Имммунка. Введение Глава I. Строение главного комплекса гистосовместимости hla
 Скачать 31.53 Kb.
|
|
Содержание Введение…………………………………………………………………….3 Глава I. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA 1.1. Классы HLA…………………………………………………………….5 1.2. Строение и функции HLA I класса……………………………………6 1.3. Строение и функции HLA II класса…………………………………...7 1.4.Строение и функции HLA III класса…………………………………...8 1.5. Аллельный полиморфизм некоторых генов системы HLA II класса..9 Глава II. Биологическая роль системы HLA и ее связь с различными заболеваниями 2.1. Биологическая роль системы HLA……………………………………10 2.2.Система HLA и связь с заболеваниями………………………………13 Заключение………………………………………………………………….14 Список литературы………………………………………………………...15 Введение Ведущую роль в регуляции иммунного ответа принадлежит генам главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex – MHC), к которому относится система HLA(human leukocyte antigen). Эти гены расположены на участке короткого плеча 6- й аутосомной хромосомы. МНС занимает более 4000 kb (kb – тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Гены, кодирующие полиморфные продукты МНС I и II классов, располагаются в 3- 5 – участках комплекса. В средней части комплекса находятся гены, детерминирующие продукты MHC III класса. Обеспечивая регуляцию иммунного ответа, система HLA отвечает за генетический контроль взаимодействия всех иммуннокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и выживание человечества как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Молекулы главного комплекса гистосовместимости были открыты в 1952 году Жаном Доссе, Барухом Бенасеррафом и Джорджем Снеллом. Актуальность: Выбранная тема является актуальной, так как система HLA имеет значение при трансплантации тканей и органов, переливании крови и развитии многих аутоиммунных заболеваний. Цель: Изучить систему HLA. Задачи: 1. Изучить строение и функции системы гистосовместимости HLA I класса 2.Изучить строение и функции системы гистосовместимости HLA II класса 3.Рассмотреть строение и функции системы гистосовместимости HLA III класса 4. Изучить суть аллельнного полиморфизма некоторых генов системы HLA класса II 5.Рассмотреть биологический эффект системы HLA 6. Рассмотреть связь между различными заболеваниями и системой гистосовместимости HLA Глава 1 . Строение главного комплекса гистосовместимости HLA Кроме генов, кодирующих 6 основных антигенов, существует много других генов, сильно вовлеченных в функционирование иммунной системы, которые также находятся в комплексе HLA. Разнообразие HLA в человеческой популяции является одним из аспектов обороны от болезней, и, следовательно, шансы совпадения всех генов HLA на всех локусах очень невелики. Изначально HLA гены были идентифицированы при успешных трансплантациях органов между людьми с похожими HLA. 1.1. Классы HLA I класс гистосовместимости (А,В,С) молекулы представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки, включая и вирусные пептиды при их наличии. Пептиды – это фрагменты белков, разрушенных в протеосомах. Длина пептидов в среднем 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают клетки Т-киллеры (также называемые CD8 положительные или цитотоксические Т-клетки), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. II класс гистосовместимости (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) молекулы главного комплекса представляют антигены из пространства вне клетки в нее, в частности в T-лимфоциты. Некоторые антигены стимулируют деление клеток Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. III класс гистосовместимости молекулы главного комплекса кодируют компоненты системы комплемента, белков, присутствующих в крови. НLA cистема имеет и другие роли:
1.2. Строение и функции системы генов HLA I класса В состав HLA входят три группы генов. Наиболее удаленные от цетромеры гены кодируют молекулы I класса HLA -B, -C, и -A. Антигены HLA класса I осуществляют взаимодействие с Т-эффектором-киллером при помощи ко - рецептора CD8. В результате взаимодействия происходит индукция Т-киллера против иммунодоминантных пептидов, которые экспонированны на клетках- мишенях. При этом антигенный пептид распознается в комплексе с HLA-антигеном класса I. В итоге клетки-мишени Т-киллером уничтожаются. Кроме того, классические молекулы HLA I класса взаимодействуют c KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток. Молекулам HLA I класса принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия между всеми другими ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс. Для всех вышеуказанных локусов HLA класса I установлен выраженный аллельный полиморфизм. В последние годы в пределах I класса системы HLA открыты новые (неклассические) локусы - E, F, G, H ( псевдоген, экспрессируется на уровне РНК), J (псевдоген), для большинства из которых пока не выявлено наличие аллельного полиморфизма и не определены биологические функции. Предполагается, что молекулы HLA-G экспрессируются на экстраворсинчатом трофобласте, клетках фетального происхождения, инвазирующих материнскую ткань плаценты, и взаимодействуют с KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток. Молекулы HLA-E являются лигандами для рецепторов NK-клеток, представляющих собой гетеродимеры CD94, ковалентно связанные с NKG2D2. Лигандами для NKG2D являются также молекулы MICA и MICB. Гены MICA и MICB расположены рядом с генами MHC I класса, но отличаются от них экзон-интронной организацией. Кроме того, молекулы MICA экспрессируются в основном на фибробластах и эпителиальных клетках. Предполагают, что цепь молекулы MICA сходна с цепями молекул MHC I класса и способна связывать пептиды и другие короткие лиганды. Молекулы MICA и MICB распознаются интестинальными межэпителиальными T-клетками, несущими на поверхности TCRG и TCRD3. В этом взаимодействии участвуют альфа-1/альфа-2 домены молекул MIC, причем процессинг антигена для этого не является необходимым. Таким образом, молекулы MICA и MICB способны регулировать протективную функцию интестинальных межэпителиальных Т-клеток. Взаимодействие MIC с NKG2D стимулирует цитолитическую активность естественных киллеров и γ/δ Т-клеток4 против трансфектантов и эпителиальных опухолевых клеток, экспрессирующих МICA. 1.3. Строение и функции системы генов HLA II класса Молекулы II класса кодируют ближайшие к центромере гены локуса HLA -DP, -DQ и -DR. Антигены HLA класса II (альфа-бета гетеродимеры) обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т-хелпером при помощи корецептора CD4, что ведет к формированию популяции Th1- и Th2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие являются необходимым компонентом в индукции Т-киллеров. Вскоре были обнаружены еще два гена - DMA и DMB, расположенные между HLA-DP и HLA-DQ. Функция генов локуса DM заключается в обеспечении корректного транспорта молекул II класса из эндоплазматического ретикулума и стабильного связывания альфа-бета гетеродимеров со специфическими пептидами. HLA-DMB и DMA кодируют субъединицу функционального гетеродимера, необходимого для презентации антигена. Среди генов II класса также установлены локусы DNA, DOA и DOB. Предполагают, что молекулы HLA - DO совместно с молекулами HLA - DM принимают участие в генетической рестрикции при распознавании антигена. Было обнаружено, что молекулы DO находятся в лизосомах B-клеток и образуют стабильные комплексы с молекулами DM. Транспорт молекул DO из эндоплазматического ретикулума возможен только в составе таких комплексов. В 1984 году был обнаружен ген DZA (DNA). Предполагают, что ген DZA может быть связан с DOB. Между локусами DNA и DO располагаются важные в функциональном отношении гены. Одни из них - TAP 1 и TAP 2 - являются генами со сравнительно низким уровнем экспрессии. Они кодируют молекулы, которые вовлечены в транспорт антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум. Другие локусы - LMP 2 и LMP 7 содержат гены, кодирующие низкомолекулярные белки протеосом, участвующие в процессинге и деградации антигенов. За последние годы границы системы HLA расширились также и в сторону центромеры. Например, открыт ранее неизвестный псевдоген локуса HLA-DP, названный DPA 3. 1.4.Строение и функции системы генов HLA III класса Между генами HLA I и II классов расположены гены, кодирующие молекулы III класса. Среди них выделяют суперсемейства C (факторы комплемента, которые вовлечены в процессы элиминации чужеродных антигенов) и G (функции окончательно не выяснены, но предполагается, что продукты экспрессии отдельных генов данного семейства участвуют в процессе созревания лейкоцитов). MHC кластер генов комплемента (MCGC) состоит из 13 структурных генов, псевдогенов и генных сегментов. Между генами комплемента Bf и C4 расположены гены RD, SK12W, DOM3Z и RP1. Продукты экспрессии этих генов (за исключением RP1) участвуют в метаболизме РНК. Ген RD кодирует субъединицу фактора элонгации транскрипции, необходимого для регуляции генной экспрессии, SK12W - ген РНК-геликазы. DOM3Z представляет собой ген ядерного протеина, гомолог которого у дрожжей образует комплекс с экзорибонуклеазой, RP1 (или STK19) кодирует одну из ядерных киназ. Поскольку потенциальной функцией протеинов DOM3Z и SK12W является утилизация деградированной ядерной и цитоплазматической РНК, предполагают, что эти гены могут быть связаны с предрасположенностью к системной красной волчанке (при этом заболевании нарушен процесс удаления продуктов апоптоза). 1.5.Аллельный полиморфизм некоторых генов системы HLA класса II Самыми полиморфными участками аллелей HLA I класса являются 2-й и 3-й экзоны, но наиболее значимо (особенно для HLA-B) аллельное разнообразие 1-го экзона. Остальные экзоны и интроны сравнительно, менее полиморфны. Что касается локусов HLA класса II, то в данном случае, более полиморфен 2-й экзон, хотя некоторый полиморфизм обнаружен также в других экзонах (например, для локуса DQA1) и интронах. Cведения, полученные в результате изучения полиморфизма главного комплекса гистосовместимости в популяциях различной этнической принадлежности создают основу для развития ряда направлений клинической трансплантологии, диагностического направления (определение предрасположенности к различным заболеваниям), криминалистики (идентификация личности) и могут рассматриваться также с антропологической точки зрения. Данные о распределении специфичностей генов HLA и их сочетаний у здоровых представителей различных популяций могут быть использованы в качестве контрольных для поиска маркеров генетической предрасположенности к развитию различных заболеваний в этнических группах. Это послужит теоретической базой для практических рекомендаций в клинической трансплантологии для поиска доноров аллогенного костного мозга в пределах одной национальности. Так, благодаря переходу селекции пар "донор-реципиент" на HLA ДНК-типирование и созданию "банка" HLA-генотипированных доноров, включающего не менее 1,5 миллиона человек, годовую выживаемость пересаженного костного мозга удалось повысить с 10-20% до 70-80%. Средняя эффективность (по тем же параметрам) при пересадке "родственного" костного мозга составила по международным данным не более 40%. Популяционные данные также могут быть использованы и в судебно-медицинской практике для идентификации личности. В последние годы в иммуногенетике появилось новое направление, обозначенное как "качество" иммунного ответа. Суть этого направления состоит в изучении и конкретизации вопроса о вкладе в иммунный ответ, а точнее, в его конечный эффект, находящейся под ассоциированным с HLA контролем активности различных компонентов иммунного статуса человека. Так, в процессе анализа результатов эпидемии брюшного тифа в Суринаме в 80-х годах ХХ века было установлено, что среди выживших европеоидов были практически только HLA-DR3, A1 и B8 положительные индивиды. Позднее был отмечен факт положительной ассоциации этих аллелей и гаплотипов с высокой активностью Т-хелперов, ЕКК клеток и фагоцитоза. Недавно эти данные получили подтверждение уже на молекулярно-генетическом уровне, когда было установлено, что мишенями воздействия естественных киллеров являются мономорфные детерминанты HLA класса I, а их активность определяется так называемыми киллер-ингибирующими рецепторами клеток, ассоциированными с определенными аллелями HLA. Исследования строения и функций системы HLA в настоящее время еще не завершены и, возможно, результатом этих исследований станут новые данные о роли главного комплекса гистосовместимости для обеспечения нормального гомеостаза в организме человека. Глава II. Биологическая роль системы HLA и ее связь с различными заболеваниями Биологическая роль антигенов HLA, помимо их значения для тканевой совместимости, изучена далеко не полностью. Гены системы HLA локализуются на 6-й хромосоме в тесной близости с целым рядом генных локусов, которые, как известно, играют важную роль в иммунной системе. Среди них следует отметить локусы, детерминирующие синтез различных компонентов комплемента, и, по-видимому, локусы, детерминирующие иммунную реактивность. Антигены HLA можно использовать для получения информации как об ассоциации с болезнями (связь определенных болезней с определенными антигенами HLA), так и о сцепленности с болезнями (передача патологического признака в сочетании с определенными антигенами HLA от поколения к поколению в одной семье). Последнее возможно из-за близкого соседства на 6-й хромосоме генов, детерминирующих патологический признак, и генов системы HLA. анти 2.1.Биологическая роль системы HLA Система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа, осуществляя важнейшие функции: • презентацию антигена Т-лимфоцитам; • селекцию и обучение В- и Т-лимфоцитов в отношении «своего» и «чужого»; • взаимодействие клеток иммунной системы организма; • распознавание «своего» и «чужого», в том числе измененных собственных клеток; • участие в реакциях «хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»; •осуществляет запуск, реализацию и генетический контроль иммунного ответа; • участвует в формирование иммунной толерантности, в том числе в период беременности, к полуаллогенному плоду; • обеспечение выживания человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Строение главного комплекса гистосовместимости обеспечивает все многообразие указанных функций, в первую очередь генетическим и популяционным разнообразием или полиморфизмом данной генетической системы и ее продуктов — антигенов HLA. 2.2.Система HLA cвязь с заболеваниями Первые сведения о роли системы HLA в развитии заболеваний были получены еще в 1960-х годах. Однако начало новому направлению в иммуногенетике, получившему название HLA и болезни, было положено в 1973 г., когда у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом была обнаружена высокая частота встречаемости антигена В27. В настоящее время установлено 9 аллельных вариантов этой специфичности. Оказалось, что только часть этих аллелей значительно варьируют в разных этнических группах. В дальнейшем были получены данные, свидетельствующие о том, что целый ряд тяжелых заболеваний ассоциирован с наличием в геноме тех или иных аллельных вариантов генов HLA. Для обозначения предрасположенности к тому или иному заболеванию используют показатель относительного риска (ОР), указывающий, во сколько раз вероятность заболевания у человека в генотипе конкретный аллель, выше чем у человека, у которого, этого аллеля нет.Значимой считается величина равная ОР =2,0 и более. HLA – ассоциированные заболевания: анкилоизирующий спондилоартрит ( болезнь Бехтерева), синдром Рейтера, ревматоидный артрит, острый передний увеит, целиакия, болезнь Аддисона, инсулинозависимый сахарный диабет, системная красная волчанка и другие. Кроме того, при некоторых заболеваниях наблюдается зависимость течения болезни от HLA- генотипа. В исследовании Исхакова А.Т., проведенном при участи узбекской этнической группы, выявлено, что при невынашивании беременности HLA – фенотип характеризуется наибольшим представительством антигена В8. Также установлена положительная корреляция между антигенами В27,С2. В исследовании А.Н. Нуриахметовой, проведенном при участии славянской и тюркской этнических групп, выявлена взаимосвязь хронической пневмонии с антигеном В4. Популяционные исследования полиморфизма системы HLA позволили установить, что взаимосвязь заболеваний с различными аллельными вариантами генов HLA напрямую зависит от этнического состава изучаемой группы. Так инсулинозависимый СД у европеоидов ассоциирован с DRB1*03 и DRB1*04. Однако у монголоидов ассоциации с DRB1*03 нет. Результаты дальнейших исследований свидетельствуют о том, что полиморфизм системы HLA помимо межрасового и межэтнического различий имеет и внутриэтнические различия. Заключение Из всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что молекулы системы гистосовместимости играют важную роль в проявлении защитных механизмов организма человека. Накопление знаний о данной системе позволило решить многие проблемы связанные с трансплантацией органов и тканей, а также позволило бороться с онкологическими заболеваниями. Именно изучение данной системы позволило выяснить природу многих заболеваний, которые оказались, связаны с определенными антигенами системы HLA. Молекулы системы гистосовместимости имеют огромное практическое значение при решении спорного отцовства. Любые нарушения системы HLA могут привести к нарушению к нарушению иммунного ответа. Это может привести к высокой восприимчивости к заболеваниям различного рода, а так же к аномальному иммунному ответу. Поэтому изучение системы HLA имеет важное значение для понимания этиологии и патогенеза заболеваний, чтобы было возможность во время предвосхитить нарушения и назначить профилактические мероприятия или же лечение. Список литературы 1. Семин Е.В., Блохин Б.М., Каграманова К.Г., Майорова О.А. Статья/ Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная взаимосвязь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями / Лечебное дело, 2012 г. – 1- 6 с. 2. Соловьева А.С. Статья / Генетический контроль иммунного ответа/ Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2013г. – 1-5 с. 3. А.М. Земсков, И.Э. Есауленко, В.А. Черешнев, Иммунология/ Земсков. В.А. Земскова, В.И. Золоедов, Е.В. Семикина, А.Ю. Григорьян. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 г.-200-210 с. |