герпес. Вирус герпеса человека 6го типа роль поражения в нервной системе

• Название: Вирус герпеса человека 6го типа роль поражения в нервной системе
• Дата: 01.03.2022
• Размер: 39.19 Kb.
• Имя файла: герпес.docx
• Тип: Документы; #378913

Оглавление

Введение 2

1.Вирус герпеса человека 6-го типа: роль поражения в нервной системе 3

2. Значение вируса герпеса 6-го типа в генезе судорожного синдрома у детей 15

Заключение 18

Список использованной литературы 19

Введение

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются важной медико-социальной проблемой современного здравоохраненияи, занимают особое положение в структуре инфекционных болезней у детей. По данным ВОЗ, до 90% населения Земли инфицированы вирусами семейства герпесов. В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), ветряной оспы–опоясывающего герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барра, вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8) [1].

1.Вирус герпеса человека 6-го типа: роль поражения в нервной системе
Первичная инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа, встречается у детей первых 3 лет жизни, более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет. Пик заболеваемости ВГЧ-6 (HHV-6) регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес, а ВГЧ-7 – между 1 и 2 годами жизни. Около 95% взрослых имеют антитела к HHV-6 [2]. Уникальные свойства герпесвирусов: тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в инфицированном организме, высокая мутабельность позволяют избегать иммунного надзора и вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. Серологические исследования HHV-6 показали широкую распространенность случаев HHV-6-инфекции, она обнаруживается во всех странах, где проводились исследования. Высокий титр IgG-антител у детей при рождении за счет материнских антител снижается к 3–4 мес жизни и достигает 70% к 15 мес жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей до 1 мес жизни, что отражает перинатальную передачу ееот матери ребенку. Для ВГЧ-6, как и для других герпесвирусов, характерна способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека [3]. ВГЧ-6 был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, был назван В-лимфотропным вирусом и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV – human B-lymphotropic virus) [4]. В последующем было установлено, что существует два типа HHV-6 – HHV-6А и HHV-6В, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям.

Вирион ВГЧ-6, как и у других герпесвирусов, представляют собой довольно крупную частицу (150–200 нм в диаметре) и состоит из нуклеокапсида и наружной оболочки (суперкапсида). Нуклеокапсид (или сердцевина) организован по типу кубической симметрии и состоит из 162 капсомеров. Суперкапсид пронизывают гликопротеиновые шипы, образованные белками ядерной мембраны, обеспечивающие прикрепление и проникновение вирусов в клетку хозяина. Между нуклеокапсидом и суперкапсидом расположен покровный слой-тегумент, содержащий белки, необходимые для начала воспроизводства новых вирусов. Геном ВГЧ-6 был полностью расшифрован в 1995–1996 гг. Он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГЧ-6, на 65% гомологичны цитомегаловирусным и на 21% – остальным герпесвирусам [5]. Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов HHV-6 к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека. HHV-6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а HHV-6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы [6].

HHV-6 способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно HHV-6 реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитах, проявляя цитопатическое действие. Вирус проявляет тропизм к широкому спектру клеток хозяина: его обнаруживают в лимфатических узлах, клетках почек, в слюнных железах, мозге [7]. После взаимодействия HHV-6 c CD46 происходит слияние оболочки вируса с плазматической или эндосомальной мембраной. Тегумент и нуклеокапсидные протеины направляют вирусный капсид к ядру клетки. Лишенный оболочки капсид транспортируется при участии цитоскелета клетки через цитоплазму к порам ядерноймембраны, через которые ДНК HHV-6 попадает в ядро клетки и замыкается в кольцо, а капсидная оболочка остается в цитоплазме возле ядерных пор [3, 8].

В ядре клетки макроорганизма происходят транскрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью ВГЧ-6, как и других герпесвирусов, является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, а транскрипция ДНК HHV-6 происходит в ядре. В последующей сборке вириона различают несколько этапов: 1) сборку пустых В-капсидов, представляющих собой белковый каркас будущего нуклеокапсида и накапливающихся в ядре клетки; 2) упаковывание вирусной ДНК в сформировавшиеся пустые капсиды; 3) приобретение нуклеокапсидом тегументного слоя. Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов HHV-6 составляет около 72 ч [9]. Ростовой цикл вируса длится 4–5 дней. После первичного заражения ребенка ВГЧ-6 возможны несколько вариантов развития болезни: от классической Roseola infantum до возникновения недифференцируемых заболеваний, сопровождающихся лихорадочным состоянием без видимого очага инфекции, судорожным синдромом, сыпью.

По данным ряда авторов, от 13 до 33% первых эпизодов фебрильных судорог приходится на манифестацию первичной ННУ-6 инфекции. Причиной почти трети всех судорожных приступов, регистрируемых у детей в возрасте до 2 лет, является ВГЧ-6, что свидетельствует об активном размножении вируса в ЦНС [10]. Было показано, что ННV-6 обладает тропизмом к линиям глиобластомы и нейробластомы так же, как и к эмбриональной глии, хотя эти клетки поддерживают рост вируса менее эффективно, чем лимфоциты. Это и является объяснением тому, что вирус способен инфицировать ЦНС и вызывать энцефалиты и менингиты во время экзантемы субитум или других серологически подтвержденных острых ННV-6 заболеваний у детей. Доказано, что ННV-6 может инвазировать клетки ЦНС во время первичной инфекции, которые в последующем могут служить сайтом латенции для ННV-6. Активная ННV-6-инфекция вызывает изменения продукции цитокинов [11–13] Клетки, инфицированные вирусом HHV-6, могут малигнизироваться и вызывать рост опухоли. Американская ассоциация по исследованию рака в 2010 г. опубликовала сведения о том, что HHV-6 запускает этот процесс с помощью DR7 онкопротеина [16]. С высокой частотой ДНК HHV-6 обнаруживалась в биоптатах из глиом, а также определялись высокие уровни интерлейкина 6 (IL6), интерлейкина 8 (IL8), фактора некроза опухоли α и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) в экссудате кистозных образований глиом. Японские ученые утверждают, что данные этих исследований убедительно свидетельствуют об участии ВГЧ-6-инфекции в патогенезе глиомы. В редких случаях геном HHV-6 может интегрироваться в хромосомы человека, при этом развивается особая форма инфекции, характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в крови. Проведенные в Японии исследования показали, что распространенность таких форм HHV-6-инфекции составляет 0,2% случаев среди зараженных пациентов, в Великобритании этот показатель достиг соответственно 0,8 и 1,5%.

У детей, госпитализированных с судорожным синдромом или энцефалитом, чаще выявлялась HHV-6-инфекция, интегрированная в геном человека, показатель которой достигал 3,3%. При ВГЧ-6-инфекции патология ЦНС сопровождается нарушением памяти, усталостью и трудностями в познавательной деятельности, судорогами и острым лимбическим энцефалитом [17]. Судороги являются типичным клиническим проявлением этой инфекции, при этом МРТ головного мозга в таких случаях демонстрирует вовлечение медианных отделов височных долей головного мозга. Появились доказательства того, что HHV-6A играет роль в развитии рассеянного склероза (РС), нередко выступая в качестве активатора других вирусов – вируса Эпштейна–Барра (EBV) или эндогенных ретровирусов (HERV-W). В настоящее время большое внимание в развитии РС придается роли HHV-6, наряду с EBV, Chlamydia pneumoniae и человеческих эндогенных ретровирусов (HERVs) [18, 19]. Показано, что определенные структуры, кодирующиеся геномом HHV-6, идентичны антигенам основного белка миелина. Важно, что и количество T-клеток, и титр антител к этим аминокислотным последовательностям были существенно выше у пациентов с РС. Кроме того, инфицированные в пробирке глиальные клетки продемонстрировали способность ослаблять клеточный иммунный ответ и увеличивали число олигодендроцитных маркеров, что свидетельствует о возможности HHV-6-инфекции влиять на механизмы восстановления нервной ткани [17, 20]. Существуют многочисленные данные о менингитах, энцефалитах, энцефаломиелитах, ассоциированных с герпетической инфекцией 6-го типа [21, 22].

Группа ученых Национального института неврологических нарушений в Бетесде, США (Viral Immunology Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda) предприняла попытку выяснить, как ВГЧ-6 может проникнуть в мозговую ткань (рис. 1). Авторы, проанализировав образцы со слизистой оболочки носа, обнаружили ВГЧ-6 в 50% случаев. В дальнейших экспериментах авторы установили, что глиальные клетки, сопровождающие обонятельный тракт от носовых рецепторов до мозга, чувствительны к этому вирусу и могут служить ему проводниками в проникновении в нейроглиальные клетки: олигодендроциты, микроглию и астроциты – фагоцитирующие макрофагальные клетки ЦНС [23].

Известно, что глиальные клетки выполняют опорную, разграничительную, трофическую функции, участвуют в росте нервной ткани, поддерживают гомеостаз за счет обратного захвата медиаторов и ионов калия, извлечения глутамата и ионов калия из синаптической щели после передачи сигнала между нейронами; гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) участвует в генерации кальциевых сигналов в ответ на нейрональную активность, контроль кровотока. Олигодендроциты и астроглия участвуют в миелинизации аксонов ЦНС, изоляции аксона, и, как следствие, миелинизации (возможности быстрого сальтаторного проведения нервных импульсов по перехватам Ранвье, остающимися между изолированными участками, а также в трофической функции [24]. Американскими учеными продемонстрировано, каким образом ВГЧ-6 распространяется по нервной системе и нарушает передачу нервных импульсов. Митохондрии, являясь внутриклеточными органеллами клеток нейроглии, отвечают за снабжение их энергией, взаимодействие с другими клетками (контакты между аксонами отдельных нейронов) и саморазрушение инфицированной клетки. Их активность и направление движения определяется, в частности, концентрацией кальция во внутриклеточном матриксе. В норме максимум содержания кальция в аксоне наблюдается в момент получения сигнала от другого нейрона. Митохондриальный белок Miro позволяет митохондриям зафиксировать этот момент и переместиться на участок синапса, где наблюдается выброс кальция. Там Miro останавливает митохондрии, и они обеспечивают энергией процесс передачи нервного импульса. При попадании ВГЧ-6 внутрь нервной клетки возрастает уровень внутриклеточного кальция. Белок Miro останавливает митохондрии, тем самым блокируя передачу нервных импульсов. При этом передвижение митохондрий осуществляется вдоль микротрубочек, пронизывающих матрикс клетки, при помощи моторных белков динеина и кинезина-1.

Поскольку при повышенной концентрации кальция митохондрии лишены способности двигаться, кинезин-1 оказывается свободным, при этом ВГЧ-6 использует его для собственного перемещения внутри нервной клетки. Этими механизмами достаточно четко объясняется блок потребления кальция и водно-электролитных нарушений в синаптической ткани, следствием чего является судорожный синдром при инфицировании HHV-6 [25]. Врожденные дисплазии и мальформации мозга, гипертермия, подострый энцефалит, метаболические дисфункции и другие причины (разрушающие промежуточные нейроны) способствуют появлению постоянной залповой активности, которая в конечном итоге и приводит к развитию прогрессирующих миоклоний. В развитии когниций у детей в первом десятилетии жизни важную роль играют именно активация функции гиппокампа и уменьшение гипервозбудимости незрелого неокортекса. Мезиальный склероз и атрофия гиппокампа становятся базовыми генераторами эпилептической активности в подавлении памяти [26]. Рассогласование механизма созревания в комбинации с транзиторными воспалительными процессами на фоне перманентной спайкволновой активности, гипертермии, стресса, преморбидной предрасположенности приводит к развитию разрушительных форм эпилепсии у детей. Но наиболее актуальными сегодня в нейропедиатрии являются фебрильные судороги и фебрильно-провоцируемая эпилепсия [27–29]. При проведении исследований в Японии были обследованы пациенты с повторными (больше трех) приступами фебрильных судорог в анамнезе, у которых в 80% случаев был выявлен HHV-6 в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) по сравнению с 14% у больных с изолированным эпиприступом [29]. Недавние исследования, показали, что HHV-6 может приводить к судорогам во время реактивации инфекции.

Предложено называть это состояние «HHV-6- энцефалопатия с судорожными пароксизмами во время реактивации» [30]. Японские ученые впервые показали, что HHV-6B может быть частой причиной височной эпилепсии. При проведении трех из шести резекций средних отделов височной доли ими были выявлены положительные результаты ДНКдиагностики на HHV-6. По данным Fotheringham (2007), у 16 пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) была выполнена лечебная резекция участков височных долей, из них у 11 определялись высокие уровни ДНК HHV-6 в ткани мозга, в то время как у 7 пациентов группы контроля ДНК этого вируса не была обнаружена. Было установлено, что у 11 из 16 больных имела место HHV-6Bнейроинфекция, причем у пациентов контрольной группы положительные результаты диагностики HHV-6 не были получены ни в одном случае. Кроме того, исследователи показали, что вирус концентрируется в височной доле и смежных областях, но не в лобных или затылочных долях [31, 32]. Гиппокамп является частью лимбической системы головного мозга (обонятельного мозга), который участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти. Две трети пациентов с МВЭ фактически страдают хронической нейроинфекцией HHV-6-этиологии. HHV-6 вызывает дисфункцию астроглии, что оказывает проэпилептогенное влияние на чувствительные нейроны в гиппокампе, с последующим развитием эпилепсии. Интерес к вопросу ассоциации HHV-6B и МВЭ существенно возрос после публикации результатов исследований, проведенных учеными из NINDS с 2003 г., которые диагностировали высокие уровни ДНК HHV-6B в ткани мозга у пациентов с МВЭ. Была исследована мозговая ткань пациентов, у которых провели удаление секции мозга в качестве терапии рефрактерной эпилепсии. Явным аспектом патогенеза судорог при герпесвирусной инфекции явилось повреждение ткани гиппокамп.

Авторами доказано, что HHV-6 обусловливает дефицит транспортера глутамата и угнетает обратный захват глутаминовой кислоты. Глутаматная транспортная дисфункция заканчивается поражением нейронов в гиппокампе, и это вызывает развитие МВЭ [33, 34]. При травме мозга или его заболеваниях нарушения связывают с повреждением транспортной системы глутамата, с последующим избыточным накоплением внутриклеточно кальция, ингибирующего функцию митохондрий, что может приводить даже к гибели клетки (феномену, получившему название эксайтотоксичности). Механизмы клеточной смерти, помимо вышеизложенного, включают Glu/Ca2+опосредованную промоцию факторов транскрипциипроапоптотических генов или снижение транскрипции антиапоптотических генов [35].

У HHV-6B и HHV-6A имеются различия в тропизме к человеческим глиальным клеткам, что позволяет полагать о возможности последними вызывать различные формы заболевания. HHV-6А, который чаще вызывает РС, обусловливает инфицирование астроцитов с цитопатическим эффектом и формированием высокой нагрузки вирусной ДНК, в то время как HHV-6B не вызывает морфологических изменений при поражении астроцитов. При этом сохраняются низкие уровни внутриклеточной вирусной ДНК и отсутствует поддающаяся обнаружению ДНК патогена. Meeuwsen et al. [34] определили, что воздействие HHV-6В на астроциты приводит к изменению реакции инфицированных клеток на провоспалительные цитокины и другие иммуномодулирующие факторы в период воспаления, что может приводить к эпилептогенезу. Эти результаты дают возможность предположить, что HHV-6B способен сохраняться на низком уровне активности в течение многих лет, что обусловливает дисрегуляцию деятельности астроцитов и усиление глутаматергической эксайтотоксичности, в то время как HHV-6A больше связан с прямой деструкцией ключевых компонентов нервной системы [32]. При HHV-6-нейроинфекции излюбленная локализация поражения такая же, как и в случае HSV-1-энцефалита (преимущественно медиальные отделы височных долей, а также близлежащие структуры), что, по-видимому, определяется механизмом проникновения вируса в головной мозг (через обонятельные нервы), хотя описан лишь гематогенный механизм заражения ЦНС. Таким образом, речь идет о так называемом лимбическом энцефалите (limbic encephalitis), при котором страдают гиппокамп, медиальные отделы височных долей и близлежащие структуры мозга.

В последнее время описаны случаи ромбэнцефалита (rhomb encephalitis), вызванного HHV-6, когда поражаются преимущественно ствол мозга и мозжечок и в меньшей степени – большие полушария головного мозга. Клиника наиболее типичной формы – лимбического энцефалита – определяется функциональной принадлежностью лимбической системы мозга, которая отвечает за память, эмоциональную окраску получаемой информации, а также регуляцию вегетативных функций. Ядро клинической картины обычно составляют шесть симптомов: ажитация; бессонница; спутанность сознания; субфебрилитет; снижение памяти и внимания; обонятельные галлюцинации и судороги. Поначалу развивается температурная реакция, которая варьирует от субфебрилитета до фебрильных цифр, а у больных с тяжелым иммунодефицитом может отсутствовать вовсе. Общемозговая симптоматика часто слабо выражена, что несколько затрудняет диагностику. Нарушение сознания проявляется в виде оглушения и летаргии, реже – сопора и комы, однако в некоторых случаях четкие признаки угнетения сознания могут отсутствовать, а, наоборот, преобладают признаки психомоторного возбуждения, бессонницы и ажитации, поэтому такие больные часто ошибочно попадают в психиатрические лечебницы. Остро или подостро развиваются когнитивные нарушения – снижение памяти и внимания, особенно у пожилых людей (группа риска по HHV-6-энцефалиту) [22, 26]. Диагноз острой герпетической инфекции, вызванной ВГЧ-6, основывается на совокупности клинических данных и комплекса лабораторных методов. Одним из самых распространенных иммунобиологических методов для обнаружения специфических антител является ИФА. Его чувствительность – 99%, специфичность – 95%.

Серодиагностика дает ретроспективную информацию о наличии вируса. Недостатками серологических тестов при диагностике оппортунистических инфекций являются: высокая частота носительства у здоровых, наличие антител класса IgG означает лишь ответ на инфекцию, но не свидетельствует об активности инфекционного процесса, отсутствие антител не означает отсутствия возбудителя (иммунодефицит вызывает снижение продукции антител), хроническая инфекция не всегда сопровождается выявлением антител IgM, не позволяют различить ВГЧ-6А и ВГЧ-6В. Если в качестве скринингового метода рекомендуется использовать метод ПЦР, ИФА и РИФ, то в качестве подтверждающего – метод выявления антигенов герпесвируса в клетках крови на чувствительных клеточных культурах. Таким образом, согласно современным представлениям, в генезе развития судорог у детей на фоне вирусных инфекций важное значение имеет не только гипертермический синдром, но и повреждающее влияние инфекции ВГЧ-6, которая патогенетически может являться пусковым механизмом в возникновении повторных эпизодов судорог, с угрозой развития FIRES-синдрома с признаками разрушительной эпилептической энцефалопатии или формирования прогрессирующего энцефалита (ВГЧ-6) с выраженными резидуальными расстройствами и нередко опасностью летального исхода

1. Значение вируса герпеса 6-го типа в генезе судорожного синдрома у детей

На сегодняшний день проблема поражения ЦНС, обусловленная HHV-6 типа, находится в стадии изучения. К неврологическим осложнениям, обусловленным HHV-6, относятся нейроинфекции (менингит, энцефалит), а также эпилепсия [15]. В медицинской литературе обсуждаются причины возникновения судорог, и в этой связи значение группы герпесвирусов в данной патологии огромное. Причинами фебрильных судорог может быть как прямое повреждающее действие на ЦНС, так и опосредованное за счет активации интерлейкина-8 в ликворе [15]. Вместе с тем, в проведенных исследованиях по выявлению HHV-6 в спинномозговой жидкости у детей, определение ДНК этих вирусов в ликворе было очень низким, либо количество HHV-6 было крайне малым [15]. По данным зарубежных авторов, на долю судорог, обусловленных HHV-6, приходится 20—40% [16]. В исследовании Никольского М. А. и Радыш М. В., в генезе фебрильных судорог у 29 детей в возрасте от 1 мес. до 7 лет, поступивших в стационар с респираторными инфекциями, в 41% случаев был выявлен HHV-6 [14]. Интересным представляется факт обнаружения определенного сходства структуры геномов HHV-6 и ЦМВ. Степень гомологии между HHV-6 и ЦМВ была большей, чем между HHV-6 и другими герпесвирусами, что свидетельствует о тесной связи геномов этих двух вирусов [9]. Очевидно, именно данной степенью гомологии можно объяснить наибольшую способность к сосуществованию HHV-6 и ЦМВ [9].
Однако сведения, касающиеся влияния HHV-6 в возникновении судорог у детей крайне малочисленны и противоречивы. Принимая во внимание все выше изложенное, целью настоящего исследования явилась оценка роли герпесвирусов, в частности HHV-6, в генезе судорожного синдрома у детей на основе комплексного обследования. Нами было обследовано 114 пациентов в возрасте от 6 мес. до 14 лет, поступивших в Морозовскую ДГКБ за период с января 2012 по сентябрь 2013 года с направляющим диагнозом «судорожный синдром». Судорожный синдром был подтвержден лабораторными и функционально-диагностическими методами. В качестве контрольной группы нами обследовано 48 практически здоровых детей в возрасте от 6 мес. до 14 лет. Пациенты обследованы на базе ГБУЗ Морозовской ДГКБ ДЗМ. Обследование состояло из сбора анамнеза, осмотра специалистов (педиатр, невролог, окулист, инфекционист). Лабораторное обследование включало: исследование клинического анализа крови, серологическое обследование крови методом ИФА и ПЦР крови (тест-система «Вектор-Бест»), определение антигена в клетках крови методом НРИФ на базе ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России (табл. 1) (зав. лабораторией эпидемиологии оппортунистических инфекций — д. б. н., профессор Каражас Н. В.), и на базе лаборатории Морозовской ДГКБ (зав. лабораторией Буллих А. В.), люмбальную пункцию, функциональные методы (электроэнцефалограмма, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография с контрастированием и без него). Интерпретация вариантов течения и диагностики HHV-6 представлена в таблице 1. Анамнестические титры антител 1 : 250, средние 1 : 250—500, высокие 1 : 500 и более. Статистическая обработка проводилась с помощью программ Exel и пакета прикладных программ SТATISTICA. Значимость различий количественных признаков оценивалась по t-критерию Стьюдента, по параметрическомуметоду (t-критерию Стьюдента для зависимых групп). Для сопоставления групп по количественным признакам использовали U-критерий Манна-Уитни и Фишера.

При обследовании 114 детей с судорожным синдромом были выделены 3 основные группы больных: 1 группа с нейроинфекциями — 35 (30,7%); 2 группа с эпилепсией — 21 (18,4%); 3 группа с «фебрильными» судорогами — 58 (50,9%). В настоящем исследовании проведено изучение особенностей клинического течения, сравнение диагностической значимости методов ПЦР и ИФА крови, а также оценено значение HHV-6 в исходах судорожного синдрома. Выбор определения нами маркеров герпеса 6 типа в крови обусловлен проведенными ранее исследованиями, в которых авторы (Калугина М.Ю. с соавт.) определяли геном HHV-6 в разных биологических средах. Была показана низкая выявляемость и информативность определения ДНК данного возбудителя в слюне и моче [9]. Все пациенты поступали в стационар с направляющим диагнозом «судорожный синдром», который был представлен тонико-клоническими судорогами как с фебрильной лихорадкой, так и без нее. Нами была проведена оценка влияния HHV-6 на частоту возникновения повторных эпизодов судорог (рис. 1). Из 48 пациентов только у 18 был выявлен геном данного возбудителя (в ПЦР), а у 30 пациентов обнаруживались другие вирусы, в том числе и герпетической группы. При этом из 18 пациентов, положительных по герпесвирусу 6 типа у 8 выявлялись повторные эпизоды судорог, что составило 44,4%. Из 30 пациентов, негативных по герпесвирусу 6 типа, у 12 больныхотмечались повторные эпизоды судорожного синдрома, что соответственно составило 41%. Значимой разницы в возникновении повторных эпизодов судорог выявлено не было (рис. 1). Повторные эпизоды судорог отмечались как у пациентов (44%), имеющих HHV-6 (ДНК в крови положительно), так и у пациентов (41%), не имеющих виремии (ДНК в крови отрицательно). Таким образом, можно сделать вывод, что HHV-6 не влиял на частоту повторения эпизодов судорог. Маркеры герпесвирусов были обнаружены в крови у 64,9% детей с судорожным синдромом методом ИФА и у 56% — методом ПЦР. При этом отдельно была изучена роль HHV-6. Для выполнения данной задачи нами было проведено исследование ПЦР крови на ДНК HHV-6 типа 48 пациентам и у этих же пациентов выполнено исследование антител методом ИФА. В данной группе пациентов обнаружение вируса HHV-6 различными методами не было одинаковым. Из таблицы 2 видно, что у большего количества больных маркеры вируса герпеса 6 типа были выявлены методом ПЦР (у 35,4% пациентов), чем методом ИФА (у 10,4%). Статистический анализ показал, что значения в пропорции достоверно отличаются. В то же время, другие герпесвирусы статистически с одинаковой частотой выявлялись указанными методами диагностики. Таким образом, маркеры HHV-6 статистически достоверно чаще выявляются методом ПЦР крови, чем методом ИФА. Для сравнения и наглядности было проведено аналогичное обследование в группе контроля (n = 48).

Полученные данные представлены в таблице 3. Геном HHV-6 методом ПЦР крови не выявлен ни у одного пациента, методом ИФА крови — антитела к вирусу у 64,5% среди практически здоровых детей. По данным литературы, до 90% взрослого населения инфицировано герпесом 6 типа [14]. Таким образом, большее значение для диагностики HHV-6 имеет определение его генома методом ПЦР в крови. На рисунке 2 наглядно отражено обнаружение маркеров HHV-6 у детей с судорожным синдромом и в группе контроля. Герпесом 6 типа инфицировано большинство здоровых детей, но сам возбудитель выявляется только у больных. Среди практически здоровых детей ниу одного не выявлена ДНК герпеса 6 типа методом ПЦР крови. Далее нами оценивалось значение HHV-6 в структуре судорожного синдрома в трех изучаемых группах больных при обнаружении маркеров вируса методом ИФА и ПЦР в крови (табл. 4, 5). Как видно из таблицы 4, антитела к HHV-6 при серологическом обследовании наиболее часто выявлялись при фебрильных судорогах, однако достоверной статистической разницы получено не было (p > 0,05). Следовательно, обнаружение маркеров HHV-6 методом ИФА с определением антител класса IgG мало информативноПо нашим данным, среди детей инфицированность равна 64,5% (доказано выявлением антител класса IgG методом ИФА). В связи с этим, определение антител в остром периоде болезни не является столь информативным, как определение генома вируса с помощью реакции ПЦР. Определение ДНК HHV-6 методом полимеразной цепной реакции в остром периоде заболевания является достоверным (р < 0,001) и наиболее часто выявляется у детей при фебрильных судорогах (53,8%). Полученные данные необходимо учитывать в последующем у пациентов с судорожным синдромом и проводить этиотропную терапию на начальном этапе. Ниже, в сводной таблице 6, представлены исходы судорожного синдрома в зависимости от наличия или отсутствия ДНК HHV-6 методом ПЦР крови. Дети без герпесвирусной инфекции (по результатам отрицательной ПЦР крови) выздоравливали достоверно чаще (66,6%). В группе детей, имеющих какую-либо герпесвирусную инфекцию, но отрицательные результаты по HHV-6, выздоровело 58% детей. Статистически достоверно было доказано (р < 0,05), что при наличии HHV-6 (ПЦР) в группе пациентов с судорожным синдромом количество выздоровевших без каких либо осложнений было гораздо ниже — 28%. Также было показано и подтверждено (р < 0,05) формирование эпилепсии (подтвержденной электроэнцефалограммой) у 38,8% пациентов с HHV-6 .

Заключение
Таким образом, на основании выше изложенного можно сделать следующие выводы: „ Для диагностики HHV-6 типа следует использовать комплекс методов, однако более информативным является метод ПЦР. „ Достоверно чаще геном HHV-6 типа выявлялся при судорогах с фебрильной провокацией, чем при нейроинфекции и эпилепсии. Выздоровление у детей с судорожным синдромом, обусловленным HHV-6, наблюдается лишь в 28% случаев, при этом чаще в исходе заболевания развивается эпилепсия (у 38,8%). „ Настоящее исследование показывает необходимость назначения этиотропной противовирусной терапии в ранние сроки, так как данный вирус непосредственно влияет на исходы заболевания.


Список использованной литературы
1. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: рекомендации для врачей. СанктПетербург: Санкт-Петербургская ГМА, 2006: 6–8.

2. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Primary humanherpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children. J. Pediatr. 1998; 133: 386–389.

3. Sarah S. Long, Larry K. Pickering, Charles G., eds. Principles and practice of pediatric infectious diseases. Prober. Churchill. Livingstone Inc., 1997: 1821.

4. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234: 596–601.

5. Abdel-Haq NM, Asmar BI. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection. Indian J. Pediatr. 2004; 71 (1): 89–96.

6. Mori Y. Recent topics related to human herpesvirus 6 cell tropism. Cell Microbiol. 2009; 11 (7): 1001–1006.

7. Mori Y, Seya T, Huang HL, Akkapaiboon P, Dhepakson P, Yamanishi K. Human herpesvirus 6 variant A but not variant B induces fusion from without in a variety of human cells through a human herpesvirus 6 entry receptor, CD46. Journal Virol. 2002; 76 (13): 6750–6761.

8. Braun DK, Dominguez G, Pellett PE. Human herpesvirus 6. Clin. Microbiol. Rev. 1997; 10 (3): 521–567.

9. Абатуров А.Е., Шостакович-Корецкая Л.Р. HHV-6- инфекция у детей. Здоровье ребенка. 2007; 3 (6): 70–80.

10. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, et al. Indentification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthema subitum. Lancet. 1988; 1: 1065–1067.