|
|
Ответы на экзаменационные вопросы - 2008 год. 1 Значение работ Н. П. Кравкова для развития отечественной фармакологии
№ 1 Значение работ Н.П. Кравкова для развития отечественной фармакологии.
Яркой личностью в истории фармакологии был Н.П. Кравков (1865—1924). Он был избран зав.кафедры фармакологии Военно-мед.академии вскоре после И.П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет. Это был выдающийся ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессивные направления развития науки. Большое внимание Кравков уделял проблемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др. Значительный интерес представляют его работы по изучению зависимости между структурой соединений и их физиолог. активностью. Кравков положил начало исследованиям в области «патолог. фармакологии» — изучению фармакодинамики и фармакокинетики веществ на фоне экспериментально вызванных патолог. состояний (например, атеросклероза, воспаления). Кроме того, в лаборатории Н.П. Кравкова исследовалось действие веществ на изолированное сердце, почку, селезенку людей, умерших от различных заболеваний (инфекционных и др.). Многие исследования были посвящены фармакологии сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, обмена веществ. Несомненный интерес представляют работы Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов, некоторых боевых отравляющих веществ).
Так, он впервые предложил препарат для в/в наркоза (гедонал). Ему принадлежит также идея комбинированного наркоза (гедонал с хлороформом).
Он написал 2-томное руководство «Основы фармакологии», которое многократно переиздавалось и служило настольной книгой многим поколениям врачей и фармакологов. Кравков создал большую школу фармакологов (СВ. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев, Г.Л. Шкавера и др.). В 1926 г. ему присуждена (посмертно) премия им. В.И. Ленина. Н.П. Кравков по праву считается основоположником отечественной фармакологии.
А.А. Лихачев (1866-1942) - выполнил ряд важных работ по фармакологии теплообмена и газообмена у человека, а также по токсикологии боевых отравляющих веществ, в I Ленинградском медицинском институте в течение 43 лет кафедрой фармакологии
Многие годы посвятил фармакологии ученик И.П. Павлова профессор В.В. Савич (1874—1936) - возглавлял кафедру фармакологии Ленинградского ветеринарного института, а с 1924 г. (после смерти Н.П. Кравкова) - отдел фармакологии ГИЭМ (затем ВИЭМ'). В.В. Савич и его сотрудники проводили исследования по фармакологии водного обмена, вегетативной иннервации, условных рефлексов, фармакологии магния, камфоры, скипидара, а также в других областях. Под редакцией В.В. Савича осуществлено переиздание «Основ фармакологии» Н.П. Кравкова. Одним из сотрудников В.В. Савича была профессор М.М. Николаева, которая впоследствии в течение ряда лет возглавляла кафедру фармакологии фармацевтического факультета I Московского медицинского института (ММИ).
|
№ 2 Фармакокинетика лекарственных средств.
Фармакокинетика – раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.
Пути введения веществ: энтерально, парентерально.
Основные механизмы всасывания:
пассивная диффузия – через мембрану, по градиенту концентрации веществ, без затраты энергии. Легко всасываются липофильные вещества. Чем ↑ липофильность вещества, тем легче они проникают через клеточную мембрану.
фильтрация – через поры мембраны. Диффундируют вода, некоторые ионы, гидрофильные молекулы.
Активный транспорт – транспортные системы клеточных мембран =>избирательность к определенным соединениям, возможность конкуренции, насыщаемость, против градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические .ионы, сахара, а/кислоты.
Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька. Он мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки =>экзоцитоз.
Всасывание зависит от: функционального состояния слизистой, рН среды, кол-ва и качества содержимого клетки.
Биодоступность – кол-во неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно .исходной дозы препарата. Системное действие вещества – после его попадания в кровоток.
Определение биодоступности:
- измерить площадь под кривой, которая отражает зависимость между концентрацией вещества в плазме и временем (прямопропорц. количеству вещества, попавшему в системный кровоток).
- определить мах концентрацию свободного вещества в плазме и время для ее достижения
- в/в – биоД=100%
Ректально=>всасывание быстро, минуя ЖКТ, без токсического действия на печень.
Парентерально:п/к, в/м, в/в, в/а, в/брюшинно, ингаляционно, субарахноидально, субокципитально, интрастернально, интраплеврально, интраназально.
Распределение лекарств.средств в организме. Депонирование.
Биологические барьеры: клеточная стенка, стенка капилляров, ГЭБ, плацентарный, гематоофтальмический.
Стенка капилляров – пористая мембрана 2 нм, белки плазмы плохо проходят.
Клет.мембрана – гидрофильные соединения не диффундируют.
ГЭБ – нет пор, нет пиноцитоза, плохо проходят полярные соединения, липофильные молекулы легко. Основной механизм – диффузия, активный транспорт. Не эффективен – эпифиз, задн.доля гипофиза. При патологических состояниях его проницаемость ↑.
Плацентарный барьер – липофильные соединения диффузно, ионизирующие полярные вещества плохо проходят.
Экстарцеллюлярное депо – белки плазмы.
Места депонирования: соединительная ткань, костная ткань. + клет. и жировые депо.
Депонирование веществ за счет обратимых связей.
Vd – кажущийся объем распределения.
Vd = общее количество вещества в организме/ концентрация вещества в плазме =>картина офракции вещ-ва
Vd для липофильных соединений -↑(в плазме) Vd -↓ (в крови)
Kelim – скорость элиминации, t1/2 – период п/жизни.
Хим.превращения: метаболизм, биотрансформация.
Неизменный вид – высокоорган.вещ-ва, средства для наркоза
Участвуют: микросомальные Е печени и немикросомальные Е.
Пути биотрансформации:
Лекарственное вещество →:
Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза
конъюгация – биосинтетический процесс, который сопровождается присоединением к лекарственному .веществу или его метаболитам хим.группировок или молекул эндогенных соединений.
метаболиты, конъюгаты => экскреция
Результат: лекарственные вещества теряют свою биологическая активность.
Пути выведения: моча, желчь.
Почки: низкомолекулярные соединения фильтруются в плазме через мембраны капилляров клубочков и капсул (пассивная диффузия).
Петля нефрона – пассивная экскреция (липофильные соединения).
Дистальный каналец – пассивная диффузия.
Проксимальный каналец – активная реабсорбция (а/к-ты, глюкоза, мочевая к-та).
Проксимальный каналец, петля Генле, дист.каналец – липофильные соединения, пассивная реабсорбция.
Роль рН: при щелочной р-ции мочи ↑ выведение кислых соединений, а при кислой - ↑ выведение оснований.
Кишечно-печеночная циркуляция.
Вещества выделяются в кишечник с желчью→выводятся →повторно всасываются→выделяются в кишечник.
Газообразные вещества – через легкие.
Элиминация – удаление вещества из организма за счет экскреции и биотрансформации.
Констанция скорости элиминации – Kelim= 0,693/ t1/2
Период п/жизни – п/период, к-рый отражает время, необходимое для ↓ концентрации вещества в плазме крови на 50%.
t1/2 = 0,693/ Kelim= 0,693*Vd/ClT
Клиренс, Cl – скорость очищения плазмы крови от вещества.
Почечный клиренс зависит от фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс – захват гепатоцитами вещества и его послед.биотрансформация, секреция в желчные пути.
|
№ 3 Фармакодинамика лекарственных средств. Основные "мишени" для действии лекарственных средств.
Фармакодинамика – биологические .эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.
Местное действие – действие вещества, возникающее в месте его приложения.
Резорбтивное действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и ткани.
Прямое действие – на месте непосредственного контакта вещества с тканью.
Рефлекторное влияние – влияние на экстеро- или интерорецепторов =>изменение состояния нервных .центров или исполнит.органов.
Нейротропные средства – структуры НС, синаптические образования с↑ чувствительностью.
«Мишени» - рецепторы, ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.
Рецепторы – акт.группировки макромолекул субстратов, с которым взаимодействует вещество.
4 типа рецепторов:
1) осуществляют контроль за функцией ионных каналов (Н-х/р, ГАМК-рецепторы, глутаматные рецепторы)
2) сопряженные с эффектом через G-белки – ионные каналы или вторичные передатчики (М-х/р, адренорец.)
3) осуществляют прямой контроль функции эффекторного Е, тирозинкиназа, контроль фосфорилирования
4) контролируют трансктипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны, растворение цитозольных и ядерных белков)
Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает сигнала.
Пресинаптические рецепторы – медиаторы, сигнал.
Аффинитет – сродство вещества к рецептору =>комплекс В-Р.
Агонисты – вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами, вызывают в них изменения, приводящие к биолог.эффекту. обладают внутренней активностью – способность вещества, при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать эффект.
Полный агонист – вызывает мах эффект.
Частичный агонист – не вызывает мах эффект.
Антагонисты – вещества, которые при связывании с рецепторами не вызывают их стимуляции. Внутр.активность=0.
Конкурентные антагонисты – занимают одни и те же рецепторы.
Неконкурентные антагонисты – занимают участки не самого рецептора, но относящегося к нему.
Антагонист-агонист – действуют на разные подтипы рецепторов по-разному.
Неспецифические рецепторы – не связаны функционально со специфическими рецепторами.
Проявление основного действия – цель.
Взаимодействие В-Р:
-за счет межмолекулярных связей (ковалентно)
- менее стойкая (ионная)
- Ван-дер-ваальсовы силы (гидрофобные взаимодействия)
- водородные связи
Обратимое действие и необратимое действие – в зависимости от прочности связи В-Р.
Избирательное действие – взаимодействие вещества только с функц.однозначным рецептором определенной .локализации, нет влияния на другие рецепторы.
Основа избирательности – аффинитет:
-за счет определения функции группировок
- общая структурная организация вещества- комплементарность
Компоненты системы:
- G-белки
- группа Е
- вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ, ДАГ)
Мишень для действия веществ: ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.
Зависимость фарм.эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения:
хим.строение, физически –химические и физические свойства
дозы и концентрации
повторное применение лекарственных средств:
- кумуляция (↑ эффекта):матер., функц.
- толерантность (привыкание): ↓всасывания,↑скорости инактивации, ↓чувствительности,↑скорости выведения
- перекрестное привыкание
- тахифилаксия (привыкание за 1 раз)
- лекарственная зависимость: псих., физическая.
4) взаимодействие лекарственных .средств:
- фармакологическое
- фармацевтическое
- несовместимость
Значение индивид.особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных веществ:
Возраст, пол, генетические факторы, состояние организма, значение суточных режимов.
Основные виды лекарственной терапии:
- профилактика
- этиотропно
- симптомотерапия
- заместительная терапия
|
|
|
№ 4 Основные пути всасывания, распределения, превращения и выведения лекарственных средств.
Фармакокинетика – раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.
Пути введения веществ: энтерально, парентерально.
Основные механизмы всасывания:
пассивная диффузия – через мембрану, по градиенту концентрации веществ, без затраты энергии. Легко всасываются липофильные вещества. Чем ↑ липофильность вещества, тем легче они проникают через клеточную мембрану.
фильтрация – через поры мембраны. Диффундируют вода, некоторые ионы, гидрофильные молекулы.
Активный транспорт – транспортные системы клеточных мембран =>избирательность к определенным соединениям, возможность конкуренции, насыщаемость, против градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические .ионы, сахара, а/кислоты.
Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька. Он мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки =>экзоцитоз.
Всасывание зависит от: функционального состояния слизистой, рН среды, кол-ва и качества содержимого клетки.
Биодоступность – кол-во неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно .исходной дозы препарата. Системное действие вещества – после его попадания в кровоток.
Определение биодоступности:
- измерить площадь под кривой, которая отражает зависимость между концентрацией вещества в плазме и временем (прямопропорц. количеству вещества, попавшему в системный кровоток).
- определить мах концентрацию свободного вещества в плазме и время для ее достижения
- в/в – биоД=100%
Ректально=>всасывание быстро, минуя ЖКТ, без токсического действия на печень.
Парентерально:п/к, в/м, в/в, в/а, в/брюшинно, ингаляционно, субарахноидально, субокципитально, интрастернально, интраплеврально, интраназально.
Распределение лекарств.средств в организме. Депонирование.
Биологические барьеры: клеточная стенка, стенка капилляров, ГЭБ, плацентарный, гематоофтальмический.
Стенка капилляров – пористая мембрана 2 нм, белки плазмы плохо проходят.
Клет.мембрана – гидрофильные соединения не диффундируют.
ГЭБ – нет пор, нет пиноцитоза, плохо проходят полярные соединения, липофильные молекулы легко. Основной механизм – диффузия, активный транспорт. Не эффективен – эпифиз, задн.доля гипофиза. При патологических состояниях его проницаемость ↑.
Плацентарный барьер – липофильные соединения диффузно, ионизирующие полярные вещества плохо проходят.
Экстарцеллюлярное депо – белки плазмы.
Места депонирования: соединительная ткань, костная ткань. + клет. и жировые депо.
Депонирование веществ за счет обратимых связей.
Vd – кажущийся объем распределения.
Vd = общее количество вещества в организме/ концентрация вещества в плазме =>картина офракции вещ-ва
Vd для липофильных соединений -↑(в плазме) Vd -↓ (в крови)
Kelim – скорость элиминации, t1/2 – период п/жизни.
Хим.превращения: метаболизм, биотрансформация.
Неизменный вид – высокоорган.вещ-ва, средства для наркоза
Участвуют: микросомальные Е печени и немикросомальные Е.
Пути биотрансформации:
Лекарственное вещество →:
Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза
конъюгация – биосинтетический процесс, который сопровождается присоединением к лекарственному .веществу или его метаболитам хим.группировок или молекул эндогенных соединений.
метаболиты, конъюгаты => экскреция
Результат: лекарственные вещества теряют свою биологическая активность.
Пути выведения: моча, желчь.
Почки: низкомолекулярные соединения фильтруются в плазме через мембраны капилляров клубочков и капсул (пассивная диффузия).
Петля нефрона – пассивная экскреция (липофильные соединения).
Дистальный каналец – пассивная диффузия.
Проксимальный каналец – активная реабсорбция (а/к-ты, глюкоза, мочевая к-та).
Проксимальный каналец, петля Генле, дист.каналец – липофильные соединения, пассивная реабсорбция.
Роль рН: при щелочной р-ции мочи ↑ выведение кислых соединений, а при кислой - ↑ выведение оснований.
Кишечно-печеночная циркуляция.
Вещества выделяются в кишечник с желчью→выводятся →повторно всасываются→выделяются в кишечник.
Газообразные вещества – через легкие.
Элиминация – удаление вещества из организма за счет экскреции и биотрансформации.
Констанция скорости элиминации – Kelim= 0,693/ t1/2
Период п/жизни – п/период, к-рый отражает время, необходимое для ↓ концентрации вещества в плазме крови на 50%.
t1/2 = 0,693/ Kelim= 0,693*Vd/ClT
Клиренс, Cl – скорость очищения плазмы крови от вещества.
Почечный клиренс зависит от фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс – захват гепатоцитами вещества и его послед.биотрансформация, секреция в желчные пути.
|
№ 5 Изменения действия лекарственных средств при их повторном введении.
При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.
Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляциейимеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.
Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.
В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыканиек веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).
Особым видом привыкания является тахифилаксия- привыкание, возникающее очень быстро, иногда после 1-го введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.
К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене вешеств, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимостипрекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.
|
№ 6 Побочное и токсическое действие лекарственных средств.
Побочные эффекты неаллергического происхождения:
Сонливость, эйфория, ↑ тонуса.
1)первичные(прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат): тошнота, рвота, раздражение слизистых
2)вторичные(косвенно): гиповитаминоз
Аллергические реакции: лекарственные вещества в роли антигенов.
4 типа лекарственных аллергий:
1) немедленная (пенициллины, сульфаниламиды) – вовлечение IgЕ-антител – крапивница, сосудистый отек, бронхоспазм, анафилактический шок
2) IgG и IgМ-антитела активируют систему комплемента =>лизисциркулирующих клеток крови – гемолитическая реакция(метилдофа), тромбоцитопеническая пурпура(хинидин), агранулоцитоз(анальгин)
3) IgМ, IgЕ и IgG-антитела(+комплемент) => сосудистый эндотелий =>сывороточная болезнь - крапивница, артралгия, артрит, лимаденопатия, лихорадка
4) клеточные механизмы иммунитета – сенсибилизирующие Т-лимфоциты и макрофаги – контактный дерматит.
Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у отдельных людей на раздражители, которые у большинства других не вызывают подобных явлений. В основе лежит или врождённая повышенная чувствительность ВНС к определенным раздражителям, или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ, не способных вызывать в организме выработку антител. И. отличается от аллергии тем, что может развиваться и после первого контакта с непереносимым раздражителем.
Токсические эффекты: ↓слуха, вестибулярные расстройства, слепота, нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражения печени, нарушения кроветворения, угнетение центров продолговатого мозга.
Передозировка – превышение мах переносимых доз (случайная, сознательная).
Тератогенное действие – во время беременности (фокомелия-ластоподобные конечности, амелия - отсутствие конечностей, гемангиомы на лице, аномалии ЖКТ).
Эмбриотическое действие – до 12 нед.беременности.
Фенотоксическое действие – поздние сроки.
Мутагенность – способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, изменение генотипа потомства.
Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Общие признаки лечения острых отравлений лекарственными средствами:
1)задержка всасывания токсического вещества в кровь (рвота, промывание желудка, кишечника, адсорбция)
2)удаление токсического вещества из организма (форсированный диурез, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, замещение крови, плазмоферез, лимфодиализ, лимфосорбция)
3)устранение действия всосавшегося токсического вещества (антидоты, антагонисты)
4) симптоматическая терапия (поддержание дыхания и кровообращения), комплекс детоксикационных мероприятий, реанимационная терапия)
5)профилактика острых отравлений (предупреждение, правильные выписка и хранение, прием по назначению врача, строгость доз).
|
|
| |
|
|
Скачать 1.74 Mb.