Вич нейроинфекция. ВИЧ нейроинфекция. Выделяют две группы неврологических нарушений, связанных с вичинфекцией
 Скачать 35.59 Kb.
|
|
ВВЕДЕНИЕ Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) инфекция может протекать в виде латентного вирусоносительства ВИЧ-инфекции. В МКБ-10 ВИЧ-инфекция включена под рубрикой В22. СПИД - конечная стадия ВИЧ-инфекции, в МКБ-10 отнесен к рубрике В24. Первый случай СПИДа был описан в мае 1981 года в США, с этого времени ВИЧ-инфекция приобрела характер глобальной эпидемии. В истории человечества не было столь массовой пандемии, развившейся в столь короткое время [1, 3]. Наибольшее количество инфицированных сейчас проживает в Африке и Америке, растет их число и в России. В настоящее время СПИД занимает третье место в мире среди причин смерти, уступая только сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям [3]. С 2000 года действует специальная программа ООН по ВИЧ/СПИД - ЮНЭЙДС, систематизирующая организацию помощи больным во всем мире. При патоморфологическом исследовании поражение нервной системы выявляется у 90% умерших от СПИДа [4, 7, 14, 24]. НейроСПИД - общее название клинических проявлений поражения нервной системы, развивающее у больных с ВИЧ-инфекцией. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции отмечаются уже на ранних стадиях инфицирования [30, 31, 47]. Выделяют две группы неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией. Первая группа - следствие прямого поражения нервной системы ретровирусом. В настоящее время в мире проживает более 50 млн ВИЧ-инфицированных, и, по крайней мере, у 60% наблюдаются специфические симптомы первичного поражения нервной системы от минимальных когнитивных нарушений и легких сенсорных полиневропатий до тяжелой деменции [24]. Вторая группа включает патологические состояния, являющиеся следствием иммунодефицита уже на стадии СПИДа. Это оппортунистические инфекции с поражением центральной и периферической нервной системы, саркома Капоши с локализацией в ткани головного мозга, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС). Примерно у половины больных СПИДом головной и спинной мозг - объекты инфекционных и онкологических заболеваний на фоне иммунодефицита. Многие болезни развиваются при сочетанном патогенном влиянии ВИЧ и других инфекционных агентов (коинфекция). В 30% случаев неврологические проявления - первые симптомы перехода от латентного вирусоносительства ВИЧ к стадии СПИДа [19, 24]. Доказанными являются четыре основных способа передачи ВИЧ. • Половой путь. Данный путь инфицирования, особенно при гомосексульных половых контактах, преобладал на ранних стадиях развития пандемии и связан с микротравмами слизистых оболочек. Все большее значение приобретает заражение при гетеросексуальных половых контактах, причем мужчины и женщины заражаются с одинаковой частотой. • Парентеральный путь - основной в настоящее время. Заражение ВИЧ происходит при повторном использовании загрязненных инфицированной кровью медицинских инструментов, чаще всего при многократном использовании наркоманами игл и шприцев. Возможно заражение медицинского персонала при случайных уколах и порезах загрязненными инструментами. • Гемотрансфузионный путь (инфицирование при переливании крови и ее компонентов) имел значение исключительно на ранних этапах развития пандемии. В конце 80-х годов во всем мире установлен обязательный контроль препаратов крови на присутствие вирусного материала, и данный путь передачи практически потерял значение. ВИЧ может передаваться также с органами и тканями, используемыми для трансплантации. • Вертикальный путь передачи ВИЧ от инфицированной матери к ребенку. Ребенок может быть инфицирован пре- (трансплацен-тарно), интра- и постнатально, с молоком матери. Вероятность передачи ВИЧ составляет почти 30%. Вирус СПИДа был описан в 1983 году одновременно во Франции в институте им. Л. Пастера (лаборатория Л. Монтанье) и в США (в лаборатории Р. Галло). Данный вирус из группы ретровирусов относится к возбудителям медленных инфекций [2] и обладает очень высокой вариабельностью. Мутационная активность его в 5 раз выше, чем у вируса гриппа. В настоящее время описано несколько основных типов и десятки подтипов ВИЧ. Наиболее распространен ВИЧ первого типа (ВИЧ-1) подтипа С [3, 11]. Вирион имеет сферическую форму с диаметром 100-140 нм. В качестве генетического материала вирус содержит рибонуклеиновую кислоту (РНК) из 9 генов (3 структурных гена и 6 регуляторных генов), которая легко встраивается в геномный материал клетки человека с помощью специального вирусного фермента - обратной транскриптазы (ревертазы). Вирус имеет еще два фермента - интегразу (эндонуклеазу) и протеазу. Наиболее распространенный тип, ВИЧ-1, состоит из наружной (суперкапсидной) оболочки, представленной двойным слоем липидов и встроенных гликопротеинов, и внутреннего, белкового капсида. Оболочка капсида состоит из белка с молекулярной массой 24 кДа (р24). Внутри нее расположены 2 нити РНК, 2 небольших белка, связывающих молекулы РНК, и 3 фермента вируса. Между капсидом и оболочкой расположен матриксный белок с молекулярной массой 17 кДа (р17). Капсид вместе с этим белком часто называют сердцевиной (cor) вируса. 2 белка оболочки вируса называются гликопротеин (glycoprotein) с молекулярной массой 41 кДа (gp41) и с молекулярной массой 120 кДа (gp120). Эти белки - основные антигены и рецепторы вируса. Именно gp120 связывается с рецептором CD4 на поверхности Т-хелперов и других клеток, проникая затем внутрь. Ко всем белкам вируса в организме человека вырабатываются специфические антитела, наиболее активно - к gp120. Данный белок имеет вариабельный участок из 35 аминокислот, получивший название «V-3 петля», к которому образуется до 95% от всех антител. Белок вируса gp120 может в последующем экспрессироваться на поверхности инфицированной клетки, вызывая ее аутоиммунное поражение. Вторая, вспомогательная по значению, группа рецепторов, используемых вирусом для проникновения в клетку, - хемокиновые рецепторы, в частности CXCR4-, CCR2- и ССЯ5-рецепторы [36, 66]. В результате дополнительных внешних воздействий (возможно, других инфекций) происходит активация транскрипции с прови-русной ДНК и последующая трансляция белков вируса с формированием огромного количества новых вирионов. При этом на синтез вирусных частиц расходуется весь биоматериал инфицированной клетки. Дочерние вирионы высвобождаются из клетки при ее цитолизе. Однако не у всех носителей ВИЧ развивается СПИД, хотя все они составляют группу риска. Латентный период вирусоносительс-тва (инкубационный период) может быть как коротким (несколько недель), так и очень длительным (более 10 лет). Механизмы поддержа- ния вирусоносительства, как и причины активации вируса, до конца не изучены. ВИЧ тропен в первую очередь к клеткам иммунной и нервной системы, имеющих CD4-рецептор, хотя возможно и прямое поражение других клеток. Решающий фактор - плотность CD4-рецепторов на поверхности клетки. Наиболее высока она у Т-хелпе-ров. Именно поэтому ранняя стадия ВИЧ-инфекции характеризуется активной репликацией вируса в лимфоидной ткани (лимфоузлах), где наиболее высока концентрация инфицированных клеток. В то же время неактивная клетка экспрессирует CD4-рецептор существенно меньше и его плотность ниже, что уменьшает вероятность инфицирования. Большое значение имеет состояние иммунной системы в целом, что связано как с предшествующими токсическими и инфекционными воздействиями на данный организм, так и с генетическими особенностями функционирования иммунитета данного индивида. В связи с этим многие авторы относят СПИД к так называемым болезням цивилизации. Вероятность длительного вирусоносительства повысилась после внедрения схем ВААРТ, существенно увеличивших длительность жизни пациентов со СПИДом [8, 18, 24]. Повреждающий эффект ВИЧ связан с цитопатическим и дисрегу-лирующим влиянием. Цитопатический эффект обусловлен, в первую очередь, прямым цитолизом инфицированных клеток при лавинообразном синтезе компонентов вируса или при образовании синцития. Возможно индуцированное вирусом нарушение синтеза белков и рецепторов клеточной мембраны, необходимых для нормального функционирования клетки, что стимулирует механизмы апопто-за. ВИЧ-инфицированные макрофаги продуцируют повышенное количество цитокинов ФНО-α и ИЛ-1, также стимулирующих апоп-тоз. Антитела, вырабатываемые к вирусному белку gp120, который появляется на поверхности инфицированных клеток, действуют как аутоантитела, повреждая клетку. Возможны антителозависимый и антителонезависимый механизмы клеточного цитотоксического повреждения инфицированных клеток (в том числе CD8+-лимфоцитов), а также цитопатическое действие естественных киллеров (NK-клеток). Уменьшение количества Т-хелперов приводит к ослаблению противовирусного, противомикробного и противоопухлевого иммунитета. Проявления ВИЧ-инфекции во многом связаны и с нарушением иммунорегуляции - дезорганизации клеточного и гуморального иммунитета. Т-хелперы осуществляют координацию и стимуляцию пролиферации и дифференцировки всех клеток иммунной системы, стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, продуцируют цито-кины, координирующие работу иммунной системы. Недостаток или изменение активности Т-хелперов при их нормальном количестве приводит к нарушению иммунного ответа на многие вирусы, бактерии, простейших, которые при отсутствии ВИЧ-инфекции являются условно-патогенными. Дисрегуляция в работе иммунитета проявляется наряду с иммунодефицитом также срывом толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Развитию аутоиммунных реакций способствует и поликлональная активация гуморального иммунитета (В-лимфоцитов). Многие неврологические проявления СПИДа связаны с воспалительными аутоиммунными реакциями, как, например, полиневропатия, асептический менингит, ВИЧ-энцефалопатия. Уровень локальной продукции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1 и γ-ИФН непосредственно связан с тяжестью когнитивных и двигательных нарушений [26]. Морфологически прямое поражение головного мозга ВИЧ приводит к развитию подострого гигантоклеточного энцефалита с участками демиелинизации. В ткани головного мозга выявляются макрофаги с большим содержанием вируса. Наличие гигантских многоядерных клеток (синцития) и стало причиной обозначения данного энцефалита как гигантоклеточного (многоочаговый). Для гигантоклеточного энцефалита также характерно наличие в ткани головного мозга мик-роглиальных узелков, периваскулярных инфильтратов и зон демие-линизации. Очаговые изменения чаще выявляются в белом веществе больших полушарий, мозолистом теле, стволе мозга, что обусловливает необходимость дифференциальной диагностики с демиелинизи-рующими заболеваниями. В отличие от последних при нейроСПИДе очаговые изменения также часто регистрируются в области подкорковых ядер. Многоядерные клетки локализуются и в коре больших полушарий, особенно часто в лобных и височных долях, а также в мозжечке. В то же время характерно несоответствие тяжести клинических проявлений заболевания степени патоморфологических изменений [19]. У многих больных с отчетливыми клиническими проявлениями ВИЧ-ассоциированной деменции патоморфологически может наблюдаться только «побледнение» миелина и слабовыраженный центральный астроглиоз. Это позволяет сделать вывод, что нарушения функции нервной системы при прямом поражении ВИЧ связаны с гибелью нейронов, но не столько за счет прямого повреждения, сколько из-за локального действия различных нейротоксических факторов [21, 22]. На фоне широкого использования активной антиретровирусной терапии, в том числе схем ВААРТ, ВИЧ-инфекция становится хронической, а частота ВИЧ-энцефалопатии повышается и определяет прогноз данных больных [16, 63]. Возможна и интратекальная продукция аутоантител, которые участвуют в патогенезе воспаления и повреждения ткани головного мозга. У больных нейроСПИДом повышено содержание иммуноглобулинов в СМЖ [34]. Важный механизм - повреждение эндотелия сосудов головного мозга как при развитии вторичного васкулита [4], так и при локализации узлов саркомы Капоши в сосудах головного мозга. Частота геморрагических и ишемических инсультов у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом значительно выше, чем в общей популяции [29,49]. При сочетании инфицирования ВИЧ и вирусом JC наблюдается прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), характеризующаяся разлитыми очагами демиелинизации, преимущественно в перивентрикулярных областях. Оппортунистические инфекции вызывают специфические пато-морфологические изменения. Наиболее часто при СПИДе отмечается поражение головного мозга цитомегаловирусами, вирусами простого и опоясывающего герпеса, токсоплазмами, гистоплазма-ми, грибками. Многие заболевания, например первичная лимфома ЦНС или криптококковый менингит, наблюдаются только у больных СПИДом. Описывая комплекс неврологических проявлений СПИДа, необходимо учитывать вторичное вовлечение нервной системы (энцефалопатии, полиневропатии), развивающееся в результате токсического действия специфических препаратов и ряда симптоматических средств, используемых для лечения ВИЧ-инфекции. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ДИАГНОСТИКА Общие проявления Клинические проявления ВИЧ-инфекции в целом разделяют на три стадии [1, 3]. Первая стадия - инкубации. Ее длительность очень индивидуальна, от нескольких недель до нескольких лет. Клинических проявлений инфекции нет, ВИЧ может быть выявлен методами иммуноблоттинга, иммунофлюоресценции, а его генетический материал - с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Вторая стадия - первичных проявлений, включает три фазы: • 2А - острая лихорадочная фаза; • 2Б - бессимптомная фаза; • 2В - персистирующая генерализованная лимфоаденопатия. Острая реакция на попадание ВИЧ проявляется лихорадкой, лимфоаденопатией, иногда тонзиллитом (мононуклеозоподобный синдром), эритематозно-макулопапулезной сыпью, миалгиями и арт-ралгиями. Неврологические проявления на данной стадии ограничиваются асептическим менингитом и полиневропатией. Вирусный материал может быть выявлен методами иммуноблоттинга, иммуно-флюоресценции и ПЦР. Острая стадия часто переходит в бессимптом- ное вирусоносительство. При этом человек чувствует себя здоровым, однако является источником инфекции. Реже после острой фазы развивается персистирующая генерализованная лимфоаденопатия, которая может длиться несколько лет. При этом отмечается плавное снижение числа CD4+-лимфоцитов. Иногда дополнительно выделяют стадию преСПИДа, когда регистрируются клинические и лабораторные проявления начального периода ВИЧ-инфекции, в том числе снижение числа CD4+-лимфоцитов, но не выявляется отчетливого иммунодефицита, оппортунистических инфекций или неопластических заболеваний (саркома Капоши, первичная лимфома ЦНС). При этом наблюдаются перемежающаяся лихорадка, астения, обильная ночная потливость, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лим-фоаденопатия и ограниченные поражения кожи, вызванные условно-патогенной микрофлорой. Третья стадия - вторичных заболеваний, также включает три фазы: • 3А - потеря веса более 10%, наличие грибковых, вирусных или бактериальных поражений кожи и слизистых оболочек, возможны повторные фарингиты и синуситы; • 3Б - потеря веса превышает 10%, на протяжении не менее 1 мес отмечается диарея и лихорадка, наблюдаются повторные или хронические вирусные, бактериальные, грибковые и протозой-ные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, иногда туберкулез легких, волосатая лейкоплакия; • 3В - развиваются кахексия, генерализованные вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания, в том числе кандидоз пищевода, пневмонии, внелегочный туберкулез и другие тяжелые инфекционные поражения, диссемини-рованная саркома Капоши, карциномы, лимфомы. Характерен широкий спектр инфекционных заболеваний, которые вызываются условно-патогенными микроорганизмами и развиваются только в условиях иммунодефицита. Четвертая стадия характеризуется как терминальная. С 1993 года используется классификация ВИЧ-инфекции Центра по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and prevention, CDC), которая включает не только клинические проявления, но и уровень CD4+-лимфоцитов крови. Клинические проявления ВИЧ-инфекции разделены на 3 категории, в каждой по 3 стадии в зависимости от уровня CD4+-лимфоцитов крови. По данному показателю выделяют 3 стадии: • со снижением уровня CD4+-лимфоцитов крови до 500 в 1 мкл; • со снижением уровня CD4+-лимфоцитов крови от 200 до 499 в 1 мкл; • со снижением уровня CD4+-лимфоцитов крови менее 200 в 1 мкл. Категория А - бессимптомная, острая, может проявляться увеличением лимфатических узлов более 1 см в диаметре в двух не связанных между собой анатомических регионах (за исключением паховых лимфатических узлов). Категория В - манифестная, включает ряд инфекционных проявлений иммунодефицита, диарею и/или лихорадку в течение не менее 1 мес, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и периферическую полиневропатию. Категория С включает индикаторные состояния, указывающие на наличие СПИДа, включая саркому Капоши и лимфому головного мозга у лиц моложе 60 лет, прочие лимфомы (не относящиеся к лимфогранулематозу), тяжелые герпетические и циотомегаловирусные поражения, туберкулез, атипичный микобактериоз, гистоплазмоз и другие инфекционные заболевания, токсоплазмоз ЦНС, а также ВИЧ-ассоциированную энцефалопатию. Исследования СМЖ в 30% случаев позволяет выявить плейоцитоз (не более 50 клеток в 1 мкл), незначительное повышение содержания белка и уровня иммуноглобулинов класса G. При ЭЭГ часто регистрируются медленные волны в δ- и θ-диапазоне, редко - пароксизмальная активность. При КТ может быть обнаружена атрофия мозга, при МРТ, помимо атрофии, могут наблюдаться мультифокальные очаговые изменения, гиперинтенсивные на Т2 изображениях, иногда симметричные, без масс-эффекта и не накапливающие парамагнитное контрастное вещество. При диагностике надо учитывать наличие у пациента факторов риска развития ВИЧ-инфекции (прежде всего социальных), проявление кожных и соматических признаков иммунодефицита и активации условно-патогенных инфекций, а также сочетание когнитивных и поведенческих нарушений с данными иммунологического и серологического анализов. При подозрении на ВИЧ-инфекцию необходимо использовать чувствительные методы иммуноблоттинга и ПЦР [15]. ВИЧ-ассоциированная миелопатия Этот частый синдром возникает вследствие поражения спинного мозга при ВИЧ-инфекции и встречается у 20% больных. Патологический процесс чаще локализуется на уровне грудных сегментов спинного мозга и характеризуется образованием полостей (вакуолей), предположительно связанных с набуханием миелина. При этом преобладают двигательные расстройства, преимущественно в нижних конечностях (нижний парапарез). Отмечается значительное снижение силы в ногах, повышение мышечного тонуса по спастическому типу, атаксия, нарушения функций тазовых органов, вплоть до недержания мочи и кала. Так как вакуольная миелопатия обычно развивается уже на развернутых стадиях СПИДа, она часто сочетается с ВИЧ-энцефалопатией. Именно поэтому у таких больных нередко выявляются и расстройства познавательной деятельности, но слабость в ногах и нарушения походки выходят на первый план. Двигательные расстройства могут затрагивать не только нижние, но и верхние конечности. Возможны нарушения чувствительности по проводниковому типу. Миелопатия носит скорее диффузный, чем сегментарный характер, поэтому не отмечается «уровня» двигательных и чувствительных расстройств. Характерно отсутствие болей. В СМЖ проявляются неспецифические изменения в виде плеоцитоза, повышения содержания общего белка, возможно определение ВИЧ. При МРТ регистрируется атрофия спинного мозга и области усиления сигнала на Т2 изображениях. Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь с фуникулярным миелозом на фоне дефицита витамина В12 и миелитами иного генеза. Клинически наиболее часто ВИЧ-инфекция на всех стадиях развития сопровождается дистальными полиневропатиями с преобладанием чувствительных нарушений (дистальная сенсорная полиневропатия), обычно в виде жжения, парестезий и дизестезий в области стоп и пальцев ног, иногда с легкой слабостью и снижением коленных рефлексов [38]. Реже встречаются подострые сенсоатактическая, сенсомоторная или моторная полиневропатии, а также множественные мононевропатии. В период сероконверсии могут развиваться острая моторная полиневропатия по типу синдрома Гийена-Барре, невропатии черепных нервов (наиболее часто лицевого нерва), а также плексопатии. Часто полиневропатия сочетается с полирадикулопатией, в том числе на пояснично-крестцовом уровне (синдром конского хвоста). В 30% таких случаев в СМЖ выявляют цитомегаловирус. У некоторых больных полиневропатический синдром сопровождается сильными болями (болевая полиневропатия). При сочетании симптомов поражения ЦНС и периферической нервной системы может наблюдаться синдром энце-фаломиелополирадикулоневропатии. В диагностике поражений периферической нервной системы при ВИЧ-инфекции активно используется ЭМГ, а также методы выявления ВИЧ и его компонентов. На всех стадиях ВИЧ-инфекции, чаще при развитии СПИДа, может наблюдаться миопатический синдром. Характерно подострое развитие проксимальной мышечной слабости с миалгиями, повышением утомляемости мышц и возрастанием уровня креатинфосфокиназы в плазме крови. При ЭМГ регистрируются изменения, характерные для полиомиозитов, а при биопсии мышц выявляются инфицированные макрофаги и моноциты, синцитии, признаки дегенерации и регенерации миофибрилл, периваскулярное и интерстициальное воспаление. Клинически наблюдается прогрессирующая слабость проксимальных отделов мышц и миалгии. Большое значение в патогенезе мио-патического синдрома на поздних стадиях СПИДа имеет кахексия и токсическое действие противовирусных и химиотерапевтических препаратов, а также ряда антибиотиков. Другие и ассоциированные поражения, связанные с прямым действием ВИЧ Острый асептический менингит и менингоэнцефалит Часто у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечаются симптомы острого асептического менингита [24]. Он возникает сразу после инфицирования и связан с аутоиммунными реакциями при первичном ответе на антигены ВИЧ еще до развития иммунодефицита. Этот серозный менингит проявляется симптомами острого воспаления мозговых оболочек (умеренно выраженный общемозговой и менингеальный синдромы), иногда с поражением черепных нервов и транзиторной энцефалопатией. Описаны варианты серозного менингита с отсутствием четких менингеальных знаков, наличием только интенсивной головной боли распирающего характера, шума в ушах, головокружения, болезненности при движении глазных яблок и светобоязни. Данные симптомы могут сочетаться с повышением температуры тела и астеническим синдромом. Клинические проявления обычно спонтанно регрессируют в течение 1-4 нед. Диагноз устанавливается только при сочетании описанных симптомов с мононуклеарным плеоцитозом, превышающим 5 клеток на 1 мкл. В СМЖ могут выявляться антитела к компонентам ВИЧ, повышенный уровень иммуноглобулинов. В редких случаях в острую стадию ВИЧ-инфекции развивается менингоэнцефалит, начинающийся с эпилептических припадков и нарушений сознания вплоть до комы. При этом может наблюдаться лимфоаденопатия, макулопапулезная сыпь, спле-номегалия. Так как на данной стадии отсутствуют признаки прямого повреждающего действия вируса, развитие менингоэнцефалита связывают с диффузным аутоиммунным воспалением и генерализованным васкулитом. В СМЖ определяются неспецифические воспалительные изменения, КТ и МРТ не выявляют отчетливых очаговых изменений. Прогрессирующая ВИЧ-ассоциированная энцефалопатия детей вается. Конкуренция зидовудина с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз выше, чем с α-полимеразой клеточной ДНК человека. Препарат проникает через ГЭБ, его уровень в СМЖ составляет около 50% от уровня в плазме крови. В зависимости от клинического состояния больных и лабораторных показателей дозы зидовудина могут варьировать от 500 мг/сут до 1500 мг/сут, оптимальная доза для взрослых - 600 мг/сут. Препарат миелотоксичен, вызывает анемию и лейкопению, не используется при тяжелой почечной недостаточности. Для уменьшения выраженности гематотоксических эффектов зидовудин часто сочетают с эритроили гемопоэтином, витамином В12. Среди других возможных побочных эффектов следует отметить анорексию, астению, тошноту, диарею, головокружения, головную боль, лихорадку, нарушения сна, извращения вкуса, сыпь, снижение психической активности, появление чувства тревоги, учащение мочеиспускания, генерализованные боли, озноб, кашель, одышку [45,50]. У многих больных через 6 мес применения препарата формируется устойчивость [18], предположительно связанная с мультиинфекцией различными типами ВИЧ [33]. При непереносимости или неэффективности зидовудина возможна его замена на залцитабин* или сочетание с другими противовирусными препаратами, например с залцитабином* или ламивудином (последняя комбинация известна как препарат комбивир*). Также аналогами тимидина являются фосфазид и ставудин. Последний не рекомендуется комбинировать с зидовудином. Диданозин представляет собой аналог пурина и также используется у всех ВИЧ-инфицированных пациентов, оптимальная доза - 400 мг/сут. Серьезные побочные эффекты применения данного препарата - поражения почек, печени и поджелудочной железы (панкреатиты), что ограничивает его применение. На фоне длительного курса диданозина и ставудина возможно развитие токсических полиневропатий [37]. Абакивир является аналогом гуанозина, оптимальная доза препарата - 600 мг/сут. Побочные эффекты - нейтропения, желудочно-кишечные расстройства [50]. Препарат вместе с зидовудином и ламивудином входит в состав комбинированного препарата тризивида*, применяемого в дозе 600 мг/сут. Среди более новой группы препаратов ННИОТ наиболее известен делавирдин^, который используется в дозе 1200 мг/сут. Препарат подавляет активность цитохрома Р450, поэтому его нельзя комбинировать со многими лекарственными средствами, обмен которых связан с системой цитохрома Р450. Другой препарат данной группы, невирапин, блокирует активность РНК- и ДНК-полимеразы, разрушая каталитический участок транскриптазы. Препарат чаще применяют на начальных стадиях ВИЧ-инфекции в комбинациях по 200-400 мг/сут вследствие быстро формирующейся устойчивости [18, 45]. Высокую активность в отношении ВИЧ-инфекции показали препараты группы ИП, блокирующие образование полноценных вирусных частиц, то есть финальную стадию формирования активного вируса [9]. Саквинавир - препарат выбора из данной группы, эффективен как при монотерапии, так и в комбинации с зидовудином, зал-цитабином* и ставудином. Суточная доза - 1200-1800 мг. Индинавир используется в дозе 2400 мг/сут чаще в монотерапии. Нелфинавир используют для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, доза для взрослых - 2250 мг/сут. Как и ритонавир, данный препарат чаще применяют в комбинации с НИОТ. Комбинация двух ИП - ритонавира и лопинавира известна как калетра*. При применении данного препарата значительно снижается вероятность развития лекарственной устойчивости. Побочные эффекты всех ИП связаны с желудочно-кишечными расстройствами, гепатотоксичностью, парестезиями и диабетом. В настоящее время использование какого-либо препарата в качестве монотерапии ВИЧ-инфекции применяется крайне редко [18]. Подбор схемы противовирусной терапии индивидуален и проводится в специализированных центрах под контролем уровня вирусной нагрузки и содержания СБ4+-лимфоцитов. Показание к началу ВААРТ - данные о наличии ВИЧ РНК (вирусная нагрузка) выше 30 000 копий в При лечении токсоплазмоза ЦНС используют сочетание пириме-тамина (хлоридина*) по 25-150 мг/сут с сульфаниламидами короткого действия (сульфадиазином, сульфадиазином натрия, сульфадимидином) в дозе 2-4 мг/сут, реже - с клиндамицином или азитромицином (1200 мг однократно в течение 6 нед, затем по 600 мг длительно). Положительный результат достигается у большинства больных, но при развитии повторной инфекции может сформироваться лекарственная устойчивость. Для лечения туберкулезных поражений используются обычные дозировки противотуберкулезных препаратов [5, 10]. Предпочтение отдается хорошо проникающим через ГЭБ препаратам - изониа-зиду (не более 300 мг/сут внутрь), реже используют рифампицин (600 мг/сут внутрь), пиразинамид (до 2 г/сут), стрептомицин (максимально до 1 г/сут в/м). Наиболее часто применяют сочетание изониа-зида с одним или двумя другими препаратами (как правило с рифам-пицином) для уменьшения выраженности побочных эффектов, таких как полинейропатии, желудочно-кишечные расстройства, анемия. При назначении противотуберкулезных препаратов на фоне ВААРТ следует учитывать нежелательные взаимодействия антивирусных и антимикробных препаратов, по поводу чего изданы специальные рекомендации [44]. Ведущий препарат для лечения нейросифилиса и больных с ВИЧ-инфекцией - бензилпенициллин в адекватных дозах при парентеральном введении. Лимфома ЦНС поддается только агрессивной радиационной терапии, без которой смерть больного может наступить в течение 2 нед. При наличии одного узла возможно его хирургическое удаление, но часто развиваются рецидивы. Химиотерапию первичной лим-фомы ЦНС проводят препаратами нитрозомочевины в сочетании с метотрексатом в высоких дозах, что позволяет несколько увеличить длительность жизни пациентов [24]. При лимфоматозе оболочек мозга проводится эндолюмбальное введение метотрексата. Симптоматическое лечение при нейроСПИДе Для лечения полиневропатий, как острых, так и хронических, в комплексной терапии используют иммуноглобулины в высоких дозировках и плазмаферез, реже - глюкокортикоиды. В лечении дис-тальной сенсорной полиневропатии и болезненных полиневропатий с дизестезиями применяют препараты тиоктовой кислоты (тиогамма*, берлитион 300*, эспа-липон*), симптоматические обезболивающие препараты (габапентин, карбамазепин, ламотриджин) [52]. Лекарственное лечение больных нейроСПИДом должно сочетаться с полноценным питанием для поддержания адекватной массы тела. Вопросы питания должны быть рассмотрены непосредственно после обнаружения положительной реакции на ВИЧ. Некоторые виды диет с низким содержанием белка могут быть опасны для таких больных. |