Занятие 6 Строение и функции синапса
 Скачать 69.51 Kb.
|
1 2 Занятие 6 1. Строение и функции синапса Синапс в структуре нервной системы - это небольшой участок в окончании нейона, отвечающий за передачу информации между нервными клетками. В его формировании участвуют две клетки - передающая и воспринимающая. Определение понятия Синапс является небольшим отделом в окончании нейрона. С его помощью ведется передача информации от одного нейрона к другому. Синапсы располагаются в тех участках нервных клеток, где они контактируют друг с другом. Кроме того, синапсы имеются в местах, где нервные клетки вступают в соединение с различными мышцами или железами организма. Строение синапса Структура синапса состоит из трех частей, каждая из которых несет свои функции в процессе передачи информации. В его строении задействованы обе клетки, и передающая, и воспринимающая. На конце аксона передающей клетки располагается начальная часть синапса – пресинаптическое окончание. Оно способно вызывать в клетке запускнейротрансмиттеров (термин имеет несколько названий - «нейромедиаторы», «посредники», «медиаторы») – специальных химических веществ, благодаря которым реализовывается передача электрического сигнала между двумя нейронами. Средняя часть синапса является синаптической щелью – пространством между двумя вступающими во взаимодействие нервными клетками. Именно через эту щель и идет электрический импульс от передающей клетки. Заключительная часть синапса является частью клетки воспринимающей и называется постсинаптическим окончанием – контактирующем фрагментом клетки со множеством чувствительных рецепторов в своей структуре. Механизм работы синапсаИз пресинаптического окончания вниз по аксону нейрона проходит электрический заряд от передающей клетки к воспринимающей. Он запускает выброс в синаптическую щель нейротрансмиттеров. Данные медиаторы двигаются через синаптическую щель до постсинаптического окончания следующей клетки, где вступают во взаимодействие с многочисленными ее рецепторами. Данный процесс вызывает цепь биохимических реакций и, как следствие, провоцирует запуск электрического импульса с кратким изменением своего потенциала на участке клетки. Данное явление известно как потенциал действия (или волна возбуждения при прохождении нервного сигнала). 2. Роль АцХ и холинэстеразы в холинергической медиации Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов. Она готова возбудиться, те есть находится в состоянии боевой готовности. При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия и импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того чтобы импульс передался на эфректор, необходимо, чтобы вслед за депаляризацией наступила реполяризация. Для этого действие ацетилхолина должно прекратится, как только он повысил проницаемость мембраны. Для этого природа приготовила холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу. Синапс не может функционировать как без ацетилхолина, так и без холинэстеразы, они функционируюр по закону единства и борьбы противоположности. С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым стимулировать проведение импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через него. В зависимости от этого средства, действующие на холинергический синапс делятся: 1.Средства, влияющие на М- и Н- холинорецепторы а) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбохолин; б) М, Н-холиноблокаторы: циклодол 2.Антихолинэстеразные средства 3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы а) М-холиномиметики б) М-холиноблокаторы 4.Средства, действующие на Н-холинорецепторы а) Н-холиномиметики б) Н-холиноблокаторы, которые делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты. М-холиномиметики возбуждают М-холинорецепторы подобно ацетилхолину и воспроизводят его эффект. Местное действие, то есть действие на глаз. Они вызывают: 1) миоз,то есть сужение зрачка, так как возбуждают М- холинорецепторы круговой мышцы радужки, усиливая на нее холинергические влияния, мышца сокращается, а зрачок суживается, это пример прямого эффекта; 2) снижают внутриглазное давление, так как суживается зрачок, радужка становится тоньше, что улучшает отток внутриглазной жидкости из передней камеры, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры. Это пример косвенного эффекта; 3) вызывают спазм аккомодации,так как возбуждают М- холинорецепторы ресничной мышцы, холинергические влияния на нее увеличивают, она сокращается, циннова связка расслабляется, и хрусталик в силу своей эластичности становится более выпуклый (увеличивается кривизна хрусталика), развивается спазм аккомодации, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (фармакологическая близорукость). Резорбтивное действие проявляется после всасывания в кровь: 1) повышают тонус гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, желчевыводящих путей и т.д.), так как возбуждают в них М- холинорецепторы, усиливая на гладкие мышцы холинергические влияния, вследствие чего мышцы сокращаются; 2)стимулируют функцию желез внешней секреции (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как возбуждают в железах М-холинорецепторы, усиливая на них холинергические влияния; 3) снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца, в конечном счете снижают работу сердца и вызывают брадикардию, так как возбуждают М-холинорецепторы сердца, усиливая на него холинергические влияния, а они угнетающие на сердце; 4) расширяют сосуды. Тонус большинства сосудов имеют только адренергическую иннервацию. Вместе с тем, там имеются не получающие иннервации, то есть внесинаптические М-холинорецепторы, при возбуждении которых сосуды расширяются. Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, на сколько мощный сердечный выброс, 2) тонуса сосудов, 3) объема циркулирующей крови. Поскольку М-холиномиметики снижают сердечный выброс и расширяют сосуды, они снижают 5) артериальное давление. Препараты: пилокарпина гидрохлорид и ацеклидин. Показания к применению.Основным показанием к применению этих средств является глаукома (заболевание глаз, при котором повышается внутриглазное давление, и если не оказать помощь, глаз гибнет). Резорбтивный эффект пилокарпина не используется в связи с его высокой токсичностью. Ацеклидин менее токсичен, поэтому иногда применяют при атонии матки, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта. Антихолинэстеразные средства блокируют холинэстеразу тем самым увеличивают концентрацию ацетилхолина в синапсе, в связи с чем его эффект усиливается и удлиняется на М- и Н- холинорецепторы. Таким образом, эффект антихолинэстеразных средств опосредуется через ацетилхолин в отличие от М-холиномиметиков, которые сами возбуждают М-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства не действуют на изолированные органы. М-холиномиметические эффекты этих средств совпадают с эффектами М-холиномиметиков. Они также вызывают миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Повышают тонус гладких мышц и функцию желез внешней секреции, угнетают работу сердца, вызывают брадикардию, снижают артериальное давление за счет подавления работы сердца. Правда, некоторые средства сами несколько возбуждают внесинаптические М-холинорецепторы сосудов и расширяют их. В отличие от М-холиномиметиков спектр терапевтического действия антихолинэстеразных средств шире, так как у них есть и Н-холиномиметические эффекты. К таковым относится повышение тонуса скелетных мышц, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в мионевральном синапсе, вследствие чего его эффект усиливается и удлиняется на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В малых дозах ацетилхолинэстеразные средства стимулируют центральную нервную систему. 3. Локализация М и Н-холинореактивных систем М1,2,3- холинорецепторы (постсинаптические) · ЦНС. · Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов. · Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые. · Радужка и реснитчатые мышцы глаза. · Сердце. Н-холинорецепторы (постсинаптические) · ЦНС. · Скелетные мышцы. · Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников. 4. Эффекты, возникающие при стимуляции М и Н холинореактивных систем Еще до открытия роли ацетилхолина как химического медиатора Г. Дейл (Dale) отмечал существенные различия в действии ацетилхолина в разных синапсах. Воздействие в области синапсов постганглионарных парасимпатических нервов он назвал мускариноподобным, так как оно сходно с действием яда мухоморов — мускарином, а в области преганглионарных окончаний, мозгового слоя надпочечников, а также в нервно-мышечных синапсах поперечно-полосатых мышц никотиноподобным по схожему влиянию малых доз никотина. Согласно современным представлениям эффект, подобный действию никотина или мускарина, зависит не от качества ацетилхоли- на, а от различий в структуре рецепторов, с которыми оц взаимодействует. Эти отличия делают один вид рецепторов более чувствительными к мускарину (мускариночувствительные М-холинорецепторы), Другой к никотину (никотиночувствительные Н-холинорецепто- ры). М-холинорецепторы избирательно блокируются атропином, а Н-холинорецепторы — алкалоидом кураре d-тубокурарином. Физиологически важное различие между М-холинорецептора- ми и Н-холинорецепторами — скорость ответа на приходящий сигнал. Никотиновые холинорецепторы обеспечивают быструю передачу и непродолжительные эффекты, тогда как М-холинорецепторы реагируют более медленно и длительно. Объясняется это тем, что Н-холинорецепторы относятся к быстродействующим ионотропным рецепторам. Основу ионотропного рецептора составляет белок, имеющий участки связывания с медиатором, а также образующий ионный канал. Изменение конформации белковой молекулы в результате активации Н-холинорецептора и вызывает открытие ионных каналов для Na+ и К+. Открывшийся на несколько миллисекунд при контакте с ацетилхолином такой канал успевает пропустить до 5 х Ю5 ионов Na+ и К+. Мускариновые холинорецепторы относятся к медленнодействующим метаботропнъш рецепторам. В качестве вторичных мессенджеров М-холинорецепторы продуцируют цАМФ или цГМФ (в ЦНС, сердце) или диацилглицерол и инозитолфосфат (в желудке, симпатических ганглиях). Группа М-холинорецепторов неоднородна, в ней выделяют М(-холинорецепторы (в ганглиях и ЦНС), М2-холинорецепторы (в сердце и ЦНС) и М3-холинорецепторы (в ЦНС, гладких мышцах бронхах, желудочно-кишечном тракте, мочевых путях, клетках экзокринных желез), М4-рецепторы, находящиеся преимущественно в ЦНС, и М5-холинорецепторы (в ЦНС и желудке). В миокарде предсердий и нейронах ствола головного мозга возбуждение М2-холиноре- цепторов приводит к активации калиевых каналов: К+ интенсивно покидает клетку, приводя к гиперполяризации клеточной мембраны. Активация холинорецепторов в нейронах коры головного мозга, гиппокампа сопровождается деполяризацией клеточной мембраны. Группа Н-холинорецепторов также неоднородна. Они подразделяются на рецепторы ганглионарного и мышечного типов. Мышечные Н-холинорецепторы более чувствительны к бунгаротоксину и тубокурарину, локализованы в скелетных мышцах, а рецепторы ганглионарного типа — к бензогексонию, концентрируются они в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников. М-холинорецепторы периферической нервной системы расположены на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, в связи с чем физиологические эффекты их возбуждения (табл. 1) в целом совпадают с эффектами возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Таким образом, при действии фармакологических веществ на периферические М-холинорецепторы наблюдаются: сужение зрачков вследствие сокращения сфинктера зрачка; обильное отделение жидкой слюны; повышение секреции других желез желудочно-кишечного канала; потоотделение; спазм бронхов; усиление перистальтики кишечника и желчных путей, переходящее в спазм; сокращение матки; усиление тонуса мочевого пузыря. Вследствие расширения капилляров (в результате прекращения симпатической импульсации) падает кровяное давление; одновременно происходит резкое замедление пульса после возбуждения М-холинорецепторов ведущих узлов сердца. При действии атропина и других М-холинолитиков возникают обратные эффекты: расширение зрачков; сухость во рту; уменьшение секреции других желез желудочно-кишечного тракта (в результате блокады парасимпатических импульсов, стимулирующих эти железы); прекращение потоотделения; снижение моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшение сокращений бронхиальной мускулатуры, вызываемое парасимпатической иннервацией; учащение сердцебиения (ритм сердца у человека находится под постоянным тормозящим влиянием тонуса блуждающего нерва). Н-холинорецепторы находятся на постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических), в мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, концевых пластинках скелетных мышц и в центральной нервной системе. При этом Н-холи- норецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц. При возбуждении ганглионарных Н-холинорецепторов активируются как симпатические, так и парасимпатические постганглионарные волокна. Возникающая при этом реакция представляет собой сочетание симпатических и парасимпатических эффектов: повышение кровяного давления, возбуждение дыхания, усиление перистальтики и Физиологические эффекты возбуждения периферических М-холинорецепторов спазм гладкомышечных органов, увеличение секреции желез. Повышению кровяного давления способствует также выход адреналина из мозгового слоя надпочечников. Усиление дыхания становится рефлекторным ответом на возбуждение каротидных Н-холинорецепторов. 5. Классификация холиномиметических средств I. Холиномиметики –лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину. Классификация холиномиметиков: 1).Прямого действия (агонисты рецепторов) мускариновые никотиновые 2).Непрямого действия обратимые необратимые Холиномиметики прямого действия А. Мускариновые - лекарственные средства, которые подрожают действию ацетилхолина на эффекторы парасимпатической нервной системы (ПНС). Механизм: агонист ---> повышение уровня цГМФ ---> активация ИФ3, ДАГ ДАГ открывает кальциевые каналы гладкой мускулатуры ИФ3 способствует высвобождению Са из саркоплазматического ретикулума М-холиномиметики делят на 2 группы: -эфиры холина (ацетилхолин, пилокарпин, карбахол, бетанехол) слабо всасываются имеют различную чувствительность к действию ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ) имеют разную продолжительность действия -алкалоиды (мускарин) хорошо всасываются содержится в ядовитых грибах (Amanita muscaria) 1).Ацетилхолин: хорошо подвергается расщеплению с помощью АЦХЭ внутривенное введение длится 5-20 секунд используется для местного воздействия на глаз в офтальмологии 2).Пилокарпин: действует на гладкую мускулатуру глаза, суживая зрачок (миоз) используется для лечения глаукомы сокращает цилиарную мышцу посредством стимуляции мускариновых рецепторов быстрое проникновение (15-30 минут) и длительное действие (8 часов) увеличивает отток глазной жидкости 3).Карбахол: карбамиловый эфир холина используется главным образом в офтальмологии при хирургическом лечении катаракты (вызывает быстрый миоз) понижает внутриглазное давление посредством открытия дренажного угла в передней камере глаза при резистентности к пилокарпину и физостигмину используется для лечения глаукомы 4).Бетамихол: эфир холина действует длительное время, т.к. не подвергается действию АЦХЭ стимулирует мочевой и желудочнокишечный тракты способствует выведению мочи при денервации мочевого пузыря (повреждения спинного мозга, хирургические операции) Б. Никотиновые - натуральные алкалоиды, которые подражают действию ацетилхолина на никотиновые рецепторы. Обнаружены в листьях табака. Механизм: агонист ---> конфигурационное изменение рецептора ---> открытие ионных каналов ---> Nа/К - евая диффузия в клетку ---> деполяризация нервных или мышечных клеток Использование: никотин не нашёл терапевтического применения, но в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсилогическом отношении используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках используется для бросания курения никотин применяется в некоторых инсектицидах Эффекты никотина: является как стимулятором, так и депресантом вегетативных функций (действует как ПНС, так и СНС) стимулирует никотиновые рецепторы в ЦНС, вызывая тревожное состояние действуя на ЦНС, приводит к тремору и конвульсиям частота сердечных сокращений сначала снижается, а затем увеличивается увеличивает частоту дыхания вызывает рвоту благодаря активации хеморецепторов в рефлекторных зонах увеличивает выделение вазопрессина (антидиуретическое действие) в больших дозах угнетает нервную и дыхательную деятельность посредством блокирования деполяризации в мышечных клетках (деполяризационный блок) Холиномиметики непрямого действия Являются антихолинэстеразными средствами, т.е. ингибируют метаболизм ацетилхолина. Их эффекты схожи с эффектами холиномиметиков прямого действия. Механизм: в норме ацетилхолин быстро расщепляется в холинергических синапсах (Т1/2 = 40 мс) холиномиметики непрямого действия блокируют ферментативное расщепление ацетилхолина они усиливают эффекты ацетилхолина и в зависимости от места действия приводят либо к мускариновым, либо к никотоновым эффектам А. Обратимые ингибиторы: плохо всасываются (кроме физостигмина) используются главным образом в офтальмологии 1).Четвертичные спирты (эдрофониум) обратимо взаимодействуют с активным центром АЦХЭ и предотвращают гидролиз ацетилхолина нековалентная связь в ферментоингибиторном комплексе короткая (Т1/2 = 2-10 мин) 2).Эфиры карбаминовой кислоты (неостигмин, физостигмин) образуют ковалентную связь с активным центром АЦХЭ и поэтому действуют дольше (Т1/2 = 30-60 мин) Главным образом используются для лечения: Глаукома Миастения Гравис Стимуляция перистальтики кишечника и мочевого тракта (неостигмин) Снятие нервно-мышечного блокирования Отравление атропином 6. Холиномиметики прямого действия. Классификация. Механизм. Фармакология. Сравнение, применение, побочные. I. Холиномиметики –лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину. Классификация холиномиметиков: Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые. Прямые холиномиметики: 1. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине). 2. М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин. 3. Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид. Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства): Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин. М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР. Пилокарпин -алкалоид, который содержится в листьях яборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чистом виде представляет собой густую, консистенции меда, бесцветную нелетучую жидкость, горького вкуса, трудно растворимую в воде и легко в спирте, эфире и хлороформе. Механизм действия обусловлен возбуждением периферических М-ХР, что вызывает сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, сопровождается сужением зрачка и открытием угла передней камеры глаза, улучшением оттока внутриглазной жидкости. Что в целом вызывает снижение внутриглазного давления и улучшает трофические процессы в тканях глаза. Ацеклидин – белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы (рН 4, 5 - 5, 5) стерилизуют при +1ОО◦С в течение ЗО мин. Является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновение через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Механизм действия: оказывает прямое стимулирующее действие на М-ХР и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов. Влияние на глаз такое же, как и у пилокарпина (понижение внутриглазного давления, сужение зрачка – миоз, спазм аккомодации, зрение устанавливается на близкую точку). Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Как правило, наиболее высокие значения дипольного момента прямо коррелируют с активностью ХМ. При этом ориентация диполя является оптимальной, если она подобна взаимному расположению карбонильного углерода и атома азота в молекуле АХ. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР. Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДЦ и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс. Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС. Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na+/Ca2+-евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток. В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток. В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров. Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata,сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия: лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.). Цититон – относится к веществам «ганглионарного» действия в связи с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15% водного раствора цитизина под названием «Цититон». В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (в виде препаратов «Лобесил», «Табекс» и «Циперкутен ттс»). Цититон оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки. Показания к применению прямых холиномиметиков: 1. Глаукома, кровоизлияние в стекловидное тело, атрофия зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки (ацеклидин, пилокарпин). 2. Атония кишечника, мочевого пузыря, понижение тонуса матки и ее субинволюция, послеродовое кровотечение (ацеклидин, прозерин). 3. Редко при коллапсе (повышается выброс адреналина и норадреналина и поднимается артериальное давление) - цититон, лобелин. 4. Отравление угарным газом без угнетения рефлекторной возбудимости дыхательного центра (лобелин, цититон). 5. Никотиновая зависимость (лобесил, табекс). Побочные эффекты: 1. Брадикардия. 2. Снижение АД. 3. Избыточное потоотделение, слюнотечение. 4. Боли в области живота, тошнота, рвота, диарея. 5. Жар. 6. Бронхоспазм, нарушение зрения. Противопоказания: 1. Бронхиальная астма. 2. Стенокардия. 3. Поражение миокарда. 4. Внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада. 5. Желудочно-кишечные кровотечения. 6. Перитонит (до операции). 7. Эпилепсия. 8. Беременность. 9. Выраженный атеросклероз. 10. Гипертензия. 11. Отек легких. Детские особенности: М-ХМ редко используются в педиатрии, что связано с высокой токсичностью для детей раннего возраста. Для грудных детей М-ХМ применяют для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. Применение Н-ХМ также ограничено, так как они могут угнетать ДЦ, приводя к кратковременной или длительной остановке дыхания. Опасны для новорожденных, родившихся в условиях гипоксии. Отравление М-холиномиметиками и мухомором · Симптомы: 1. Слюно- и потоотделение. 2. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос). 3. Миоз, нарушение зрения. 4. Брадикардия. 5. Снижение АД. · Лечение: Введение антидотов: атропина сульфат п/к по 1 мл до расширения зрачка (30-60 минут) и устранения бронхоспазма. Промывание желудка, при необходимости симптоматическая терапия. Антихолинэстеразные Механизм действия: угнетение холинэстеразы, а, следовательно, предохранение от разрушения и инактивации высвобождающегося АХ, действие которого становится более продолжительным и сильным. В зависимости от того, как АХЭ связываются с эстеразным центром холинэстеразы, их подразделяют на обратимого (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратимого типа действия (армин). Показания к применению: 1. Открытоугольная форма глаукомы. 2. Двигательные нарушения, связанные с перенесённым менингитом или энцефалитом, полиомиелитом. 3. Паралич лицевого нерва. 4. Травмы нервной системы (в восстановительном периоде после менингита, энцефалита). 5. Боковой амиотрофический склероз. 6. Атония кишечника и мочевого пузыря. 7. Миастения. Побочные эффекты: 1. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли. 2. Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия. 3. Дерматологические реакции: кожная сыпь. 4. Прочие: гиперсекреция бронхиальных желез, слюнотечение, слезотечение, потливость, частое мочеиспускание, нарушение зрения, судороги, фасцикуляции мышц, мышечная слабость. Противопоказания: 1. Ирит. 2. Бронхиальная астма. 3. Коллапс, сердечная недостаточность. 4. Гипермоторика кишечника и мочевого пузыря. 5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит. 6. Эпилепсия, болезнь Паркинсона 7. Нормально протекающие беременность, роды и угроза выкидыша. Отравление ФОС • Симптомы схожи с симптомами, наблюдаемыми при отравлении М-ХМ, но есть отличия – повышение АД, миофибриллярные подергивания, судороги. • Лечение: атропина сульфат, реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин). 7. Антихолинэстеразные средства. Классификация. Механизм. Фармакология. Сравнение. Применение. Побочные эф. Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ. для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяютантихолинэстеразныесредства. обратимого и необратимого действия Прозерин –применяют при глаукоме, миастении, периферических параличах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника, мочевого пузыря. Классификация холиномиметиков по механизму действия. 1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин. 2. Н-холиномиметики ( возбуждают Н-холинорецепторы): цититон, лобелина гидрохлорид. 3. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ. Механизм: обратимо или необратимо блокируют Е холинэстеразу, накопление в синаптической щели АХ, возбуждение М-х/р и мышечного подтипа Н-х/р. Фармакодинамика.При введении их в организме преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатических нервов. В результатеместногодействия на глаз они понижают внутриглазное давление, вызывают миоз, спазм аккомодации. Так, за счёт сокращения круговой мышцы радужки суживается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается, благодаря открытию фонтановых пространств, лежащих в основании радужки и шлеммова канала. Внутриглазное давление снижается сильно и длительно. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается её утолщением и перемещением брюшка мышцы ближе к хрусталику. Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика растягивается и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации). В результате резорбтивного действия наблюдается бронхоспазм, брадикардия, гиперсаливация, повышение тонуса гладкой мускулатуры пищеварительного канала, матки, жёлчного и мочевого пузыря. Показания. Глаукома, атония пищеварительного канала, матки, мочевого пузыря, эндартериит. Противопоказания:при бронхиальной астме, нарушениях проводимости в миокарде, при тяжёлых органических заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах, тиреотоксикозе, брадикардии. Ацетилхолин – средство, стимулирующее М и Н-холинорецепторы. При системном действии преобладают м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мыщц бронхов, ЖКТ, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта. АХ оказывает стимулирующее влияние на Н-холинорецепторы скелетных мыщц. Карбахолин по хим. строению и фармакологическим свойствам близок к АХ, более активен и оказывает более продолжительное действие, т.к. не гидрозируется холинэстеразой. Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приёма внутрь. Стимулирует высвобождение АХ из пресинаптических окончаний. Классификация холиномиметиков по механизму действия. 1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин. 2. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ. М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин. обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется. В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры). Пилокарпин— алкалоид. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холиноренепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества - опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэсгеразы. В практической медицине пилокарпин применяют место в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют. Ацеклидин - синтетический м-холиномиметик прямого действия, стимулирующий преимущественно М-х/р организма. Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки. В хирургической и акушерско-гинекологической практике применяют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры пищеварительного канала и мочевого пузыря, в акушерско-гинекологической практике - при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде. Механизм: неизбират.активируют все подтипы М-х/р. при возбуждении М1 и М3 х/р активируется фермент фосфолипаза С посредством G-белка, и как следствие в клетке накапливаются ДАГ и ИTФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ca2+ . При возбуждении М2 х/р снижается активность аденилатциклазы через Gi-белок и как следствие падает содержание ц-АМФ, а следовательно, и концентрация внутриклеточного Ca2 Эффекты: Глаз: сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления. ССС: брадикардия, вазодилатация, гипотония (возбуждение внеси-наптических М3 х/р приводит к выделению NO – эндогенного релаксирующего фактора). ДС: бронхоспазм, бронхоррея. ЖКТ: гиперсаливация, повышение кислотности желудочного сока, усиление перистальтики, расслабление сфинктеров. МПС: повышение тонуса мочевого пузыря и матки. Кожа: увеличение потоотделения. Применение: Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Ксеростомия. Осложнения: Спазм аккомодации, слезотечение. Бронхоспазм, бронхоррея. Брадикардия, гипотония. Гиперсаливация. Повышение кислотности желудочного сока. Позывы на мочеиспускание. Повышенная потливость. П/показания: Гиперчувствительность. Брадикардия. Бронхиальная астма. Механическая кишечная непроходимость. Беременно Препараты, влияющие на вегетатичную нервную систему (эфферентную иннервацию). Нормальную функцию ВНС (парасимпат. и симпат. нервов) обеспечивают медиаторы ацетилхолин и норадреналин. Эфферентный отдел представлен двигательными (соматическими) и вегетативными (автономными) нервами. М-холинорецепторы и адренорецепторы расположены в основном в органах. Н-холинорецепторы - в скелетных мышцах и ганглиях. М- и Н-холинорецепторы и адренорецепторы имеются также в ЦНС. Показания. 1. Остаточные явления после полиомиелита, после нарушения мозгового кровообращения, детские церебральные параличи, невриты. 2. Миастения. При этом тяжёлом заболевании, характеризующемся прогрессирующей мышечной слабостью, вследствие нарушения передачи импульсов в нервно-мышечных синапсах, антихолинэстеразные средства оказывают симптоматический эффект, восстанавливая мышечную активность. 3. Глаукома. Хороший симптоматический эффект даёт местное применение антихолинэстеразных веществ в сочетании с М-холиномиметиками и без них. 4. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств в хирургии. Препаратом выбора считается прозерин. 5. Парез и паралич кишечника (чаще после операций в брюшной полости), атония мочевого пузыря. В этом случае предпочтение отдаётся также прозерину. Побочные эффекты. Брадикардия, снижение артериального давления. Противопоказания. Стенокардия, бронхиальная астма, нарушение сердечной проводимости, эпилепсия, болезнь Паркинсона. В рез-те инактивации ХЭ в синапсах накапливается АХ, крый возбуждает М- и Н-холинорец.разл. органов и тканей. Их эффекты сходны с эффектом АХ.
1. Обратимого действия. Физостигмин является главным алкалоидом калабарских бобов - семян западно-африканского растения. Физостигмина салицилат действует при глаукоме сильнее, чем пилокарпин. Для парентерального введения физостигмин мало пригоден ввиду его высокой токсичности. Галантамин - алкалоид, выделенный из клубней подснежника. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. При введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отёк конъюнктивы. Применяют галантамина гидробромид при миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при ДЦП. Галантамин можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин является синтетическим АХЭ вещ-вом. Обладает сильной АХЭ активностью. По периферическим эффектам близок к физостигмину и галантамину. Является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов. Иногда назначают прозерин при слабости родовой деятельности. Пиридостигмина бромид (калимин)улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику пищеварит. канала, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов. Вызывает брадикардию. 2. Необратимого действия. В большинстве своём препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Применяются они только для местного действия при глаукоме, так как являются токсичными для организма. К ним относится фосфакол. 8. Механизм развития и препараты для лечения никотиновой зависимости. Основное фармакологическое действие никотина состоит в его взаимодействии с ацетилхолинергическими рецепторами (НАР). Эти рецепторы локализованы в автономных ганглиях, в местах генерации и трансмиссии холинергических стимулов (K. Fagerstrom, U. Sawe, 1997). Никотин обладает прямым действием на НАР и опосредованно влияет на функциональную активность допаминергических и адренергических рецепторов. Считается, что активация центральных НАР при курении оказывает влияние на познавательную деятельность человека, повышается уровень реакций возбуждения и возможно развитие негативной эмоциональной реакции (Sharwood, 1993). Центрально расположенные НАР оказывают влияние на метаболизм, особого внимания заслуживает их роль в процессах липолиза, с чем и связывают увеличение массы тела при отказе от курения (Perkins, 1993). Никотин, подобно ацетилхолину, стимулирует функциональную активность НАР, однако процесс деполяризации (блокирование) рецепторов продолжается дольше, чем у ацетилхолина. Следует учитывать двойное воздействие никотина на НАР: первичный эффект состоит в стимуляции НАР (функция агониста), а последующий эффект - блокаде функциональной активности рецепторов. Оба эффекта (блокирующий и агонистический) формируют толерантность к табакокурению, поэтому центральная нервная система нуждается в адаптации к токсическому действию никотина и другим компонентам табачного дыма. Человек, впервые приступающий к курению табака или возобновляющий его после перерыва, испытывает головокружение, тошноту, мышечную слабость - признаки, свидетельствующие о центральном действии никотина. В последующем курящий человек проходит все этапы толерантности к табакокурению, и постепенно формируются различные степени привыкания. Толерантность и привыкание являются строго индивидуальными процессами. Блокирующие эффекты никотина на центральные НАР требуют выбора более сложных нейроадаптационных механизмов, чем его агонистическое воздействие; меняется количество рецепторов, появляются новые подтипы. Гипотетически существует определенное количество НАР, которое обеспечивает передачу ацетилхолинового стимула через холинергическую систему. Курение приводит изначально к стимуляции НАР с последующей более продолжительной по времени блокаде холинергической передачи. Природа нейроадаптации направлена на развитие защитных механизмов к пролонгированной десенситизации холинергических рецепторов. Длительное курение сопровождается более глубокими расстройствами регуляторной деятельности холинергической системы, и она начинает компенсироваться стимулирующим эффектом никотина. Стимулирующее и блокирующее действие никотина, индивидуальный порог чувствительности к нему, количество холинергических рецепторов, появление их новых подтипов и уровень их десенситизации определяют формирование привыкания к табакокурению и никотину. Самый распространенный и давно известный метод — использование средств никотинзаместительной терапии. Суть лечения — в замене дозы никотина, поступающей с вдыханием табачного дыма, равноценной дозой никотина, поступающей без использования сигарет. Такой метод лечения зависимости можно назвать методом прямого влияния — поступающая доза никотина защищает от развития синдрома отмены, а постепенное отвыкание от ритуала курения меняет отношение к курению на психологическом уровне. Лечение никотиновой зависимости этим методом рекомендуется курильщикам с большим стажем, курильщикам, выкуривающим двадцать и больше сигарет в день, а также лицам, набравшим по тесту Фагерстрема более 5 баллов. По клиническим данным, использование методов НЗТ превышает эффективность плацебо-групп в 2 — 2,5 раза. К средствам никотинзаместительной терапии относятся: никотиновая жевательная резинка; никотинсодержащие леденцы; никотиновый ингалятор; никотинсодержащий назальный спрей; никотинсодержащий пластырь. 1 2 |