Ингибитор. Ингибиторы матричных биосинтезов. 1. Аманитин токсин, который содержится в бледной поганке Amanita phalloides и ингибирует эукариотические рнкполимеразы, в особенности рнкполимеразу ii, которая отвечает за синтез мрнк. Рицин
 Скачать 232.78 Kb.
|
|
Прекращение матричных биосинтезов ведет к гибели клетки. На этом основано применение ингибиторов матричных биосинтезов для лечения инфекционных болезней и злокачественных опухолей. К таким ингибиторам, в частности, относятся многие антибиотики — вещества, выделяемые из микроорганизмов, главным образом из микроскопических грибов. Многие ингибиторы матричных биосинтезов являются ядами для человека. 1. α-Аманитин - токсин, который содержится в бледной поганке Amanita phalloides и ингибирует эукариотические РНК-полимеразы, в особенности РНК-полимеразу II, которая отвечает за синтез мРНК. 2. Рицин – белок, выделенный из клещевины обыкновенной. Он представляет собой N- гликозидазу, которая удаляет один остаток аденина из 28S рРНК большой субъединицы рибосомы и ингибирует синтез белка у эукариотов. Рицин - белковый компонент касторового масла, иногда используемого в качестве слабительного средства. Из-за высокой токсичности рицина лечение касторовым маслом проводят короткими курсами, так как длительное употребление может вызвать непрекращающийся понос, нарушение работы кишечника и даже гибель больного. 3. Возбудитель дифтерии Corynebacterium diphtheriae выделяет токсин, который в организме человека подвергается гидролитическому расщеплению. Образуется фрагмент, являющийся специфическим ингибитором трансляции у эукариотов. Он обладает ферментативной активностью и катализирует AДФ-рибозилирование - перенос остатка АДФ-рибозы с NAD+ на ОН-группу остатка серина в молекуле фактора элонгации EF2. Инактивация фактора ингибирует продвижение рибосомы по мРНК на стадии транслокации. В результате растущая пептидная цепь остается в аминоацильном центре рибосомы, биосинтез белков в инфицированных клетках слизистой зева и гортани прекращается. 4. Некоторые ингибиторы матричных биосинтезов нашли применение в медицине. Так, антибиотики, подавляющие процесс транскрипции и трансляции и специфичные в отношении белок-синтезирующей системы прокариотов, могут использоваться как антибактериальные препараты, а антибиотики, нарушающие матричную функцию ДНК, нашли применение при лечении злокачественных новообразований и являются противоопухолевыми препаратами. Избирательность противоопухолевых препаратов: доксорубицина, дауномицина - интеркаляторов, циклическая структура которых встраивается между комплементарными основаниями G:::C, и других лекарств, взаимодействующих с ДНК трансформированных клеток, невелика. Она обеспечивается, как правило, более высокой скоростью синтеза ДНК и РНК в этих клетках, а также повышенной проницаемостью клеточных мембран для метаболитов по сравнению с покоящимися, нормальными клетками. Эти соединения ингибируют репликацию и транскрипцию, токсичны для быстроделящихся нормальных клеток организма, таких, как стволовые клетки кроветворной системы, клетки слизистой желудка и кишечника, фолликулов волос. В последние годы проводятся исследования по созданию препаратов, обеспечивающих доставку ингибитора только в опухолевые клетки. Это достигается связыванием цитотоксических антибиотиков с белками, рецепторы к которым имеются главным образом на опухолевых клетках. Некоторые лекарства и антибиотики селективно ингибируют синтезы: ДНК - семейство фторхинолонов, РНК - рифамицины, белка - эритромицин, тетрациклин только в бактериальных клетках, практически не влияя на матричные синтезы в клетках млекопитающих. Высокая избирательность этой группы соединений объясняется различиями в структуре ферментов и рибосом эукариотических и прокариотических клеток. 5. Течение многих вирусных инфекций сопровождается гибелью зараженных клеток. Многие вирусы, например оспы, гриппа, полиомиелита, попадая в эукариотические клетки, прекращают в них синтез нуклеиновых кислот и белков, характерных для данного организма, переключая ферментные системы и энергетические ресурсы на воспроизведение вирусных частиц. 6. Защиту организма от вирусных инфекций обеспечивают интерфероны. Семейство этих белков синтезируется в клетках эукариотов в ответ на вирусную инфекцию. Они индуцируют в зараженных клетках образование протеинкиназы, которая фосфорилирует фактор инициации трансляции IF2 и таким образом прекращает работу белок-синтезирующего аппарата. Кроме того, интерфероны повышают активность РНКаз, расщепляющих матричные и рибосомные РНК клетки, что также ведет к прекращению синтеза белка и гибели инфицированных клеток. Действие ингибиторов матричных биосинтезов как лекарственных препаратов основано на: · модификации матриц (ДНК или РНК); · белоксинтезирующего аппарата (рибосом); · инактивации ферментов. Краткие сведения об антибиотиках, ингибирующих матричные синтезы, приведены в таблице. Таблица 1. Антибиотики – ингибиторы матричных биосинтезов как лекарственные препараты Антибиотики Механизм действия Ингибиторы репликации Дауномицин Доксорубицин Внедряются («интеркалируют») между парами оснований ДНК и нарушают репликацию и транскрипцию Актиномицин D Мелфалан Алкилирует ДНК и нарушает репликацию Митомицин С Номермицин Новобиоцин Налидиксовая кислота Ингибируют ДНК-топоизомеразу II, ответственную за раскручивание суперспиралей ДНК, нарушают репликацию и транскрипцию Доксорубицин Блеомицин Связываясь с ДНК, генерируют образование свободных радикалов, вследствие чего структура ДНК изменяется. Азидотимидин Тормозит связывание тимидилового нуклеотида прерывая синтез вирусной ДНК Ингибиторы транскрипции Рифамицины Связываются с бактериальной РНК-полимеразой и препятствуют началу транскрипции Актиномицин D Ингибирует РНК-полимеразы, следовательно синтез всех видов РНК Ингибиторы трансляции Тетрациклины Ингибируют элонгацию: связываются с 30S субъединицей рибосомы и блокируют присоединение аа-тРНК в А-центр Левомицетин (хлорамфеникол) Присоединяется к 50S субъединице рибосомы и ингибирует пептидилтрансферазную активность Эритромицин Присоединяется к 50S субъединице рибосомы и ингибирует транслокацию Стрептомицин Ингибирует инициацию трансляции. Связывается с 30S субъединицей рибосомы, вызывает ошибки в прочтении информации, закодированной в мРНК Пуромицин Вызывает преждевременную терминацию, включаясь в С-концевой участок синтезированной ППЦ Пенициллины Тормозят синтез белков клеточной стенки бактерий Препараты антибактериальной группы отличаются высокой избирательностью и сравнительно мало токсичны для человека. Это объясняется различиями в структуре РНК- полимераз, РНК и белков рибосом в эукариотических и прокариотических клетках. |