генетика. Врожденный гипотиреоз (ВГ)
 Скачать 28.37 Kb.
|
|
Врожденный гипотиреоз (ВГ) — гетерогенная по этиологии группа заболеваний щитовидной железы, проявляющихся сразу после рождения и характеризующихся частичным или полным выпадением ее функции. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Частота встречаемости ВГ на территории России в среднем составляет 1 случай на 2000-3000 новорожденных. Это главным образом агенезия и аплазия щитовидной железы. Однако могут наблюдаться и другие врожденные заболевания. Так, у 1 на 10 000 новорожденных встречается неспособность синтеза тироксинсвязывающего белка. Вторичный и третичный врожденный гипотиреоз наблюдаются с частотой 1 на 100 000. Кроме того, у детей с синдромом Дауна риск развития ВГ в 35 раз выше по сравнению с общей популяцией. У девочек заболевание встречается в 2–2,5 раза чаще, чем у мальчиков. Этиология: По степени выраженности проявлений гипотиреоз у детей может быть транзиторным (преходящим), субклиническим, манифестным. В зависимости от уровня нарушения выработки тиреоидных гормонов выделяют первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический) гипотиреоз у детей. Чаще всего (85-90 %) имеет место первичный гипотиреоз, связан ный с дисгенезией ЩЖ. Около 2/3 % случаев обусловлено ее эктопическим расположением (подъязычная, загрудинная, срединная локализации). При этом может наблюдаться различная степень тяжести ВГ: от легких до очень тяжелых форм заболевания. Рудиментарная ткань ЩЖ способна достаточно длительно продуцировать тиреоидные гормоны, ее функцио нальная активность значительно снижается после десятилетнего возраста. Гипоплазия и полное отсутствие ЩЖ встречаются реже. Примерно 2 % дисгенезий ЩЖ — это семейные формы заболевания. Описаны мутации в генах TITF1, TITF2, FOXE1, PAX8 (транскрипцион ные факторы нормального онтогенеза ЩЖ). У детей с ВГ повышена час тота различных врожденных аномалий (врожденные пороки сердца, врож денный вывих бедра, расщелина неба). Например, при синдроме Дауна ВГ встречается в 1 случае из 41, что превышает его популяционную частоту в 100 раз. У больных с ВГ увеличена частота аллелей HLA-Bw44, HLA- Aw24, HLA-B18. У 5-10 % новорожденных с ВГ причиной является дисгормоногенез (генетические дефекты синтеза, секреции или периферического метабо лизма тиреоидных гормонов) Спровоцировать поражение щитовидной железы плода могут неблагоприятные факторы окружающей среды (радиация, недостаток йода в пище), внутриутробные инфекции, прием беременной некоторых медикаментов (тиреостатиков, транквилизаторов, бромидов, солей лития), наличие в анамнезе аутоиммунного тиреоидита, эндемического зоба, однако точные причины этих изменений остаются неизвестными. В 10–15 % случаев гипотиреоз у детей связан с нарушением синтеза тиреоидных гормонов, их метаболизма или повреждением тканевых рецепторов, отвечающих за чувствительность тканей к их действию. Вторичный (третичный, центральный) врожденный гипотиреоз. Заболеваемость этим типом ВГ составляет 1 случай на 20 000-50 000 но ворожденных (5 % всех ВГ). Изолированный дефицит гипоталамического тиреолиберина или дефицит гипофизарного ТТГ встречаются редко, чаще наблюдается сочетание дефицита тиреолиберина и ТТГ, а также других гормонов аденогипофиза. Пороки развития головного мозга и черепа (септооптическая дис плазия, гипоплазия зрительного нерва, опухоли или кисты гипоталамо- гипофизарной области) — самая частая причина нарушения продукции ТТГ. При родовой травме или асфикции иногда происходит разрыв или отрыв ножки гипофиза, что ведет к развитию гипопитуитаризма. Врож денная аплазия гипофиза — редкая причина гипопитуитаризма. Мутации гена Pit-1 (кодирует специфический гипофизарный транскрипционный фактор) ведут к снижению или выпадению функции тиреотрофов, сомато- трофов, лактотрофов гипофиза. Мутации гена в-субъединицы ТТГ были описаны как редкая причина дефицита ТТГ. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам. Синдром свя зан с мутациями гена тиреоидного рецептора (TR). В 75 % случаев имеет место семейный характер патологии. Отмечается аутосомно-доминантный тип наследования. Резистентность к тиреоидным гормонам проявляется снижением гипофизарного и тканевого ответа на Т3 и Т4. Точечные мута ции гена TR-в ответственны за снижение аффинности к Т3 и за нарушение взаимодействия с кофакторами, участвующими в реализации биологиче ского действия тиреоидных гормонов. При данном синдроме в сыворотке крови наблюдается повышение сывороточных уровней свободных фрак ций Т3 и Т4 на фоне нормальных значений ТТГ. Супрафизиологические дозы тиреоидных препаратов не супрессируют секрецию ТТГ. Клиниче ские проявления вариабельны. У большинства пациентов симптомы от сутствуют. У некоторых могут быть проявления снижения биологического действия тиреоидных гормонов: зоб различной степени, расстройства в виде нарушения внимания либо гиперреактивности, задержка роста, физи ческого и полового развития различной степени выраженности, снижен ный IQ. Клиническая картина врожденного гипотиреоза До внедрения неонатального скрининга ВГ редко диагностировался в период новорожденности, т. к. в это время его симптомы еще не вполне выражены. Их выраженность зависит от причины и тяжести ВГ. Если яв ные симптомы отмечаются уже на 1-й неделе жизни, можно заподозрить постоянную форму заболевания из-за аплазии или резкой гипоплазии ЩЖ. Гипотиреоз вследствие умеренной гипоплазии или эктопии ЩЖ, на рушения дисгормоногенеза может не иметь клинической симптоматики в периоде новорожденности и проявиться после 2-6-летнего возраста. Пальпируемая ЩЖ или зоб чаще указывают на дисгормоногенез или транзиторный характер гипотиреоза. К ранним клиническим признакам ВГ относятся:
Дыхательные нарушения, частично из-за большого языка, проявля ются в виде эпизодов остановки дыхания, шумного дыхания и затруднен ного носового дыхания. Кожа, особенно конечностей, холодная, возможен отек наружных половых органов и конечностей. Пульс может быть замедленным, нередко отмечаются шумы в сердце и кардиомегалия. Частым симптомом является анемия, устойчивая к лечению препаратами железа. При осмотре новоро жденного обращают на себя внимание большие размеры родничков, от крытые черепные швы, в дальнейшем наблюдается их позднее закрытие. Нередко регистрируется недоразвитие тазобедренных суставов. Симптомы гипотиреоза у новорожденных развиваются постепенно, особенно у находящихся на грудном вскармливании, поскольку в мате ринском молоке содержатся тиреоидные гормоны, в частности Т3, хотя и в недостаточном количестве для полной компенсации заболевания. Полная клиническая картина ВГ развивается к 3-6 месяцам. Посте пенно формируются типичные проявления микседемы: грубые черты ли ца, толстые губы, широкая переносица, широко расставленные глаза, уз кие глазные щели, большой отечный язык, короткая шея. Кожа утолщен ная, сухая и шершавая, желто-серого цвета. Ребенок мало потеет. Подкожная клетчатка микседематозна. Наблюдаются дистрофические из менения волос (волосы редкие, сухие, тусклые) и ногтей. Голос грубый, низкий, хриплый вследствие слизистого отека гортани и голосовых связок. Темп развития детей низкий, они отстают в росте, у них замедлено созре вание костной ткани, пропорции тела приближаются к хондродистрофиче- ским. С возрастом отставание в росте и созревании скелета прогрессирует. Запаздывает прорезывание, а позже и смена зубов. Дети кажутся сонными, они поздно начинают садиться, вставать на ноги. Ребенок с трудом узнает мать, речь у него развивается с большим опозданием и остается неправильной, запас слов ограничен. При отсутст вии адекватного лечения возникают нарушения интеллекта, причем пора жения мозга носят необратимый характер и прогрессируют вплоть до оли гофрении. Вторичные половые признаки могут появляться поздно, вовсе отсутствовать или развиваться преждевременно в связи с активацией го надотропной функции гипофиза параллельно с тиреотропной. Основной обмен резко снижен, температура тела ниже нормы. Пульс замедлен, АД уменьшено, на ЭКГ — снижение вольтажа, замедле ние проводимости, удлинение систолы, синусовая брадикардия. Для ана лиза крови характерны гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, нормо хромная анемия. При рентгенологическом исследовании конечностей от мечается задержка в появлении ядер окостенения, их асимметрия и нарушение последовательности возникновения. Патогномоничным при знаком является эпифизарный дисгенез. Центральный (вторичный, третичный) гипотиреоз характеризу ется менее отчетливой клинической картиной, чем первичный, т. к. при дефиците ТТГ течение заболевания не такое тяжелое. Однако при пороках развития лицевого черепа (расщелина губы, неба и др.) или признаках де фицита других гормонов аденогипофиза (гипогликемия при дефиците СТГ, АКТГ; у мальчиков — микропения, гипоплазия мошонки, криптор- хизм, анорхия при дефиците СТГ, ЛГ, ФСГ) всегда следует заподозрить ВГ. В анамнезе возможны осложнения в родах, применения акушерских пособий (вакуум-экстракция, использование акушерских щипцов). Диагноз центрального гипотиреоза основывается на обнаружении в сыворотке крови низких концентрации Т4 св. и неадекватно низких значе ний ТТГ. Уровень ТТГ в сыворотке крови может быть и в пределах нормы при низких величинах Т4 св. Для уточнения причины центрального гипо тиреоза проводится визуализация гипоталамо-гипофизарной области (КТ, ЯМР). Диагностика врожденного гипотиреоза. Скрининг новорожденных Учитывая, что ВГ является достаточно частым заболеванием, не имеющим выраженных клинических проявлений у новорожденных, что грубую задержку умственного развития можно предотвратить лишь рано начатым лечением, проводят скрининг всех новорожденных на ВГ. Впервые скрининг на ВГ был проведен в Квебеке (Канада) в 1973 г. (J. Dussault, С. Laberge) путем определения концентрации Т4 в высушен ной капле крови на фильтровальной бумаге радиоиммунологическим ме тодом. В настоящее время неонатальный скрининг — рутинное и эффек тивное обследование с целью ранней диагностики ВГ. Для выявления ВГ наибольшее распространение получили два теста: определение в капиллярной крови новорожденного ТТГ и Т4. Оптималь ным является их одновременное определение в крови, однако для первич ного скрининга достаточно использовать один из этих тестов. В США для скрининга используется определение Т4, в европейских странах — ТТГ. Наиболее чувствительным считается скрининг по ТТГ, т. к. в большинстве случаев имеет место первичный ВГ (85-90 %) и, следовательно, низкий уровень в крови Т4. В ответ на гипотироксинемию по принципу отрица тельной обратной связи увеличивается секреция гипофизом ТТГ. Существуют определенные категории больных, у которых имеются Диагностические ограничения скрининга, основанного на оценке уровня ТТГ сыворотки крови:
К категориям больных с Диагностическими ограничениями скринин га, основанного на оценке уровня Т4 сыворотки крови, относятся:
Этапы скрининга (рис. 1.). 1-й этап скрининга проводится в родильном доме. У всех новорож денных на 4-5-й день жизни (у недоношенных на 7-14-й день) берут кровь (чаще из пятки) и в виде капель (6-8) наносят на специальную пористую, фильтровальную бумагу. Все высушенные образцы крови отсылают в спе циализированную лабораторию, где проводится определение ТТГ. Полученные результаты уровней ТТГ трактуются следующим образом: -до 20 мкЕд/мл — норма; -20-50 мкЕд/мл (пороговый уровень) — все образцы крови долж ны быть проведены повторно; -50-100 мкЕд/мл — необходимо заподозрить гипотиреоз; -выше 100 мкЕд/мл — высокая вероятность наличия ВГ. При концентрации ТТГ 20-50 мкЕд/мл проводится повторное оп ределение уровня ТТГ из того же образца крови (присланной из роддома) в дубликате с 6 стандартами. При выявлении аналогично высокого уровня ТТГ уведомляется поликлиника по месту жительства ребенка о необходи мости взятия крови из вены для определения концентрации ТТГ и Т4 в сы воротке крови.Если в сыворотке крови уровни ТТГ выше 10-20 мкЕд/мл (в зависи мости от возраста), а уровни общего Т4 ниже 120,0 нмоль/л, показана не медленная заместительная терапия тиреоидными препаратами. Если в сыворотке крови уровни ТТГ 20-50 мкЕд/мл, а уровни обще го Т4 выше 120 нмоль/л, проводится дальнейшее наблюдение за ребенком, лечение не назначается. Повторные осмотры с определением уровней ТТГ, Т4 осуществляются через неделю, месяц. При нарастании концентрации ТТГ назначается заместительная терапия. При концентрации ТТГ 50-100 мкЕд/мл проводится повторное определение уровней ТТГ, Т4 в первоначальных образцах крови и в сыво ротке крови (взятой у ребенка в поликлинике по месту жительства). Сразу же после взятия крови из вены, не дожидаясь результата, ребенку назнача ется заместительная терапия L-тироксином с повторным осмотром врача через 7-10 дней. Если результаты ТТГ и Т4 оказываются в пределах нор мы, лечение следует прекратить (контроль через 1-2 месяца). Если ТТГ превышает нормальные показатели, то терапию следует продолжить под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога. При концентрации ТТГ выше 100 мкЕд/мл срочно уведомляется поликлиника по месту жительства ребенка. Сразу же после взятия крови из вены, не дожидаясь результата, назначается заместительная терапия L- тироксином. Результаты перепроверяются, как и в предыдущем случае, тактика та же. 2-й этап скрининга проводится в детской поликлинике (педиатриче ский участок). Осуществляется динамическое диспансерное наблюдение за детьми с ВГ, выявленным по результатам неонатального скрининга, контрольные исследования концентрации гормонов (ТТГ, ТЗ, Т4) в сыво ротке крови в следующие сроки: через 2 недели и 1,5 месяца после начала заместительной терапии. Дозировка L-тироксина подбирается индивиду ально с учетом клинических и лабораторных данных. Дальнейшее кон трольное определение концентраций уровней ТТГ, ТЗ, Т4 на первом году жизни следует проводить каждые 3 месяца (3, 6, 9 и 12 месяцев). У детей с ВГ первого года жизни (особенно в первые месяцы) возможно нарушение регуляции секреции ТТГ по принципу отрица тельной обратной связи, поэтому при контрольном обследовании необ ходимо преимущественно ориентироваться на уровень Т4. Оценка только уровня ТТГ может привести к назначению излишне больших доз L-тироксина. При относительно высоких уровнях ТТГ и нормаль ных уровнях общего Т4 (130-150 нмоль/л) и Т4 св. (25-28 нмоль/л) доза L-тироксина может считаться адекватной. Уточняют диагноз в возрасте 1 года. Это проводится следующим образом (M. Virtanen, 1988): ребенку на 2 недели L-тироксин заменяют трийодтиронином в эквивалентной дозе с учетом того, что последний примерно в 5 раз активнее L-тироксина. По истечении двух недель все ле чение отменяют на 1 неделю и на «чистом фоне» определяют в сыворотке крови концентрацию ТТГ и T4. При получении нормальных показателей гормонов лечение отменя ется, а контрольные осмотры с определением уровня ТТГ, Т4 проводятся через 2 недели, 1 и 6 месяцев после прекращения терапии L-тироксином. При подтверждении диагноза «врожденный гипотиреоз» продолжа ют лечение L-тироксином с постоянным контролем адекватности полу чаемой ребенком дозы препарата. Контрольные клинические осмотры с забором крови для определения уровней ТТГ, ТЗ и Т4 осуществляются каждые 6 месяцев: в 1,5, в 2, в 2,5 и в 3 года. Кроме того, в возрасте 6 месяцев, в 2 и 3 года проводится рентгено графия кистей для определения степени дифференцировки скелета. Молекулярно-генетические исследования проводят для определения мутации генов, ответственных за развитие ВГ, например, используют 19 пар праймеров для оценки 17 экзонов ТРО-гена. Молекулярно-генетическая диагностика может быть полезна для уточнения причин сопутствующих заболеваний и генетического консультирования семьи. Необходимо подчеркнуть роль педиатра в наблюдении за подобными пациентами. При выявлении высокого уровня ТТГ в ходе неонатального скрининга именно на плечи педиатра ложится ответственность за своевременное информирование родителей пациента, срочное направление на ретест и к детскому эндокринологу. В ситуации, когда ребенок не может регулярно посещать детского эндокринолога, особенно на первом году жизни, контроль физического и психомоторного развития осуществляется также педиатром. Колоссальное значение имеет контакт педиатра с родителями больного ребенка, т. к. важно убедить семью пациента в необходимости ежедневного приема заместительной гормональной терапии левотироксином. Таким образом, педиатры играют одну из ключевых ролей в ведении пациентов с ВГ. Лечение врожденного гипотиреоза Лечение начинают сразу после установление диагноза. Даже неделя без терапии — недопустимая задержка, которая может иметь непоправи мые последствия для будущего интеллектуального развития ребенка. Пре паратом выбора для лечения гипотиреоза является L-тироксин. Всю его дозу необходимо давать утром за 30 минут до еды. Препарат можно из мельчать и смешивать с небольшим количеством грудного молока или другой жидкости. Уменьшение абсорбции L-тироксина возможно при од новременном приеме его с продуктами сои, кальций- или железосодержа щими препаратами, адсорбентами. При пропуске дозы или неуверенности, что ребенок принял необходимое количество препарата, повторяют прием L-тироксина в этот же день либо дают двойную дозу на следующий. Дозы L-тироксина представлены в табл. 5. Общая доза препарата с возрастом увеличивается, а удельная (на кг веса) уменьшается. У грудных детей с эктопией ЩЖ, частичным дисгормоногенезом доза L-тироксина может составлять 10 мкг/кг/сут. В случаях тяжелого гипотиреоза лечение начинают с минимальной дозы (не более 25 мкг/сут) с постепенным ее увеличением (1 раз в 7-10 дней) до полной заместительной, исходя из параметров тиреоидного ста туса ребенка. Адекватность заместительной терапии оценивают по темпам физиче ского и психического развития ребенка, величинам ТТГ и Т4 св. Уровень Т4 нормализуется обычно через 1-2 недели от начала заместительной терапии, а ТТГ — через 3-4 недели. Оптимально поддерживать уровень ТТГ в сыво ротке крови в пределах 0,5-2,0 мМЕ/л. При каждом осмотре ребенка прово дят антропометрию, оценивают темпы физического и психомоторного раз вития, при задержке линейного роста определяют костный возраст. Уровень ТТГ и Т4 св. в сыворотке крови контролируют через 1 и 4 недели от начала лечения, после достижения адекватной дозы замести тельной терапии — ежемесячно до возраста 6 месяцев, затем каждые 3 ме сяца до двухлетнего возраста, в последующем ежегодно, при необходимо сти чаще (определяется индивидуально). Передозировка L-тироксина с развитием симптомов ятрогенного ти реотоксикоза крайне нежелательна из-за опасности преждевременного за крытия швов и родничков, развития краниостеноза, глубоких поврежде ний мозга. Центральный гипотиреоз так же, как и первичный, лечат препара тами L-тироксина. В случаях изолированного дефицита ТТГ принципы лечения и начальные дозы идентичны. Если имеется и недостаточная про дукция адренокортикотропного гормона, то на первом этапе подбирается заместительная доза глюкокортикоидов, и только после этого начинается терапия L-тироксином (иначе можно спровоцировать острую надпочечни ковую недостаточность). В качестве лабораторного критерия адекватности заместительной терапии L-тироксином используют уровень Т4 св. в сыворотке крови, ко торый стараются поддерживать на верхней границе нормы. У больных с центральным гипотиреозом уровень ТТГ может быть и в норме, поэтому не должен являться критерием при подборе дозы L-тироксина. В день сдачи крови для определения уровня Т4 св. L-тироксин необ ходимо принять после забора крови, иначе возможен ложно высокий уро вень Т4 св. Экзогенный прием L-тироксина не влияет на достоверность оп ределения ТТГ. |