14 Холиномиметики. Лекция 14 лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики
 Скачать 93 Kb.
|
|
ЛЕКЦИЯ 14 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ ФУНКЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна. В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембрараны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2-3 мм3. Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов. Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресисинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина. Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 миллисекунды. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптичоской мембранах. Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот. Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств. Холинорецепторы Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов резервные. На постсинаптичсской мембране в нервно-мышечном синапсе расположены от сотни миллионов холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона холинорецепторов, резервными являются 90-99%. В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы. Таблица. Холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану. Молекулярное клонирование позволило выделить 5 типов М-холинорецспторов: М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев; М2 -холинорецепторы сердца (вызывают брадикардию, ослабляют сокращения предсердий, снижают атриовентрикулярную проводимое и потребность миокарда в кислороде); М3- холинорецепторы: гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры); • желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока). Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора окиси азота (NO}. М4- и- М5-холинорсцопторы имеют меньшее функциональное значение. М1-, Мз- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gбелка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума, М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и Go-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла. Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы. Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах. Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторы стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда -бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Burnrusmulticintus и кобры Najanaja. Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (H) и мышечного (М) типов, Нейрональные Н-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субьединиц 2-9 и 2-4 (4 трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая; • Кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина) • Вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные); • Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина, норадреналина); • Каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном возбуждении дыхательного центра). Мышечные Н-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит их 5 субьединиц (1-2, , , , ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина двумя -субъединицами. В течение миллисекунд повышается проницаемость для Na\ К' и Са2^ (через один канал мембраны скелет мышцы проходит 5-107 ионов натрия за 1 секунду). Пресинаптическис М-хилинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ УКАЗАНЫ ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезирований в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхо-1ина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз. Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы: • В дозах 0,1-0,5 мкг/кг воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы; • В дозах 2-5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы. Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-холинорецепторов. Ацегилхолин при введении в вену оказывает значительное влияяние на сердечно-сосудистую систему: ' • Вызывает генерализованное расширение сосудов и артсриальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия); - Подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефракторный период в синусном узле, что сопровождается брадикардией: • Ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефракторный период (опасность трепетания и мерцания); • Удлиняет рефракторный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады); • Снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет coкращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса. | КАРБАХОЛИН - эфир холина и карбаминовой кислоты не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочеввыводводящей системы). М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять 2 атома углерода (0,3 им). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет 5 атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.Д.. Другой препарат - ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновои структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода. ПИЛОКАРПИН - алкалоид листьев южноамериканского кустарника лилокарпус перистолистый (Хаооранди), выделен в 187э г., используется для лечения глаукомы. Пилокарпин оказывает местное и резоротиьное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной (аккомодационной) мышц. Эффекты пилокарпина следующие: Сужение зрачков (миоз; греч. moiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки. 2. Снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока. 3. Спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарнои мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов. 4. Макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко. Показания к применению пилокарпина - курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1-2% растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3-4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на 1-3 месяца (вместо него применяют -адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина - глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОПИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом). При глаукоматозном кризе в глаз закапывают 1-2% растворы: в первый час - каждые 15 минут, во второй час - 2 раза, затем - 1 раз через 4 часа. Применяют глазные капли тимолола 2 раза вдень, назначают внутрь ингибиторы карбоангидоразы (диакарб, дорзоламид). У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние), изменяется состав внтуриглазной жидкости, науршается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (заьруднена работа при плохом освещении) Резорбитивное действие пилокарпина направлено М2-холинорецепторы сердца и М3-холинорепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, т.к. при введении под кожу 10-15 мг препарата за 2-3 часа выделяется 1 л богатой лизоцимом слюны 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков. АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюктивы, инъекции сосудов глаза, боль в глазу. Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации, является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атривентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, гиперсаливацию, миоз, спазм аккомождации. Мухомор содержит также третичные амины - производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюц, сон с яркими сноведениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипотермия, миоклонус, судороги и кома наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (480-406 гг. до н.э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором. Неотложные меры помощи - промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина - М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух | недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи. АРЕКОЛИН - алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piperbette) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию. М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ) Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональныx НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и пасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Препараты этой группы не влияют на НМ-холинорецепторы скелетных мышц. Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков. Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, ИО не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими депонированный ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na /К-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции дыхательного центра. Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение: • ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15% растворе под названием цититон). • ЛОБЕЛИН - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное пиперидина. Оба средства действуют кратковременно - в течение 2-5 минут. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного Центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении наркотическими анельгетиками, угарным газом. Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД поднимается из-за стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием. При введение Н-холинолмиметиков под кожу и в мыщцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в в10-20 раз большие, чем привнутривпенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, возюуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца. Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентилляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда не возможно провести искусственное дыхание. Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких. Цитизин, лобелин и АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток ТАБЕКС (цитизин), ЛОБЕСИЛ (лобелин) наклеивание в полости рта пленок с цитизинм и анабазином и использование жевательной резинки ГАМИБАЗИН (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Действие этих средств связано с возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении бросить курить. Применение таблеток с лобелином, цитизином, анабазином противопоказано при язвенной болезни, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта; действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических 5НТ4-рецепторов серотонина, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забрасыванию содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника. Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка, хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев. Побочное действие цисаприда - боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия. Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструктивную кишечную непроходимость, болезненности, аллергии. При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией Калия и магния в крови, пожилым больным. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||