реферат Внутрипечёночный холестаз беременных. гинекология прилепин. Внутрипечёночный холестаз беременных
 Скачать 243.5 Kb.
|
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии РЕФЕРАТ Тема: Внутрипечёночный холестаз беременных Выполнил: студент группы 1873, педиатрического факультета Прилепина Дениса Александровича Поверила: доцент, к.м.н. Шангина Ольга Анатольевна Кемерово 2021 Содержание: Введение…………………………………………………………………………...3 Диагностика ВХБ…………………………………………………………..……..4Дифференциальный диагноз ВХБ…………………………………………….5-6Мониторинг холестаза беременных……………………………………………..7Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ……………………...………………………………………....7 Родоразрешение при ВХБ…………….………………………………………….8Лечение……………………………………….…………………………………...8Системная терапия…………………….…………………………………...…8-10Ведение в послеродовом периоде……………………….…………………...…10Заключение……………………………………………………………………….11Список литературы………………………………………………………..…12-13 Введение Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (син.: холестатический гепатоз) — это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени, со спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2–6 нед.) при отсутствии альтернативных причин. ВХБ осложняет течение 0,7% всех беременностей в мультиэтнической популяции. Патогенез ВХБ связан с генетическими, гормональными факторами, а также воздействием окружающей среды. Например, у женщин Индо-Азиатского и Пакистано-Азиатского регионов ВХБ осложняет течение 1,2–1,5% беременностей, в Чили — 2,4%, в Скандинавских странах — 2,8%, а наибольшая частота ВХБ в мире наблюдается у беременных араукано- индейской народности. В странах Европы распространенность ВХБ составляет менее 1% . Факторами риска развития ВХБ являются наследственность, хронические заболевания печени, в т. ч. гепатит С и желчнокаменная болезнь, прием медикаментов, многоплодная беременность, индуцированная беременность (экстракорпоральное оплодотворение) . Наиболее значимыми факторами риска являются наследственная предрасположенность и ВХБ в анамнезе. В таких случаях частота развития ВХБ в последующие беременности составляет 45–90% Диагностика ВХБ Диагностика ВХБосновывается на анализе клинической картины, лабораторных и инструментальных исследованиях . Критериями диагноза являются наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня ферментов печени и желчных кислот в сыворотке крови. При ВХБ зуд возникает у 23% беременных, как правило, после 24 нед. и нередко в течение длительного времени остается единственным симптомом. Типичная локализация зуда — ладони, стопы, живот, где, как правило, выявляются расчесы. Интенсивность зуда возрастает в ночное время, поскольку процесс желчеобразования непрерывен, и в ночной период суток практически весь пул желчных кислот (около 4 г) остается в желчном пузыре. Это снижает качество жизни беременных. Зуд может появиться за несколько дней до изменений биохимических маркеров функции печени . В 10% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгированного билирубина. Крайне редкими симптомами холестаза являются светлый стул (стеаторея) и темная моча. Однако ВХБ не является доминирующей причиной желтухи и зуда, и с целью исключения других причин необходимо проведение дополнительных исследований . Ранними лабораторными (биохимическими) маркерами и основанием для постановки диагноза при бессимптомном течении ВХБ является повышение концентрации в сыворотке крови желчных кислот и/или ферментов печени, а в дальнейшем конъюгированного билирубина. У большинства беременных отмечается увеличение 1–2 ферментов печени . Уровень желчных кислот является самым чувствительным маркером ВХБ и может повышаться до изменения других печеночных проб. Во время беременности уровень желчных кислот в сыворотке крови остается в пределах нормы для небеременных, но может несколько повышаться в III триместре за счет изменения метаболизма желчных кислот в результате высоких уровней циркулирующих эстрогенов и прогестерона и свидетельствовать о риске развития холестаза при нормальной беременности. Изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот и билирубина встречается редко, однако нормальные концентрации не исключают диагноз ВХБ. Оценка концентрации желчных кислот и ферментов печени должна проводиться с учетом референсных значений для беременных строго натощак, т. к. уровень желчных кислот в плазме крови значительно увеличивается после приема пищи. Верхняя граница физиологических значений печеночных проб у беременных на 20% ниже, чем у небеременных. Нормальными показателями биохимических параметров следует считать концентрацию желчных кислот <14 мкмоль/л, концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) <32 МЕ/л Дифференциальный диагноз ВХБ Дифференциальный диагноз ВХБ необходимо проводить с кожными болезнями, в т. ч. экземой, атопическим дерматитом, пиодермией, фолликулитом и др.; осложнениями беременности: преэклампсией, HELLP-синдромом [Н (hemolysis) — внутрисосудистый гемолиз, EL (elevated liver enzimes) — повышение печеночных ферментов, LP (low platelet count) — снижение уровня тромбоцитов], острой жировой дистрофией печени; желчнокаменной болезнью; гепатитами А, В, С; инфекционным мононуклеозом (вирус Эпштейна — Барр) и цитомегаловирусной инфекцией; первичным билиарным циррозом (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкомышечным волокнам) (табл. 1)  Отдельного рассмотрения заслуживают случаи лекарственного холестаза, встречающиеся с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 пациентов, принимающих лекарства в терапевтических дозах (рис. 1)  Лекарственные поражения печени (ЛПП) могут быть обусловлены ингибированием экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров, приводящим к нарушению секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне, либо индукцией воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцеллюлярном уровне. Индивидуальная чувствительность к развитию холестаза под действием различных лекарственных препаратов может быть обусловлена генетически детерминированной экспрессией гепатобилиарных транспортеров и энзимов, участвующих в реакциях биотрансформации. ЛПП принято подразделять в зависимости от уровня повышения основных печеночных проб на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Если уровень АЛТ повышен более чем в 5 раз от верхней границы нормы и индекс R (отношение АЛТ к щелочной фосфатазе (ЩФ)) ≥5, то следует предполагать гепатоцеллюлярное поражение печени. Повышение уровня ЩФ более чем в 2 раза и индекс R≤2 свидетельствуют о холестатическом поражении печени. Доля холестатических поражений печени среди всех лекарственных гепатопатий составляет около 30%. Как правило, холестатические ЛПП протекают легче, чем гепатоцеллюлярные, но разрешаются значительно медленнее. При смешанном ЛПП отмечается одновременное повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, а индекса R — от 2 до 5 . При диагностированном ЛПП рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями (III/С2). Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и кортикостероидов при ЛПП часто бывает эффективно, однако доказательная база в виде контролируемых исследований отсутствует (III/С2) Мониторинг холестаза беременных При постановке диагноза ВХБ мониторирование концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот должно проводиться не реже 1 р./нед. до родоразрешения. В случаях персистирующего зуда и нормальных биохимических показателей необходимо проведение повторного анализа печеночных ферментов и желчных кислот не реже 1 р./нед. до появления патологических результатов или прекращения зуда . Возвращение концентрации печеночных ферментов к нормальным значениям, вероятно, свидетельствует о неправильном диагнозе ВХБ. Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ Развитие ВХБ связано с потенциальным риском преждевременных родов (4–12%), в первую очередь ятрогенных (7–25%), увеличением частоты кесарева сечения (с 10 до 36%), пассажа мекония (при доношенной беременности до 25–44,3% в сравнении с 7,6–12% в популяции, при недоношенной — до 18 при 3% соответственно) и послеродовых кровотечений (с 2 до 22%) . Риск перинатальных осложнений, в т. ч. преждевременных родов, мекониального пассажа и асфиксии плода, значительно повышается при раннем начале зуда (до 34 нед. беременности) и концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л . Так, частота мекониального пассажа возрастает линейно на 19,7% при увеличении концентрации желчных кислот на каждые 10 мкмоль/л и при концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л составляет 10–44%. Риск мертворождения при развитии ВХБ составляет 0–11‰, при этом более 70% случаев наблюдаются до 37 нед. Беременности . Достоверные биохимические критерии и специфические методы антенатального мониторинга плода, прогнозирующие мертворождение, отсутствуют. Гибель плода при ВХБ, как правило, внезапная и не имеет связи с критериями плацентарной недостаточности, в т. ч. с задержкой роста плода, маловодием и патологическими параметрами допплерометрии. Мониторинг состояния плода включает субъективную оценку шевеления плода, данные ультразвуковой эхографии, кардиотокографии (КТГ), амниоскопии (с 36–37 нед. при установленном диагнозе ВХБ). Прогностическая ценность ультразвуковой эхографии и КТГ в отношении оценки состояния плода и перинатального исхода при холестазе слабая . Родоразрешение при ВХБ При ВХБ показана дородовая госпитализация в 36 нед. с целью решения вопроса о времени и методе родоразрешения, в т. ч. об индукции родов. Доказательных данных о необходимости досрочного родоразрешения при ВХБ нет, однако существует практика индукции родов при тяжелых формах холестаза с выраженной гиперферментемией и концентрацией желчных кислот >40 мкмоль/л [5, 7]. При обсуждении вопроса о родоразрешении необходимо предупредить о невозможности точного прогнозирования перинатальных осложнений при ВХБ и целесообразности досрочного родоразрешения с целью снижения риска мертворождения. Также необходимо предупредить о риске проведения интенсивной терапии новорожденным. Так, частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных при досрочной индукции родов в 37 нед. составляет 7–11%, в 38 нед.— 6% и в 39 нед.— 1,5%. Решение о родоразрешении должно основываться не только на лабораторных результатах, но и на других факторах риска, т. к. сильной корреляции уровня печеночных ферментов и исхода для плода не выявлено. Принятие окончательного решения о времени и методе родоразрешения возможно только после полного информирования беременной о рисках для плода при индукции родов и возможном ухудшении состояния плода при пролонгировании беременности . Лечение При развитии зуда или повышении уровня печеночных ферментов необходимо по возможности прервать медикаментозную терапию. В первую очередь исключаются медикаменты, часто вызывающие холестаз, в т. ч. эритромицин, амоксициллин + клавулановая кислота. Местное лечение. Водорастворимые кремы и гели с ментолом временно уменьшают интенсивность зуда и безопасны при беременности. Однако доказательная база, подтверждающая их эффективность, отсутствует. Возможен кратковременный эффект. Системная терапия Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) уменьшает интенсивность зуда и нормализует функцию печени. УДХК замещает в желчи более гидрофобные эндогенные желчные кислоты и снижает их повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов. УДХК обладает плейотропными свойствами, цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим эффектами, снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов. Комбинация УДХК и витамина E имеет цитопротективный и метаболический эффекты, способствует снижению скорости апоптоза, активности сывороточных трансаминаз, восстанавливает циркулирующий уровень адипонектина . При холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта, в т. ч. билиарном сладже, холецистолитиазе и холестерозе желчного пузыря, заместительная урсотерапия значительно снижает уровень холестерина и приводит к устранению билиарного сладжа. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных УДХК применяется во II и III триместрах (I/В1). При ВХБ прием УДХК уменьшает выраженность зуда и концентрацию печеночных ферментов (I/В1) . Однако достоверное снижение перинатальной смертности при применении УДХК отсутствует . Рекомендуемая доза составляет 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Начальная доза может составлять 1 г/сут (по 250 мг 4 раза) и быть увеличена до 1,5 г/сут. Принимать препарат целесообразно с приемом пищи или сразу после еды. Побочных эффектов применения УДХК у матерей и новорожденных не зафиксировано . Антигистаминные препараты — блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов — могут иметь положительный седативный эффект при приеме на ночь, но не оказывают существенного влияния на интенсивность зуда . Адеметионин образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой, и участвует в биохимических реакциях трансметилирования, транссульфатирования, трансаминирования и декарбоксилирования. Реакции метилирования необходимы для синтеза эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона. Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот, в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе. В реакциях трансметилирования (85% которых протекает в печени) адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. При ВХБ адеметионин снижает выраженность кожного зуда и концентрацию ферментов печени. Оказывает холеретическое и гепатопротективное действие, сохраняющееся до 3 мес. после прекращения лечения. Рекомендованная доза и режим введения адеметионина составляет 400–800 мг/сут (1–2 флакона) внутривенно в течение 2 нед. Поддерживающая пероральная терапия — 800–1600 мг/сут в течение 2–4 нед. . Препарат противопоказан в I и II триместрах беременности. Глюкокортикоиды не являются препаратами терапии холестаза первой линии. Рандомизированные доказательные исследования эффективности препаратов отсутствуют. В некоторых исследованиях рекомендована схема применения дексаметазона по 10 мг перорально в течение 7 дней с перерывом в 3 дня . Использование преднизолона безопасно во II и III триместрах беременности и при лактации, однако при применении в I триместре увеличивается риск развития расщелины твердого неба у детей . Витамин К. ВХБ возникает в результате сниженной абсорбции пищевого жира вследствие недостаточной секреции желчных кислот в ЖКТ и снижения формирования мицелия. Увеличенная экскреция жира при ВХБ может быть субклинической (но с повышенным содержанием жира в кале) или клинической (стеаторея), что влияет на абсорбцию витамина К, который необходим для синтеза факторов II, VII, IX, X. У женщин с жировой мальабсорбцией, в первую очередь при обструкции желчевыводящих путей и заболеваниях печени, может наблюдаться дефицит витамина К. Водорастворимый витамин К (менадиона натрия бисульфит) может применяться при ВХБ и при увеличении протромбинового времени в дозе 5–10 мг/сут с 34 нед. беременности до родоразрешения с целью снижения риска послеродовых кровотечений более чем в 3 раза (III/С2), при этом необходимо соотнести пользу для матери и риск для плода . В случаях холестаза, стеатореи или доказанного низкого уровня жирорастворимых витаминов рекомендуется комплексное применение витаминов А, Е и К (III/С2) . Ведение в послеродовом периоде Снижение гиперферментемии после родов подтверждает диагноз ВХБ. Родильницам с ВХБ необходимо проведение биохимического анализа крови в течение 7–10 дней после родов с целью подтверждения диагноза, а с целью оценки динамики снижения концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот — через 6 и 8 нед. после родов . Если после родов симптоматика не купируется (или прогрессирует), необходимо провести дифференциальную диагностику с другими хроническими заболеваниями печени, в т. ч. с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности. Родильницам с ВХБ целесообразно избегать эстрогенсодержащие методы контрацепции, которые провоцируют появление зуда у 10% женщин. Заключение Ввиду прогрессивного увеличения возраста беременных и сопутствующей экстрагенитальной патологии вопросы своевременной диагностики нарушений функции печени и желчевыводящих путей и рациональной акушерской тактики являются актуальными и требуют дифференцированного подхода. Некоторые осложнения беременности, в т. ч. преэклампсия, HELLP-синдром, нередко имеют неспецифические симптомы печеночной дисфункции. Таким образом, знание алгоритмов дифференциальной диагностики и акушерской тактики позволяет достоверно уменьшить риски материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (рис. 2).  Список литературы: 1. Кеньон А.П., Трайб Р.М., Нельсон-Пирси С. и др. Зуд во время беременности: изучение анатомического распределения и распространенности в связи с развитием акушерского холестаза. Акушерская медицина. 2010 2. Уильямсон С., Джин В. Внутрипеченочный холестаз при беременности. Акушерский Гинекол. 2014 3. Болукбас Ф.Ф., Болукбас С.Ю., Балабан Х.И. и др. Внутрипеченочный холестаз беременности: спонтанное оплодотворение против экстракорпорального. Евразийский J Гепатогастроэнтерол. 4. Вуд А.М., Ливингстон Э.Г., Хьюз Б.Л., Куллер Дж.А. Внутрипеченочный холестаз беременности: обзор диагностики и лечения. Акушерско Гинекологическое обследование. 5. Королевский колледж акушеров и гинекологов. Акушерский холестаз. RCOG: Зеленый-верхний ориентир. 2011. (Электронный ресурс). 6. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Российское общество по изучению печени. М.; 2013. 7. Овадия С., Сид П.Т., Склавунос А. и др. Связь неблагоприятных перинатальных исходов внутрипеченочного холестаза беременности с биохимическими маркерами: результаты мета-анализа совокупных и индивидуальных данных пациентов. Ланцет. 2019 8. Сеночак Г.Н.С., Йылмаз Э.П.Т. Исходы для матери и плода при беременности, осложненной внутрипеченочным холестазом. Евразийский J Med. 2019. 9. Лин Дж., Гу У., Хоу Ю. Диагностика и прогноз раннего внутрипеченочного холестаза беременности: проспективное исследование. J Matern Фетальная неонатальная медицина. 2017. 10. Ли Л., Чен Ю.Х., Ян Ю.Ю., Конг Л. Влияние внутрипеченочного холестаза беременности на массу тела новорожденных при рождении: Метаанализ. J Клиника Рез Педиатр Эндокринол. 2018 11. Челик С., Чалышкан С.С., Челик Х. и др. Предикторы неблагоприятных перинатальных исходов при внутрипеченочном холестазе беременности. Гинеколь Пол. 2019 12. Балмер М.Л., Сиергрист К., Циммерманн А., Дюфур Дж.Ф. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с витамином Е на адипокины и апоптоз у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Печень Int. 2009 13. Гурунг В., Миддлтон П., Милан С.Дж. и др. Вмешательства для лечения холестаза во время беременности. Система Кокрейновской базы данных Rev. 2013 14. Конг Х., Конг Ю., Чжан Ф. и др. Оценка эффективности и безопасности урсодезоксихолевой кислоты при лечении внутрипеченочного холестаза во время беременности: метаанализ (исследование, совместимое с prisma). Медицина (Балтимор). 2016 15. Чаппелл Л.С., Белл Дж. Л., Смит А. и др. Урсодезоксихолевая кислота в сравнении с плацебо у женщин с внутрипеченочным холестазом во время беременности (PITCHES): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2019 16. Бикокка М.Дж., Сперлинг Дж. Д., Чаухан С.П. Внутрипеченочный холестаз при беременности: обзор шести национальных и региональных руководящих принципов. Акушерский Гинекологический Репрод. Биол. 2018 |