1-9 фарма. 1. Виды действия лекарственных веществ (главное, побочное, местное, резорбтивное и др.), примеры. Местное действие
 Скачать 19 Kb.
|
|
1. Виды действия лекарственных веществ (главное, побочное, местное, резорбтивное и др.), примеры. Местное действие— эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков). Резорбтивное действие — после всасывания в кровь или введения в кровоток. (анальгезия при применении наркозных средств) Прямое (первичное) действие — изменение функций органов в результате действия на клетки этих органов (мочегонные повышают диурез, сердечные гликозиды действуют на кардиомиоциты) Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного является рефлекторное — изменение функций за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами обладают рвотные, желчегонные, слабительные средства, аналептики, миорелаксанты, горчичники рефлекторно улучшают трофику тканей легких. Обратимое действиеобусловлено непрочными физико-химическими связями с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств. Можно прекратить путем вытеснения другим соединением. Необратимое действиев результате образования прочного связывания лекарственного вещества с «мишенью». Аспирин блокирует ЦОГ и функция восстанавливается только после образования новых клеток. Главное действие — терапевтические эффекты лекарственных средств. Побочное действие— дополнительные, нежелательные эффекты. Избирательное действие — влияние на функции только определенных органов и систем, обусловлено избирательным связыванием с циторецепторами, накоплением в органах и тканях. Сердечный гликозид избирательно на миокард, окситоцин – на матку. Центральное действие – вследствие прямого влияния на ЦНС. (средства для наркоза) Периферическое действие – вследствие влияния на ПНС. (миорелаксанты) 2. Основные виды фармакотерапии (этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная, профилактическая), примеры. Этиотропная – направлена на устранение причины заболевания. (антидоты, антибиотики) Патогенетическая – направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. (антигистаминные, сердечные гликозиды) Заместительная терапия – направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме. (гормоны, ферменты, витамины) Симптоматическая терапия – направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных симптомов заболевания. (болеутоляющие, жаропонижающие) Профилактическая терапия – направлена на предупреждение заболевания. (вакцины, сыворотки) 3. Пути введения лекарственных веществ в организм, их сравнительная характеристика. Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя его). 1. Энтеральные пути: а) пероральное введение - прием лекарства через рот в желудок. Эффект препарата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут. Все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их метаболизируется и теряет свою активность. А так же проходят через желудок, где HCl. б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхностно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде лекарственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасывающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. 2. Парентеральные пути: а) Введение под кожуВводят стерильные, изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме 1 — 2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Препараты не должны оказывать раздражающего действия и вызывать спазм сосудов. Фармакологический эффект возникает через 15 — 20 мин после инъекции. б) Введение в мышцыВводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное кровоснабжение. в) Введение в венуПрименяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского приготовления. Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым кровоснабжением не создавались токсические концентрации. г) Введение в артерии В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в системный кровоток. 1. Внутрисердечный путьЕдинственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В полость левого желудочка вводят адреналин. 2. Внутрикостный путьЭтот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики (лидокаин) при операциях на конечностях. 3. Субарахноидальный и эпидуральный пути В субарахноидальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии, антибиотики при менингите. д) ингаляционный путьИнгаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с большой площадью контакта альвеол и капилляров е) трансдермальный путьПрименяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий, лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. ё) интраназальный путь введения. 4. Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Факторы, влияющие на всасывание лекарственных веществ в ЖКТ. Всасывание лекарственных средствпредставляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток. Различают следующие виды транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт, фильтрация, облегченная диффузия, пиноцитоз. Пассивная диффузия происходит через мембрану кл. по градиенту концентрации — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии. Этим путем легко всасываются липофильные неполярные в-ва. Чем выше липофильность, тем легче они проникают ч/з мембрану. Если это слабые электролиты – их проникновение зависит от степени ионизации (значение рН среды, константы ионизации) Н-р слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде. Облегченная диффузия перенос в-в ч/з транспортные системы (белки-переносчики, Р-гликопротеиды – препятствуют всасыванию некоторых в-в, проникновению ч/з ГЭБ, выведение некоторых в-в из орг-ма), осуществляется по градиенту концентрации, функционируя без затраты энергии. Облегчает поступление гидрофильных полярных в-в – глюкозы. Фильтрация происходит ч/з поры мембран с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для нейтральных молекул, это обусловлено размером пор (0,35 — 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов, поэтому ч/з них диффундирует вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы-мочевина, тиомочевина. Активный транспорт происходит ч/з спец. транспорт. системы при участии белков-переносчиков. В-во связ. с белком-переносчиком с наружной стороны мембраны, под влиянием АТФ связь между ними ослабевает, в-во высвобождается с внутренней стороны мембраны. Переносятся гидрофильные полярные молекулы, сахара, аминокислоты, пиримидины, неорганические ионы. Характеристики: специфичность (белки избирательно связ. и переносят опред. в-ва), насыщаемость (при связ. всех белков-переносчиков кол-во в-ва не увеличивается), происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии (угнетается метаболическими ядами) Пиноцитоз происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием пузырька, который заполнен жидкостью с крупными молекулами в-в. Он мигрирует к противоположной стороне мембраны, и путем экзоцитоза содержимое выводится наружу. Так всасываются полипептиды и высокомолекулярные соединения (вит В12 с внутренним фактором Касла). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма (скорость ее распада), моторика ЖКТ, другие ЛС, эффект первого прохождения ч/з портальную вену, количество и качественный состав содержимого кишечника. Моторика ЖКТ всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (кодеин), которые в щелочной среде кишечника находятся в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка. Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, М-холиноблокаторы (атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание ЛС. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. 5. Основные понятия фармакокинетики: абсорбция, пресистемная элиминация, биодоступность. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении. Скорость всасывания ЛС зависит от: - лекарственной формы препарата; - степени растворимости ЛС в жирах или в воде; - дозы или концентрации ЛС; - пути введения; - интенсивности кровоснабжения органов и тканей. Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от: - рН среды в различных отделах ЖКТ; - характера и объема содержимого желудка; - микробной обсемененности кишок; - активности пищевых ферментов; - состояния моторики ЖКТ; - интервала между приемом лекарства и пищи. Пресистемная элиминация ЛС (это эффект прохождения через печень) - процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.Для того, чтобы перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь. Биодоступность лекарственных веществ (способность препарата усваиваться) –часть ЛВ (в%)которая достигла системного кровотока. Биодоступность зависит от физико-химических свойств самого вещества, способности всасываться в кровь, путей введения и лекарственной формы.Наиболее низким коэффициент биодоступности будет при эн-теральном пути приема лекарственного препарата в связи с потерями лекарственных веществ при их всасывании из пищеварительного тракта и при прохождении через печеночный барьер. 6. Основные понятия фармакокинетики: биодоступность, кажущийся (мнимый) объем распределения, ферменты I и II фаз метаболизма. Биодоступность лекарственных веществ (способность препарата усваиваться) –часть ЛВ (в%)которая достигла системного кровотока. в/в = 100%. Биодоступность зависит от физико-химических свойств самого вещества, способности всасываться в кровь, путей введения и лекарственной формы. Наиболее низким коэффициент биодоступности будет при энтеральном пути приема лекарственного препарата в связи с потерями лекарственных веществ при их всасывании из пищеварительного тракта и при прохождении через печеночный барьер. Объем распределения (Vd) - (воображаемый гипотетический объем распределения лекарственного вещества) - это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения введенной дозы лекарственного вещества в концентрации, которая определяется в крови в момент исследования (литров на 1кг массы тела - л / кг).Объем распределения лекарственного вещества в известной мере определяет степень проникновения ее из крови и внеклеточной жидкости в ткани, а также создание ее депо в органах. Например, для антибиотиков-аминогликозидов, мало растворимые в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклин - он значительно выше. Объем распределения зависит от пути введения, дозы, физико-химических свойств лекарственного вещества (растворимость в липиды и воде, степень йонизации и полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола больного, количества жидкости в организме, патологического состояния (заболевания печени , почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника). Ферменты I и II фаз метаболизма. Фаза 1 метаболизма лекарств Метаболическая трансформация. Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление. Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже. Ведущий фермент - семейство Цитохромы Р-450(CYP), катализирующие окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ). В процесс окисления вещества входят этапы окисления и восстановления. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450, и она относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах. Ферменты микросомальные: цитохром P-450 редуктаза и гемопротеин. Фаза 2 метаболизма лекарств Коньъюгация. Метилирование; ацетилирование; Конъюгация — ферментативное присоединение химических радикалов к молекуле лекарства или к метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Реакции фазы 2, называемые конъюгацией, происходят в самых разнообразных тканях. Чаще всего эти реакции заключаются в опосредованном ферментами присоединении гидрофильных компонентов, таких как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и ацетат, к функциональной группе родительской молекулы и/или метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Глюкуроновая кислота сначала активируется, соединяясь с уридиндифосфатом (УДФ). Затем активированное соединение УДФ-глюкуроновая кислота переносится на лекарство с помощью фермента глюкуронозилтрансферазы. Образовавшиеся в результате таких реакций конъюгаты обычно более гидрофильны, чем родительское лекарство или его метаболиты фазы 1, поэтому они легче экскретируются почками. Иногда в реакциях конъюгации участвуют такие замещающие группы, как глицин, метильные группы и сахара глюкоза и рибоза. Конъюгация обычно повышает водорастворимость, а ацетилирование приводит к образованию метаболитов, менее растворимых в воде, чем неконъюгированный предшественник. Ферменты немикросомальные: моноаминоксидаза-А, алкогольдегидрогенеза, трансацилаза, метилтрансфераза. 7. Основные понятия фармакокинетики: элиминация, биотрансформация, период полувыведения лекарственных веществ. Пути экскреции лекарственных веществ. Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции. Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ: • несинтетические реакции (метаболическая трансформация); • синтетические реакции (конъюгация).Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.к метаболической трансформации относятся р-я окисления,восстановления и гидролиз.в конъюгации р-я протекает при участии ферментов печени и других тканей оргнов. Период полувыведения (T1/2) — время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи. Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция). Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин). Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт). Пути экскреции лекарственных веществ. Выведение (экскреция) лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации лекарства из организма. Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью. Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишечник, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации. Основные пути выведения: пищеварительный тракт, в том числе выделение лекарств слизистой желудка и желчью (внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, слезные, молочные железы. Почечная экскреция лекарственных средств - основной путь выведения, поэтому при заболеваниях почек возможна кумуляция лекарственных веществ вследствие нарушения их элиминации. 8. Понятие о клиренсе лекарственных веществ. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Общие принципы назначения лекарственных препаратов при почечной и печеночной недостаточности. Клиренс — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг). Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Факторы: 1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции 2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний. 3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы. 4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов. 5. Индивидуальная непереносимость (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина). Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и других патологических состояниях. • использовать препараты, которые выводятся почками; • отменить препараты, которые не являются жизненно необходимыми; • тщательный мониторинг за побочными эффектами; • снизить дозу или увеличить интервал между введениями; • использовать гепатопротекторы; при возможности определить концентрацию препарата в плазме и корригировать терапию Общие подходы: § отменить препараты, которые не являются необходимыми; § при заболении почек, использовать препараты выделяемые печенью § снизить дозу или увеличить интервал между введениями § чщаетельный мониторинг за побочными эффектами § при отсутствии фармэффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов. § при возможности определить концентрацию вещества в плазме и коррегировать терапию § использовать косвенный способ оценки клиренса. Коррекция под контролем клиренса: 9. Взаимодействие лекарственных веществ (химико-фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое). Примеры. Виды взаимодействия ЛС: фармацевтическое — до введения в организм; фармакокинетическое — на различных стадиях ФК ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение); фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности на нейромедиаторы) I. Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов. Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений. Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина. Некоторые вещества (алмагель) образуют слои на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств. II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается синергистов и антагонистов различных типов рецепторов. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом (налоксон вытесняет морфин). По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным. III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницилламин. |