|
|
Муковисцидощ. Заметки к докладу по муковисцидозу. Заметки к докладу по муковисцидозу
Заметки к докладу по муковисцидозу:
МВ - аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, сопровождаемое нарушением функции всех экзокринных желез, а также нарушением работы жизненно важных систем органов
Эпидемиология:
Одно из ниболее часто встречающихся наследственных заболеваний
Частота МВ колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорожденных
Среди людей негроидной расы частота встречаемости гораздо ниже
В РФ - 1:9000 новорожденных
В РФ включен в список заболеваний для скринига новорожденных:
Муковисцидоз
Адреногенитальный сиднром
Галактоземия
Врожденный гипотиреоз
Фенилктонурия
Этиология и патогенез:
Мутация гена, кодирующего белок CFTR – хлорный канал, приводит к нарушению секреции Cl в слизистый секрет, при этом увеличивается реабсорбция Na (так как CFTR выполняет роль переключателя, регулирующего реабсорбцию Na) и H20 экзокриноцитами, что приводит к дегидратации слизистого секрета.
Одновременно с этим нарушается реабсорбция Cl и Na в просвете потовых желез.
Поражения органов:
ОРГАН
|
ПОРАЖЕНИЕ
|
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ
| |
|
Легкие
|
Застой большого количества секрета, персистенция S. aureus, P. aeruginosa
|
Рецидивирующие затяжные пневмонии, БА рефрактерная к терапии, рецидивирующие бронхиты (!P. aeruginosa), двусторонние бронхоэктазы
|
Поджелудочная железа
|
Обструкция протока поджелудочной железы
|
Воспалительные процессы в протоке, повреждение железы собственными ферментами, панкреатиты, диабет
|
Печень
|
Холестаз
|
Механическая желтуха, гепатит, цирроз,
|
Кишечник
|
Уплотнение кала
У новорожденных мекония
|
Кишечная непроходимость, синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза, мекониальный илеус, гиперэхогенность кишечника плода, ГЭБ
|
Семявыносящие протокиё
|
Обструкция и атрезия
|
Бесплодие
|
Классификация:
Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (смешанная или легочно-кишечная форма заболевания*)
Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (преимущественно легочная форма заболевания)
Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз
Заболевания, ассоциированные с геном CFTR:
– изолированная обструктивная азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте);
– хронический панкреатит;
– диссеминированные бронхоэктазы
Тяжесть течения заболевания определяют по степени ДН.
Д ыхательная недостаточность:
***Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти пациентов (95%).
Интересный и грустный факт:
Учитывая столь высокую чувствительность к колонизации микроорганизмами и дальнейшее развитие хронической инфекции легочной ткани больных МВ, а также то, что основные возбудители (Р. aeruginosa, S. aureus, B. cepacia) распространены в любом объекте внешней среды, всем больным МВ необходимо находиться в такой внешней среде, которая может подвергаться постоянной дезинфекции и дезактивации. Больные МВ должны быть ограничены в общении с большими контингентами людей в связи с тем, что 40% из них являются носителями золотистого стафилококка, а 10-20% – синегнойной палочки.
Диагностика:
Диагностика МВ включает в себя:
I. диагностику по неонатальному скринингу (до клинических проявлений или при их дебюте);
II. диагностику при наличии клинических проявлений :
• пациенты из различных групп риска, имеющие характерные клинические проявления, не вошедшие в программу неонатального скрининга на МВ;
• пациенты с ложноотрицательными результатами неонатального скрининга с клиническими проявлениями заболевания;
• пациенты с неонатальной гипертрипсиногенемией, не получившие обследования в виде потовой пробы;
III. диагностику среди родственников больных;
IV. пренатальную диагностику;
V. преимплантационную диагностику
Неонатальная диагностика:
Включает тест на иммунореактивный трипсиноген (ИРТ), ретест ИРТ, потовая проба (ПП), секвенирование гена CFTR, другие анализы и обследования для уточнения.
ПП – определение уровня хлоридов в выделяемом поте и проводимость пота
Определение фекальной эластазы – дополнительный тест при сомнительных результатах предыдущих.
Секвенирования гена CFTR проводится в случае положительных тестов ИРТ и потовой пробы, при пограничных результатах, невозможности проведения ПП (гипотрофия, недоношенность, тяжелое состояние), по желанию родителей при неонатальной гипертрипсиногенемии и отрицательном результате ПП.
*** генетическое тестирование не предусмотрено при отрицательной ПП, однако иногда все-таки проводят
Диагностика по клиническим признакам:
Р анее я рассказывала про характерные клинические проявления при МВ
На этом слайде представлена классификация этих проявлений по их специфичности для МВ. Например, мекониевый илеус, экзокриновая недостаточность панкреас у детей, хронические инфекции дыхательных путей, вызванная мукоидной формой P. Aeruginosa, бронхоэктазы в верхних долях обоих легких будут высокоспецифичными признаками.
Ну и конечно стоит отметить прогрессирующее течение заболевания, несмотря на максимально полное на данный момент лечения. Длительность жизни пациентов в среднем ниже 30 лет.
Подтверждающие, профилактические методы Мутации?
Не буду наверно рассказывать конкретно про классы, это можно подробнее почитать, если интересно, но важно сказать, что все мутации касаются нарушения посттрансляционных процессов, то есть шаперонных механизмов, транскрипционных процессов, регуляции функции белка, количества мРНК и белка. То есть понимая механизм нарушения работы канала, можно воздействовать на этот процесс препаратами и такие препараты есть (следующий слайд)
Выделяют 6 классов мутаций
Класс 1: блок синтеза белка CFTR
Класс 2: нарушение процессинга или транспорта белка CFTR - нарушено созревание белка, т. е. его гликозилирование, фосфорилирование, а также нормальная миграция из эндоплазматического ретикулума в мембрану эпителиальных клеток.
Класс 3: нарушение регуляции белка CFTR - белковый продукт гена КФ нормально производится и встраивается в клеточную мембрану, однако регуляция его функции с помощью АТФ нарушена, что приводит к закрытию хлорных каналов.
Класс 4: снижение проводимости ионов хлора - несмотря на почти нормальную локализацию CFTR в мембране и вполне адекватные процессы регуляции, мутации этого класса приводят к тому, что проводимость ионов хлора значительно снижается в следствие измененного просвета канала
Класс 5: снижение уровня нормальных РНК или молекул белка
Класс 6: изменение свойств регуляции других ионных каналов - мутации оказывают различное воздействие на способность трансмембранного регуляторного белка КФ регулировать другие хлорные каналы.
Лечение
Комплексное симптоматическое лечение:
АБТ (очень важен доступ к АБ), заместительная ферментная терапия, высококаллорийная диета, БАДы, бронхолитики, муколитики, физиотерапия
Фармакогенетическая терапия:
CFTR-модуляторы – направлены на увеличение количества и/или активность канала CFTR
Могут воздействовать как на сам белок как в посттрансляционный период, так и в трансляционный период, способствуя прочитыванию стоп-кодонов мРНК и предотвращая преждевременной терминации синтеза белка
Наиболее распространен сейчас Ивакафтор – способствует более длительному открытию ворот канала, препараты, усиливающие транскрипцию гена сейчас в разработке
 |
|
|
Скачать 1.26 Mb.