фарма 2. Антигипертензивные средства

• Название: Антигипертензивные средства
• Дата: 17.02.2023
• Размер: 82.7 Kb.
• Имя файла: фарма 2.docx
• Тип: Документы; #942813

1

         Антигипертензивные средства – это лекарственные вещества, которые понижают уровень системного артериального давления (САД) и используют для лечения гипертонической болезни.

         Для понимания принципов действия антигипертензивных средств необходимо уяснить механизмы регуляции САД и общие представления о патогенезе гипертонической болезни.

2

         САД зависит от двух факторов – минутного объема кровотока (МОК), который характеризует производительность сердца как насоса, и общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), т. е. степени напряжения артерий и артериол.

         В свою очередь, МОК зависит от ударного объема (сердечного выброса) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ударный объем (УО) регулируется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом к сердцу (ВВ).

         ОПС регулируется преимущественно нейрогенным тонусом сосудов (НТ), который задается функцией сосудодвигательного центра и связанной с ним симпатической иннервацией сосудов, а также миогенным тонусом сосудов (МТ), зависящим от внутриклеточной концентрации Са²⁺ в миоцитах сосудов. МТ сосудов регулируется гуморальными факторами: гормон адреналин и полипептид ангиотензин повышают его, а полипептид брадикинин, метаболит аргинина оксид азота (NO) и простагландины Е₂ и I₂ понижают.

 

         Начальные стадии гипертонической болезни проявляются как вегето-сосудистая дистония (вегетоневроз). Застойный очаг возбуждения в гипоталамусе вызывает повышение активности симпато-адреналовой системы (САС), представленной симпатичексой нервной системой и адреналоцитами надпочечников. САС повышает НТ, ССС и ЧСС, что приводит к росту ОПС и МОК, проявляющемся периодическими повышениями САД. В один из эпизодов повышения САД в процесс вовлекаются почки и это приводит к повышении активности ренин-ангиотензиновой системы. Конечный результат ее активации – повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II. Последний повышает МТ, усиливает секрецию альдостерона из надпочечников, который, действуя на почки, задерживает Nа⁺ и воду, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает ВВ. Это приводит к необратимому повышению САД.

         Основные направления лечения гипертонической болезни – снижение высоких уровней МОК и ОПС и предотвращение повышения этих показателей кровообращения.

         Из множества групп лекарственных веществ и отдельных препаратов, снижающих ОПС и МОК, согласно современным стандартам лечения гипертонической болезни практическое применение ограничивают ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАТР), бета-адреноблокаторами (β-АБ), антагонистами кальция (блокаторами п/з Са²⁺ каналов [AK]) и периферическими вазодилататорами.

3

К ИАПФ относят следующие препараты

         Captoprilum,

         Enalaprilum,

         Lysinoprilum.



Выделяющийся из юкстагломерулярного аппарата почек в условиях ишемии протеолитический фермент ренин отщепляет от глобулина плазмы крови ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который подвергается действию АПФ. Последний отщепляет 2 аминкислотных остатка от С конца ангиотензина I и превращает его в ангиотензин II (AT II), который обладает высокой активностью. AT II взаимодействует с ангиотензиновыми рецепторами (АТР), имеющими разную локализацию. Активация АТР в миоцитах сосудов повышает их миогенный тонус и ОПС. Воздействие на кортикоциты надпочечников усиливает секрецию в кровь альдостерона, который, действуя на почки, вызывает задержку натрия и воды в организме, увеличивает ОЦК и повышает МОК. Кроме того, AT II вызывает развитие гипертрофии сердца, приводящей к сердечной недостаточности.

4

         ИАПФ угнетают образование AT II и понижают его концентрацию в плазме крови. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, превращая его в неактивный каллидин, ИАПФ вызывают увеличение концентрации в плазме крови брадикинина. Последний через посредство брадикининовых рецепторов вызывает высвобождение из эндотелия сосудов расслабляющих факторов, которые понижают миогенный тонус сосудов и ОПС. Действуя на почки, брадикинин угнетает реабсорбцию натрия и усиливает выведение натрия и воды из организма, понижая ОЦК и МОК. Следовательно, снижая ОПС и МОК ИАПФ обладают выраженным антигипертензивным действием. Сердечный выброс, ЧСС и почечную фильтрацию ИАПФ не изменяют.

Кроме того, ИАПФ обладают органосберегающим действием, предотвращая и вызывая обратное развитие гипертрофии сердца и улучшая функциональное состояние почек. Это делает эту группу препаратов наиболее востребованной для лечения гипертонической болезни.

         Продолжительность действия каптоприла 8 часов, эналаприла – 12 часов, лизиноприла – 24 часа.

        

         Побочные эффекты ИАПФ связаны с накоплением брадикинина.

         1.Сухой кашель и бронхоспазм.

         2.Головная боль.

         3.Ощущение усталости.

5

         Указанных побочных эффектов лишена другая группа антигипертензивных средств – блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР), к числу которых относят

         Losartanum,

         Kandesartanum.

 

Эти препараты блокируют ангиотензиновые рецепторы и ослабляют влияние AT II на сосуды и надпочечники. Следствием этого является снижение ОПС, МОК и системного АД. В отличие от ИАПФ БАТР не вызывают повышения концентрации брадикинина в плазме крови. Также как и ИАПФ БАТР обладают органосберегающим действием. Продолжительность действия БАТР 12 – 24 часа.

         Часто эту группу антигипертензивных средств используют в случае непереносимости из-за побочных эффектов ИАПФ.

6

В группу β-АБ относят следующие препараты

         Anaprilinum,

         Metoprololum,

         Nebivololum.

Анаприлин неселективный β-АБ в равной степени блокирует оба подтипа β-адренорецепторов. Метопролол и особенно небиволол избирательно блокируют β1-адренорецепторы. Все перечисленные препараты лишены внутренней симпатомиметической активности.

        

         β-АБ ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате этого снижается ЧСС (автоматизм) и ССС (сердечный выброс, УО), что приводит к снижению МОК и понижению системного АД. На фоне сниженых ЧСС и ССС уменьшается потребность сердца в кислороде. В начальном периоде применения β-АБ ОПС существенно не изменяется, однако через 2 – 3 недели происходит уменьшение миогенного тонуса сосудов и ОПС. Это обусловлено ослаблением функции ренин-ангиотензиновой системы. Блокируя β1-адренорецепторы юкстагломеру-лярного аппарата почек β-АБ угнетают секрецию ренина и последующее образование АТ II, понижая его концентрацию в плазме крови. Это и приводит к уменьшению ОПС. Небиволол стимулирует высвобождение из эндотелия релаксирующих факторов, что также приводит к снижению ОПС.

         Продолжительность действия анаприлина 6 – 8 часов, метопролола – 12 часов, небиволола – 24 часа.

 

         Как антигипертензивные средства β-АБ используют при сочетании гипертонической болезни с ИБС, глаукомой, хронической сердечной недостаточностью.

 

         Применение неселективных и больших доз кардиоселективных β-АБ может приводить к развитию бронхоспазма, угнетению секреции инсулина, нарушению внутрисердечной проводимости.

7

         Антагонисты кальция (АК) или блокаторы п/з Са²⁺ каналов включают следующие подгруппы и препараты:

         производные фенилалкиламинов Verapamilum,

         производные дигидропиридина Nifedipinum,

                                                                Amlodipinum,

         производные бензотиазепиана Diltiazem.

 

         Все перечисленные препараты блокируют высокопороговые Са²⁺ каналы L-типа и ограничивают поступление Са²⁺ в цитоплазму миокардиоцитов и сосудистых миоцитов. В свою очередь это приводит к понижению внутриклеточной концентрации Са²⁺. Блокада Са²⁺ каналов в синусном узле вызывает снижение ЧСС, а в  сократительных миокардиоцитах желудочков приводит к уменьшению ССС. Оба эти эффекта вызывают уменьшение МОК и потребления кислорода сердцем. Вызываемое АК снижение кальциевой проводимости мембран сосудистых миоцитов приводит к снижению их тонуса и ОПС. Вызываемое АК двухкомпонентное снижение (за счет уменьшения МОК и ОПС) снижение системного АД делает их надежными антигипертензивными средствами.

         АК используют преимущественно для лечения гипертензий, которые сочетаются с ИБС или тахиаритмиями.

8

         В качестве антигипертензивных средств используют также препараты салуретиков, в частности

         Hydrochlorothiazidum (тиазидные),

         Spironolactonum (калийсберегающие),

         Furоsemidum (петлевые).

         Салуретики воздействуют на разные участки нефрона,  угнетают реабсорбцию натрия и усиливают выведение натрия и воды из организма. Фуросемид и гидрохлоротиазид ингибируют транспортеры, обеспечивающие электронейтральный транспорт натрия через апикальную мембрану эпителиальных клеток канальцев. Спиронолактон – антагонист альдостерона, угнетает образование натриевых каналов в мембранах клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Салуретики за относительно небольшой промежуток времени обеспечивают перемещение определенного объема жидкости из кровеносных сосудов в мочевыводящие пути. В результате снижаются ОЦК, венозный приток к сердцу и МОК. При длительном применении салуретики снижают уровень натрия в миоцитах, ревертируют работу натрий/кальциевого обменника, в результате чего снижается концентрация Са²⁺ в миоцитах и миогенный тонус сосудов.

         Салуретики, обеспечивающие объемную и гемодинамическую разгрузку сердца используют для лечения гипертензии в сочетании с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью.

9

         Вазодилататоры каксредства, понижающие тонус сосудов и ОПС, делят на нейротропные и миотропные.

         К нейротропным вазодилататорам относят

         Pentaminum, ганглиоблокатор и

         Prazosini hydrochloridum, альфа-адреноблокатор.

 

         Миотропные вазодилататоры представлены

         Minoxidilum, активатор калиевых каналов,

         Natrii nitroprussidum, донатор оксида азота,

         Isosorbidi dinitras, имитатор действия оксида азота.

 

         Пентамин неконкурентно блокирует Н-ХР нейронов вегетативных ганглиев и нарушает ганглионарную передачу. Празозин блокирует альфа-АР и ослабляет влияние симпатических нервов. Ослабление этих влияний снижает нейрогенный тонус сосудов и ОПС.

        

         Миотропные вазодилататоры не влияют на симпатическую иннервацию. Миноксидил облегчает открытие К⁺ каналов при потенциале покоя (без деполяризации). При этом происходит гиперполяризация мембран миоцитов, деактивация п/з Са²⁺ каналов, расслабление миоцитов и снижение ОПС.

         Натрия нитропруссид и изосорбид динитрат активируют гуанилатциклазу в цитоплазме сосудистых миоцитов, накапливается цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Последняя понижает внутриклеточную концентрацию Са²⁺, нарушает взаимодействие актина и миозина и снижает ОПС.

 

         Однако расширение артериол увеличивает сердечный выброс, ЧСС и ССС. Это приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В условиях возрастающей симпатической активности может увеличиваться секреция ренина, приводящая к вторичному гиперальдостеронизму, задержке натрия и воды в организме.

         Эти обстоятельства ограничивают применение вазодилататоров для монотерапии гипертензий. Их обычно используют для купирования гипертонического криза, а для ситематического лечения гипертензий в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

 

         Лечение начальных стадий гипертонической болезни возможно осуществлять с помощью одного препарата. Наиболее часто молодым назначают β-АБ, а пожилым больным чаще назначают салуретики. При нарастании симптомов заболевания используют комбинации из двух, трех и иногда четырех препаратов с разными механизмами действия: эналаприл (лозартан) + гидрохлоротиазид, метопролол + каптоприл; метопролол + амлодипин + эналаприл  и т. д.

 

         Основные направления купирования гипертонического криза сводятся к быстрому снижению ОПС и МОК (не более 20 % от исходных величин). Для этих целей используют вещества, понижающие нейрогенный тонус сосудов – пентамин и альфа-адреноблокатор урапидил. В кчестве средств, снижающих миогенный тонус сосудов, используют эналаприл (инъекционный раствор в 1 мл – 1,25 мг), нифедипин (капли внутрь), фуросемид (раствор для инъекций) и изосорбид динитрат (инъекционный раствор 0,1 % - 10 мл). Два последних препарата используют для разгрузки малого круга кровообращения.

10

         Антигипотензивные средства – лекарственные вещества, которые повышают САД и используются для лечения разных форм сосудистой недостаточности.

         Существуют три основные формы сосудистой недостаточности – обморок, коллапс и шок.

         Купирование обморока - острого малокровия головного мозга - зачастую осуществляют без использования лекарственных средств.

         Коллапс – разновидность сосудистой недостаточности, в основе которой лежит расширение сосудов, уменьшение ОПС и нарушение кровоснабжения органов и тканей. Различают коллапс центрального и периферического происхождения.

         В основе центрального коллапса лежит угнетение функций сосудодвигательного центра, вызванное угнетающими ЦНС веществами, либо бактериальными токсинами. Поэтому основное направление купирования данной формы коллапса – повышение активности сосудодвигательного центра. Для этой цели используют оказывающие тонизирующее действие на сосудодвигательный центр препараты аналептиков

         Coffeini –natrii benzoas,

         Cordiaminum.

Кофеин усиливает процессы возбуждения, а кордиамин ослабляет торможение и повышает возбудимость нейронов сосудодвигательного центра.

         Периферический или паралитический коллапс обусловлен нарушением функций иннервирующих сосуды симпатических нервов. Этот вариант коллапса вызывают адренонегативные средства или эндотоксины возбудителей брюшного, сыпного и возвратного тифов. Основное направление купирования периферического коллапса – имитация влияний симпатических нервов. Для этой цели используют альфа-адреномиметики

         Noradrenalini hydrotartras,

         Mesatonum.

Эти препараты активируют постсинаптические альфа-адренорецепторы в мембранах миоцитов сосудов, повышают их тонус и увеличивают ОПС. Однако эти препараты будут неэффективны в том случае, если периферический коллапс вызван альфа-адреноблокаторами. В этом случае сосудистый тонус можно повысить, активируя ангиотензиновые рецепторы в мембранах миоцитов сосудов. Для этого используют синтетический аналог ангиотензина II препарат

         Angiotensinamidum.

         Третья разновидность сосудистой недостаточности шок вызывается различными причинами – травмой, ожогами, воздействием экзогенных и эндогенных токсинов, аллергией немедленного типа, обезвоживанием организма. Наряду с частными, характерными для каждой отдельной формы, имеются общие для всех форм шока патогенетические звенья. В первую очередь это поражение капилляров – повышение их проницаемости, выход плазмы за пределы сосудистого русла и уменьшение ОЦК (гиповолемия). Параллельно с этим повышается тонус артерий и артериол и уменьшается приток крови в область микроциркуляции (централизация крови). Гиповолемия приводит к снижению САД и существенно ухудшает кровоснабжение органов и тканей.

11

         Основные направления купирования шока независимо от его природы: снижение проницаемости стенок капилляров  и восполнение дефицита ОЦК. Наиболее существенно проницаемость капиллярной стенки снижают глюкокортикоиды и их синтетические аналоги:

         Hydrocortisoni acetas,

         Prednisolonum,

         Dexamethasonum.

Противогистаминные средства, обладающие таким же действием, для купирования шока, кроме анафилактического, обычно не используют из-за гипотензивного действия.

         Для восполнения дефицита ОЦК используют коллоидные

         Polyglucinum,

         Rheopolyglucinum,

Neohaemodesum

и солевые плазмозамещающие жидкости

         Sol. Natrii chloridi isotonica,

         Sol. Natrii chloridi composita,

         Sol. Disol.

При токсическом и ожоговом шоке предпочтение отдается неогемодезу, который устраняет дефицит ОЦК и адсорбирует яды и токсины. При дегидратационном шоке на фоне профузной рвоты или диареи чаще используют солевые плазмозаменители, поскольку они недолго удерживаются в кровяном русле и обеспечивают регидратацию тканей. Сосудосуживающие средства при шоке нежелательны, так как тонус артерий и артериол повышен.