Адренергические синапсы
 Скачать 32.88 Kb.
|
|
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и симпатических ганглиях. Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон. Медиатором адренергических синапсов является норадреналин. Его биохимический предшественник дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксильные группы в 3-м и 4 -м положении ароматического кольца. Синаптические везикулы в адренергических синапсах по данным электронной микроскопии имеют гранулярное строение и поэтому получили название «гранулы». В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y). Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Тирозин активным транспортом поступает в адренергические окончания. В их аксоплазме он приобретает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца и превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза митохондрий. Затем ДОФА декарбоксилируется в дофамин декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Дофамин из аксоплазмы транспортируется в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин-β-гидроксилазы. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников норадреналин выходит из гранул и в цитоплазме метилируется в гормон адреналин под действием N-метилтрансферазы (донатор метильных групп - S-аденозилметио-нин). Образование адреналина повышают глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды поступают в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксил азу, дофамин-β-гидроксил азу и N- метилтрансферазу. После диссоциации комплекса норадреналин-адренорецептор медиатор инактивируется при участии ряда механизмов: нейронального захвата (захвата-1) - активного транспорта вначале через пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием протонной АТФазы (при входе в гранулу одной молекулы норадреналина в аксоплазму выходят два протона) экстранейронального захвата (захвата-2) нейроглией, фибробластами, кардиомиоцитами, клетками эндотелия и гладкими мышцами сосудов; инактивации ферментами. Около 80% норадреналина подвергается нейрональному захвату и по 10%- экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват. Ферменты инактивации катехоламинов - МАО и катехол-О-метилтранс-фераза (КОМТ). МАО локализована на внешней мембране митохондрий и в гранулах, катализирует окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли. Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение ме-тильной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200-2000 раз (по результатам разных тестов) менее активны, чем норадреналин и адреналин. Адренорецепторы В 1948 г. английский фармаколог Раймонд Алквист выдвинул гипотезу о двух типах адренорецепторов. α-Адренорецепторы суживают сосуды, наиболее чувствительны к эпинефрину, меньше реагируют на норэпинефрин и очень слабо воспринимают действие изопреналина (изопропилнорадреналина). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изопреналину, в 10-50 раз слабее реагируют на эпинефрин и норэпинефрин. Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в клетках, не получающих адренергической иннервации. Пост-синаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначают индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы активируются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином. В жировой ткани идентифицированы β3-адренорецепторы. В сосудах и внутренних органах расположены α- и β-адренорецепторы различных типов. Например, в сосудах легких обнаружено 30% а1-адрено-рецепторов и 70% β2-адренорецепторов. Адренорецепторы характеризуются сходной последовательностью аминокислот (у а1- и а2-адренорецепторов идентичны 30% аминокислот, у β1- и β2-адренорецепторов - 60%). Адренорецепторы являются гликопротеинами, ассоциированы с G-белка-ми, и имеют такое же строение, как и другие метаботропные рецепторы этого типа. Их белковая цепь состоит из семи гидрофобных доменов в виде трансмембранной спирали. N-конец белковой молекулы расположен внеклеточно, C-конец - внутри клетки. Аминогруппа катехоламинов соединяется ионной связью с карбоксилом аспарагиновой кислоты адренорецептора. α-Адренорецепторы При активации постсинаптических α1-адренорецепторов (типы A, B, D) повышается активность мембранных фосфолипаз. Под влиянием фосфолипазы С образуются вторичные мессенджеры ИФ 3 и ДАГ. ИФ3 способствует высвобождению ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависиму ю киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике α1- адренорецепторы открывают кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты активации α1-адренорецепторов следующие: сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга; повышение АД; сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови в циркуляторное русло; сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря; торможение перистальтики и уменьшение тонуса желудка и кишечника. α2-Адренорецепторы (типыA, B, C) локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и вне синапсов. Пресинаптические α2-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, увеличивают проницаемость мембран для выхода ионов калия с развитием гиперполяризации, блокируют кальциевые каналы. По принципу отрицательной обратной связи они ограничивют выделение норадреналина из адренергических окончаний при избыточной активации адренорецепторов. Постсинаптические и внесинаптические α2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, ослабляют перистальтику желудка и кишечника. Кроме того, α2-адренорецепторы тормозят секрецию инсулина, повышают агрегацию тромбоцитов. β-Адренорецепторы β-Адренорецепторы всех подтипов активируют аденилатциклазу и вызывают превращение АТФ в цАМФ - активатор цАМФ-зависимых протеинкиназ. β1-Адренорецепторы сердца при участии G8-белка фосфорилируют кальциевые каналы L-типа, что сопровождается входом в саркоплазму Ca2+ и мобилизацией этого иона из саркоплазматического ретикулума. Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты: повышение ЧСС, ускорение проведения потенциалов действия, усиление сокращений миокарда, рост его потребности в кислороде; стимуляция секреции ренина; торможение перистальтики кишечника. Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах они при участии цАМФ уменьшают активность киназы легких цепей миозина, а также блокируют кальциевые каналы и активируют калиевые каналы сарколеммы. В печени и скелетных мышцах активируют фермент гликогенолиза фосфори-лазу, в печени усиливают глюконеогенез и ингибируют гликогенсинтазу. Типичные эффекты β2- адренорецепторов следующие: расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц; уменьшение АД; расширение бронхов и ослабление секреторной функции бронхиальных желез; торможение перистальтики желудка и кишечника; расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, матки; усиление цАМФ-зависимого гликогенолиза и глюконеогенеза, уменьшение синтеза гликогена в печени; активация гликогенолиза в скелетных мышцах; повышение секреции инсулина. Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют обратную связь - стимулируют выделение норадреналина при недостаточной активации адренорецепторов. β3-Адренорецепторы усиливают цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо с повышением в плазме содержания свободных жирных кислот. Полиморфизм гена β3-адренорецептора создает предрасположенность к развитию ожирения и сахарного диабета 2-го типа. АДРЕНОМИМЕТИКИ Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам активации симпатической нервной системы. По механизму синаптического действия выделяют две группы адреномиметиков. Адреномиметики прямого действия активируют а- и β-адренорецепторы как их агонисты. Адреномиметики непрямого действия активируют адренорецепторы опосредованно: повышают и выделение норадреналина из пресинаптических окончаний, тормозят его нейрональный захват, ингибируют МАО. Эпинефрин Эпинефрин (адреналин*) в малых дозах (1-10 мкг) активирует преимущественно β2-адренорецепторы, в больших дозах активирует а- и β-адрено-рецепторы. Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует функции в экстремальных условиях («сражаться или убегать»): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, уменьшает свертывание крови, стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз, что сопровождается поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность клеток в кислороде. Местное действие. Местные эффекты эпинефрина обусловлены активацией постсинаптических α1- и α2-адренорецепторов. Эпинефрин при местном применении: ► вызывает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек; ► расширяет зрачки (мидриаз) в результате сокращения радиальной мышцы радужки; ► уменьшает внутриглазное давление. Эпинефрин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов. Выпускают комбинированные препараты эпинефрина с местными анестетиками артикаином, бупивакаином и мепивакаином. Раствором эпинефрина смачивают тампоны для остановки кровотечения. Действие на центральную нервную систему. Эпинефрин мало влияет на функции головного мозга, так как его молекула полярна и плохо проникает через ГЭБ. Исключение составляют продолговатый мозг и гипоталамус. Эпинефрин тонизирует дыхательный центр, активирует центр теплопродукции. В больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту. Действие на сердце. Эпинефрин, активируя β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. При перфузии эпинефрином изолированного сердца возникает тахикардия, ускоряется проведение потенциалов действия, усиливаются сокращения. Систола становится более энергичной и короткой. В целом организме на сердце влияют различные регуляторные системы, а не только адренергическая. Эпинефрин вызывает те же эффекты, но тахикардия выражена меньше. Причина этого – ослабление барорефлексом прямого активирующего влияния эпинефрина на синусный узел. Под влиянием эпинефрина создается мощная пульсовая волна, суживаются аорта и каротидный синус. Это сопровождается раздражением барорецепторов артерий - окончаний афферентных волокон блуждающего нерва. Повышается тонус центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и усиливается его тормозящее влияние на сердце (барорефлекс). Эпинефрин уменьшает коэффициент полезного действия сердца - отношение минутного объема крови к потреблению кислорода, так как преимущественно увеличивает кислородный запрос сердца. Эпинефрин при участии β3-адренорецепторов активирует липолиз в жировой ткани. Жирные кислоты окисляются в миокарде с большой затратой кислорода. Кроме того, жирные кислоты, так же как и сам эпинефрин, разобщают окисление и фосфорилиро-вание в митохондриях. Энергия выделяется в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении эпинефрина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, повышается риск развития стенокардии и инфаркта миокарда. Эпинефрин повышает автоматизм волокон Пуркинье и сократительного миокарда желудочков и облегчает образование эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие эпинефрина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, гликозидной интоксикации, наркозе галотаном (это наркозное средство сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца). Эпинефрин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работу сердца по преодолению периферического сопротивления артерий). Действие на артериальное давление. При быстром внутривенном введении эпинефрин изменяет АД в четыре фазы. ► I фаза - быстрый подъем АД: увеличивается ЧСС и суживаются богатые α-адренорецепторами сосуды кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. ► II фаза - замедление роста АД: развивается парасимпатический бароре-флекс, тахикардия становится менее выраженной. ► III фаза - пик подъема АД (до 400 мм рт.ст.): продолжается спазм сосудов и при участииβ1- адренорецепторов секретируется ренин юкстагломеру-лярными эпителиоидными клетками почек. ► IV фаза - уменьшение АД ниже нормального: расширяются сосуды скелетных мышц, имеющие β2- адренорецепторы. β2-Адреномиметический эффект в четвертой фазе выступает на первый план, поскольку эпинефрин подвергается экстранейрональному захвату, инак-тивируется под влиянием МАО и КОМТ. Его концентрация быстро уменьшается. В малой концентрации эпинефрин активирует наиболее чувствительные к нему β2-адренорецепторы. При медленном внутривенном или подкожном введении эпинефрин повышает систолическое и умеренно уменьшает диастолическое АД, вдвое увеличивает кровоток в скелетных мышцах. Эпинефрин суживает сосуды головного мозга, органов брюшной полости и почек, в которых преобладают α-адренорецепторы. При его введении в терапевтических дозах мозговой кровоток мало изменяется, кровоснабжение почек уменьшается на 40% без значительного ограничения скорости клубочковой фильтрации. Напротив, эпинефрин расширяет коронарные сосуды и сосуды скелетных мышц, в которых преобладают β2-адренорецепторы. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на высокий кислородный запрос миокарда. Под влиянием эпинефрина кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения, улучшается кровоснабжение легких. В токсических дозах эпинефрин может вызывать отек легких. Эпинефрин вызывает сокращение прекапиллярных сфинктеров, поэтому нарушает кровоток в капиллярах внутренних органов. Биоэнергетика клеток переключается на анаэробное окисление, усугубляются гипоксия и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин -антитромб ин III-адреналин усиливает фибринолиз. Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов. Эпинефрин, активируя β2-адренорецепторы, расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь и матку; как агонист адренорецепторов всех типов тормозит перистальтику желудка и кишечника, уменьшает тонус их гладких мышц; в результате активации а1-адренорецепторов вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта, мочевого пузыря, мочеточников и сокращение капсулы селезенки. Эпинефрин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому выделению медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. Метаболическое действие. Эпинефрин за счет активации β2-адренорецеп-торов усиливает гликогенолиз и глюконеогенез в печени, гликогенолиз в ске- летных мышцах, при участии α2-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина. Эти эффекты проявляются гипергликемией и изредка глюкозурией. Под влиянием эпинефрина может развиться инсулинорезистентность. Активация эпинефрином βз-адренорецепторов жировой ткани усиливает липолиз с ростом концентрации свободных жирных кислот в плазме. Показания к применению эпинефрина. Эпинефрин вливают внутривенно для купирования неотложных состояний, таких как: ► асистолия при атриовентрикулярной блокаде III степени, приступ Мор-ганьи-Адамса- Стокса1 (вводят 0,3-1,0 мл 0,1% раствора эпинефрина в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида); ► аллергические реакции немедленного типа - крапивница, ангионевро-тический отек, анафилактический шок. Эпинефрин неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая окраска раствора эпинефрина обусловлена присутствием окисленного продукта - адренохрома, коричневый цвет раствору придают полимеры эпинефрина. Эпинефрин противопоказан при ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, сахарном диабете. |