Иммунология. 1. Понятие чужеродности, антигенности, иммуногенности, специфичности антигена
 Скачать 173.29 Kb.
|
|
1.Понятие чужеродности, антигенности, иммуногенности, специфичности антигена. .Антигенность – потенциальная способность молекулы АГ активировать компоненты иммунной системы (ИС) и специфически взаимодействовать с факторами иммунитета (АТ, и клетки которые индуцировались на введение данного АГ). Взаимодействие происходит с участком АГ(эпитом, антигенная детерминанта) Чужеродность - находится в прямой зависимости от эволюционного расстояния между организмом и источником антигенов. Чем дальше в таксономическом плане организмы отстоят друг от друга, тем большей чужеродностью обладают их антигены. Главное условие антигенности. Иммуногенность – потенциальная способнасть АГ индуцировать специфический иммунный ответ в результате чего продуцируются АТ и иммунные лимфоциты Степень иммуногенности зависит от следующих факторов: Молекулярные особенности антигена (природа, химический состав, молекулярный вес, структура и др.). Динамика поступления антигена в организм и его выведения (способ введения, количество поступаемого антигена и его биологическая природа) . Реактивность макроорганизма. (наследственные факторы, функциональное состояние организма). Большое значение имеют размер и молекулярная масса АГ: Например, олигопептид, способный индуцировать иммунный ответ, должен состоять не менее чем из 6 аминокислот и иметь молекулярную массу около 450 Д. Опытным путем доказано, что большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антигены – цельные клетки (н-р, эритроциты, бактерии и др.). Это связано с тем, что высокоагрегированные АГ лучше фагоцитируются, чем отдельные молекулы. Важным условием иммуногенности является растворимость и коллоидное состояние АГ. Иммуногенностью антигена можно управлять с помощью адъювантов и иммуномодуляторов. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в иммунотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе. Специфичность - способность АГ индуцировать иммунный ответ (ИО)к строго определенному эпитопу. Специфичность определяется свойствами эпитопов Виды: Видовая специфичность, благодаря которой представители одного вида антигенно отличаются от особей другого вида. Отличие белков одного вида от белков другого вида (микроорганизмов, вирусов или паразитов) приводит к развитию полноценных иммунологических механизмов, направленных на элиминацию генетически чужеродных агентов. Групповая специфичность., которая обуславливает различия среди особей одного вида организмов. Антигены, благодаря которым различные особи или группы особей животных одного вида различаются между собой, называются изоантигенами или аллоантигенами (антигены главного комплекса гистосовместимости, антигены групп крови). Типоспецифичность - понятие аналогичное предыдущему, но применяемое чаще к различным видам бактерий. Например, пневмококки делятся на различные серотипы по своим полисахаридным антигенам, возбудитель ботулизма - по иммунологическим свойствам синтезируемого токсина. Стадиоспецифичность определяет иммунологические различия между органами и тканями в процессе онтогенеза. На разных стадиях эмбриогенеза животных в их тканях обнаруживаются антигены, которых не было на предыдущих стадиях развития или нет в тканях здоровых особей данного вида (раково-эмбриональный антиген и альфа-фетопротеин). 2. Характеристика молекул с антигенными свойствами (белки, полисахариды, липополисахариды и др.). Большинство иммуногенов — это белки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток. Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а также, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа. Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови. Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны роста, инсулин. Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании" в цепи, они могут выступать как иммуногены. Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам. Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены, например кардиолипин 3. Полные и неполные антигены. Гаптены. Полноценные антигены обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью - иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют достаточно большую молекулярную массу (более 10 кД), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета. Неполноценные антигены, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), обладают антигенностью - способны специфически взаимодействовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами), но не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ. Чаще всего гаптенами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса менее 10 кД). Гаптены подразделяются на ПРОСТЫЕ и СЛОЖНЫЕ. Простые гаптены - это низкомолекулярные соединения или простые химические вещества такие, как никель, хром, бериллий, динитрофенол, анилин, эфирные масла. Сложными гаптенами могут быть липиды, нуклеиновые кислоты, олигопептиды, стероиды, лекарственные препараты и др. Гаптены, попадая в организм, соединяются со структурными и функциональными компонентами данного индивида (белками), приобретают свойства полноценных антигенов и индуцируют иммунный ответ. Антитела, образующиеся к гаптену связанному с белком, в последующем могут также реагировать и со свободным гаптеном. Ряд гаптенов при повторном поступлении вызывают аллергические реакции – гиперчувствительность (I, IV типов). Например, хром, никель, ДНХБ.
Если искусственно укрупнить молекулу гаптена - соединить ее прочной связью с достаточно большой белковой молекулой, удается заставить иммунную систему макроорганизма специфически реагировать на гаптен как на полноценный антиген и вырабатывать факторы иммунитета. Молекула белка-носителя получила название шлеппера (тягача). При этом специфичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуногенность - белком-носителем. Используя для иммунизации конъюгаты, получают антитела к гормонам, лекарственным препаратам и другим низкоиммуногенным соединениям. 4. Структура макромолекулы антигена. носитель + эпитопы (Антигенная детерминанта – отличительная часть молекулы антигена, обуславливающая специфичность АТ и эффекторных Т- лимфоцитов при иммунном ответе). Количество эпитопов определяет валентность АГ. Эпитоп комплементарен активному центру АТ или Т-клеточному рецептору. 1. Различают линейные, или секвенциальные, антигенные детерминанты (например, первичная аминокислотная последовательность пептидной цепи) и поверхностные, или конформационные(расположенные на поверхности молекулы антигена и возникшие в результате вторичной или более высокой конформации). 2. Кроме того, существуют концевые эпитопы(расположенные на концевых участках молекулы антигена) и центральные. 3. Определяют также «глубинные»,или скрытые, антигенные детерминанты, которые проявляются при разрушении биополимера. Размер антигенной детерминанты невелик, но может варьировать. Он определяется особенностями антигенрецепторной части фактора иммунитета, с одной стороны, и видом эпитопа — с другой. Например, антигенсвязывающий участок молекулы иммуноглобулина (как сывороточного, так и рецептора В-лимфоцита) способен распознать линейную антигенную детерминанту, образованную всего лишь 5 аминокислотными остатками. Конформационная детерминанта по сравнению с линейной несколько больше — для ее образования требуется 6—12 аминокислотных остатков. Рецепторный аппарат Т-лимфоцитов ориентирован на иные по строению и размеру антигенные детерминанты. В частности, Т-киллеру для определения чужеродности требуется нанопептид, включенный в состав МНС I класса; Т-хелперу при распознавании «свой-чужой» необходим олигопептид размером 12-25 аминокислотных остатков в комплексе с МНС II класса. Структура и состав эпитопа имеют критическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой антигенной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация приводит к полной или частичной потере антигенных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена. +Так как молекулы большинства антигенов имеют довольно большие размеры, в их структуре определяется множество антигенных де-терминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов 5. Антигенные детерминанты (эпитопы). Эпитоп — наименьшая распознаваемая единица Аг; молекула Аг может иметь несколько эпитопов, то есть быть поливалентной. Чем сложнее молекула Аг и чем больше у неё эпитопов, тем больше вероятность развития иммунного ответа. Структура многих антигенных детерминант известна. Например, в полипептидной последовательности эпитопом может быть фрагмент из 7-8 аминокислотных остатков; свойства антигенности и специфичности определяются также пространственной конфигурацией фрагмента. Эпитоп (антигенная детерминанта) — это место на антигене или внутри него, которое специфически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. имеют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из которых в организме продуцируются свои специфические антитела. Антигенные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавления или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пеницилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белками организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и белки организма, при последующем введении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока Эпитопы на антигенах могут быть линейными, т. е. представлять собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или конформационными, образующимися в результате свертывания молекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура). Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформационные эпитопы. 6. Иммунохимическая специфичность антигенов. 7. Тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. Тимуснезависимыми называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без участия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию Вклеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и множество тождественных друг другу эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мультигаптенную обойму. Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на которые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелперов и макрофагов. Большинство известных природных и синтетических антигенов являются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чужеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в достаточной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает высокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов. 8. Многообразие антигенов. Аутоантигены. Аллергены, определение и характеристика. Изоантигены человека: Аутогенныеантигены (аутоантигены), или антигены собственного организма, — это структурно неизмененные молекулы, синтезируемые в организме в физиологических условиях. В норме аутоантигены не вызывают реакцию иммунной системы вследствие сформировавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерные антигены. При срыве толерантности или нарушении целостности биологических барьеров (наиболее частая причина — травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон аутореактивных лимфоцитов). Аллогенные антигены (или групповые) - общие для генетически неродственных организмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВ0 и др.). Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несовместимы - они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании групповых антигенов могут быть подразделены на серогруппы, что используется в микробиологической диагностике.
Изогенные антигены (или индивидуальные) - общие только для генетически идентичных организмов, например для однояйцовых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунной совместимостью и не отторгаются. К изоантигенам у людей относятся антигены гистосовместимости, а у бактерий - типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления. Аллергены – антигены, вызывающие выработку IgE, опосредующего развитие аллергических реакций. Обычно аллергены не несут угрозы человеку и являются безвредными белками. Однако у некоторых людей они вызывают развитие аллергических реакций, в некоторых случаях даже угрожающих жизни. Наиболее распространенной классификацией аллергенов в нашей стране является выделение следующих групп: неинфекционные – бытовые (аэроаллергены жилищ), эпидермальные, пищевые, инсектные, лекарственные. инфекционные – грибковые и бактериальные аллергены. 9. Система антигенов эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.   10.Антигены гистосовместимости человека и животных. Все гены гистосовместимости разделяют на две категории: Гены главного комплекса гистосовместимости кодируют «сильные» Аг, вызывающие у реципиентов быстрое отторжение трансплантатов. При трансплантации тканей (органа) от индивидуума, несовместимого по «сильным» Аг МНС, трансплантат отторгается в течение 1-2 нед. Повторная трансплантация ткани от того же донора сопровождается ускоренным разрушением трансплантата. Формирование иммунной памяти к данному набору трансплантационных Аг происходит за 4-5 сут и сохраняется на протяжении многих лет. Гены минорного комплекса гистосовместимости кодируют «слабые» Аг, вызывающие более медленное отторжение трансплантатов. 11. Эмбриоспецифические антигены человека. 12. Условия усиления иммуногенности антигенов как проблема вакцинных технологий. 13. Адьюванты, их природа и характеристика. Синтетические вакцины. Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле. Синтетические пептидные вакцины могут содержать различные эпитопы, способные формировать иммунитет к разным видам инфекций. Отличаются высокой степенью стандартности, безопасны, однако слабо иммуногенны и требуют применения эффективных адъювантов. Идея использования синтетических пептидов в качестве вакцин родилась при изучении клеточных и молекулярных механизмов развития иммунитета, прежде всего исследования начальных этапов развития иммунитета − процессинга антигена в вспомогательных клетках и презентации антигена Т-клеткам. У синтетических пептидов нет недостатков, характерных для живых вакцин (реверсия патогенных свойств, остаточная вирулентность, неполная инактивация и т.п.). Синтетические вакцины отличаются высокой степенью стандартности, обладают слабой реактогенностью, они безопасны, с помощью таких вакцин можно избежать развития аутоиммунных процессов при иммунизации, а при использовании доминантных пептидов можно получить вакцины против возбудителей с высокой степенью изменчивости. Синтетические пептиды обладают слабой иммуногенностью. Для их стабилизации, доставки к иммунокомпетентным клеткам и стимуляции иммунного ответа необходим носитель или какой-либо другой адъювант (иммуностимулирующий комплекс, микросферы, липосомы и пр.). Носитель не только помогает пептиду, он способен индуцировать ответ на себя, но не должен доминировать над ответом к пептиду и нарушать его специфичность. Необходимо изучить, на какие иммунокомпетентные клетки действует конъюгат пептида с носителем. |