплексов, чувствительность теста составляет около 60%. Используется для:Используется для: Качественная. Подтверждение диагноза в сомнительных случаях, до появления антител, у ВИЧ-экспонированных детей Количественная. Прогноз заболевания, определение показаний к противовирусному лечению, контроль его эффективности в динамике (количественный учет). Метод проточной цитофлюориметрии. В проточном цитометре клетки крови разделяются по их размеру; добавленные меченные красителем моноклоновые антитела, соединяясь с комплиментарными им СД4 рецепторами лимфоцитов, вызывают изменение окраски рабочего раствора, что определяется флюориметрически. Цель – максимальное продление жизни больного и обеспечение сохранения ее качества. Снижение вирусной нагрузки Восстановление иммунитета Повышение качества жизни Лечебное воздействие Эпидемиологическое воздействие (уменьшение вероятности передачи) Социально-экономическое воздействие (предупреждение инвалидизации и связанного экономического бремени) Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTls): зидовудин (азидотимидин, ретровир); диданозин (видекс); тенофовир (виреад); ламивудин (эпивир); абакавир (зиаген) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRIs): невирапин (вирамун); ифавиренц Ингибиторы протеазы (PI): саквинавир (инвираза); ритонавир (норвир); нельфинавир; лопинавир/ритонавир (калетра) Ингибиторы фузии (слияния): Т-20 (фузеон) Ингибиторы интегразы: ралтегравир Ингибиторы корецепторов ССR5: маравирок.
Уровень ВН – вспомогательный критерий начала АРТ. В случае высокой ВН (>100 000 копий/мл), существует очень высокая вероятность быстрого падения количества клеток CD4. Поэтому в случае высокой ВН (>100000/мл) рекомендуется начинать АРТ на уровне CD4 >350/мкл.
(Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ, 2006) Вирусная нагрузка – главный индикатор успеха или неэффективности лечения:
Уменьшение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл к 48 неделе лечения В первые 3 месяца возможно резкое увеличение CD4 лимфоцитов за счет мобилизации пристеночных лейкоцитов (перераспределения) Постепенный прирост CD4 лимфоцитов, который продолжается до тех пор, пока подавлена репродукция ВИЧ Прирост числа лимфоцитов CD4 при условии подавления репродукции ВИЧ составляет от 50 до 150 мкл–1 в год Улучшение клинического состояния:
Уменьшение лимфатических узлов, печени и селезенки Улучшение состояния кожи Отсутствие оппортунистических инфекций Улучшение качества жизни «Клиническая неудача» подразумевает продвижение стадии ВИЧ, наличие оппортунистических инфекций после 6 месяцев АРТ. Может быть потеря в весе, рецидив симптомов заболевания. лопинавир/ритонавир + диданозин + абакавир или лопинавир/ритонавир + тенофовир + абакавир или лопинавир/ритонавир + тенофовир + (зидовудин + ламивудин) Пневмоцистная пневмония (ПП)Пневмоцистная пневмония (ПП)
Как = TMP/SMX 160/800 мг/сут ежедневно Токсоплазмоз Когда = CD4 < 100 мкл-1 Как = так же, как при пневмоцистной пневмонии ТуберкулезТуберкулез
Как = изониазид + этамбутол (пиразинамид) 3 мес Инфекции, вызванные атипичными микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare) Когда = CD4 < 50 мкл-1 Как = азитромицин или кларитромицин 1 раз в нед Криптококкоз Когда = CD4 < 50 мкл-1 Как = флуконазол внутрь ежедневно При ранении иглой или другим острым инструментом Сразу вымыть поврежденное место с мылом Подержать раневую поверхность под струей проточной воды, чтобы дать крови свободно вытекать из раны В отсутствие проточной воды обработать поврежденное место дезинфицирующим гелем или раствором для мытья рук НЕЛЬЗЯ!
Сдавливать и тереть поврежденное место Отсасывать кровь из ранки, оставшейся от укола При разбрызгивании крови и других биологических жидкостей на неповрежденную кожу Немедленно промыть загрязненный участок В отсутствие проточной воды – обработать гелем или раствором для мытья рук НЕЛЬЗЯ - Использовать сильнодействующие средства - Тереть и скрести место контакта - Накладывать повязку При разбрызгивании крови и других биологических жидкостей в глаза Сразу промыть глаз водой или физиологическим раствором. Сесть, запрокинув голову, и попросить коллегу осторожно лить в глаз воду или физиологический раствор Не снимать контактные линзы во время промывания (создают защитный барьер). Снять линзы, после того как глаз промыт и обработать как обычно (безопасны для использования) НЕЛЬЗЯ
При разбрызгивании крови или других биологических жидкостей в рот Немедленно выплюнуть попавшую в рот жидкость Тщательно прополоскать рот водой или физиологическим раствором и снова выплюнуть. Повторить полоскание несколько раз НЕЛЬЗЯ
ПКП необходимо начинать в течение нескольких часов после контакта, в идеале – от 2 и не позднее 72 часов Продолжительность ПКП – 4 недели Схема состоит из 2 НИОТ и 1 ИП |