Гидроксиэтилкрахмал. Гидроксиэтилкрахмал
 Скачать 19.41 Kb.
|
|
Гидроксиэтилкрахмал – (ГЭК) - высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков декстрозы (глюкозы). Источник получения - природный крахмал (амилопектин), подвергнутый расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой, а также гидроксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы остатков декстрозы замещаются гидроксиэтиловыми группами Наиболее широко используемыми растворами в мире для восполнения ОЦК во время выполнения операций в общей хирургии, а также кардиохирургии являются 6% гидроксиэтилкрахмалы В США гидроксиэтилкрахмалы также являются самыми используемыми коллоидами при восполнении ОЦК в интраоперационном периоде Первый продукт в семействе гидроксиэтилкрахмалов – Hespan® (DuPont Pharma ceuticals, Wilmington, DE) – был синтезирован в США в 1970 годах. С тех пор на рынок поступило несколько генераций ГЭК. Растворы ГЭК идентифицируются по трем показателям: концентрация, молекулярная масса, степень замещения. Для фармакодинамических свойств важным также является C2/C6 отношение замещения. Например, 6% раствор ГЭК 200/0,5 (препарат Рефортан®ГЭК 6% Берлин-Хеми/А.Менарини). Первая цифра характеризует концентрацию (6%), вторая – молекулярную массу (200) в килодальтонах (кДа) и третья (0,5) – степень замещения. Эти параметры прямо влияют на фармакокинетические свойства препаратов гидроксиэтилкрахмала концентрация в основном влияет на объемный эффект. 6% растворы ГЭК являются изоонкотическими по отношению к нормальной плазме и это означает восполнение 1 объема потери ОЦК (кровопотери) 1 объемом 6% раствора ГЭК. 10% растворы являются гиперонкотическими с волемическим эффектом, превышающим инфузируемый объем (около 145%). Необходимо заметить, что даже внутри 6% растворов есть разброс в значениях онкотического давления. Так, ГЭК 200/0,5 (препарат Рефортан® ГЭК 6%) имеет физиологическую величину онкотического давления, тогда как 6% ГЭК 130/0,4 (препарат Волювен) имеет онкотическое давление несколько выше физиологических значений Число 0,5 в формуле – препарата Рефортан означает, что к 5 из 10 субъединиц глюкозы в полимере присоединены гидроксиэтильные остатки (рис. 1). Крахмалы с такой степенью замещения называются пентакрахмалами. Крахмалы со степенью замещения 0,7 называются гетакрахмалами, 0,6 – гексакрахмалами, 0,4 – тетракрахмалами. Переливаемые растворы гидроксиэтилкрахмалов не могут проникнуть через сосудистую стенку за счет содержания крупной молекулы, восполняя, таким образом, объем циркулирующей крови и повышая коллоидно-осмотическое давление в сосудистом русле. По мере циркулирования молекула гидроксиэтилкрахмала постепенно разрушается a-амилазой и обрывки молекул величиной ниже 70 кДа могут быть профильтрованы через почечный барьер и быть выведенными из организма. Часть молекул ГЭК, а также крупные обрывки расщепленной молекулы поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы (как в сосудистом русле, так и в тканях). Исследования клинической безопасности растворов ГЭК разных генераций в основном касаются изменений коагуляции, перфузии тканей и нарушений функции почек. Так, например, использование ГЭК, произведенных из картофельного крахмала (препараты Венофундин, Гемохес, Тетраспан), в отличие от ГЭК, синтезированных из кукурузного крахмала (препараты Рефортан, Стабизол), может сопровождаться гипербилирубинемией [57]. На сегодняшний день общепризнанно, что чем быстрее происходит деградация молекул раствора ГЭК, тем меньший эффект на коагуляцию этот раствор оказывает [13, 42]. Известно несколько механизмов влияния растворов ГЭК на систему гемостаза. Это влияние на плазменные факторы со снижением концентрации фактора Виллебранда (vWF) и фактора VIII [36], а также угнетение функции тромбоцитов. В эксперименте in vitro была выявлена способность молекул ГЭК образовывать неспецифические связи с поверхностью тромбоцитов, что угнетает их функции. ГЭК также могут ингибировать активность тромбоцитов путем блокирования доступа лигандов к рецепторам поверхности тромбоцитов или путем неспецифической модификации структуры цитоплазматической мембраны [36]. Препараты ГЭК способствуют нарушению тромбин-фибриногеновых взаимодействий и образования фибринового сгустка. провели ряд исследований подтверждающих, что чем выше молярное замещение молекулы ГЭК, тем более выражено воздействие на плазменные факторы и функцию тромбоцитов Гиповолемия инициирует каскад патофизиологических процессов, включающих активацию симпатоадреналовой системы и ренинангиотензиновой системы, что может привести к неадекватной перфузии тканей и уменьшить доставку к ним кислорода. Множество исследований посвящено тому, что применение растворов ГЭК может улучшить органную перфузию, микроциркуляцию, оксигенацию тканей даже при системном воспалительном ответе и поврежденном эндотелии, что подтверждено в эксперименте на животных при введении эндотоксина Восполнение объема ОЦК с помощью 6% растворов ГЭК улучшало тканевую оксигенацию по сравнению с восполнением ОЦК с помощью кристаллоидов (лактат Рингера) при одинаковых уровнях достигнутых гемодинамических показателей Ранние исследования, посвященные применению растворов ГЭК, предполагали наличие у них побочных негативных эффектов на функцию почек. Основным механизмом нарушения функции почек при использовании ГЭК считалось повышение онкотического давления в капиллярах почечных клубочков, что препятствовало полноценной клубочковой фильтрации [29]. Вероятность повреждения почек, таким образом, возрастала при внутривенном введении большого объема коллоидных препаратов пациенту, находящемуся в состоянии дегидратации, без назначения адекватного количества кристаллоидных растворов. В заключение необходимо отметить, что существует значительная разница в вероятном развитии почечной дисфункции при применении ГЭК с высокой молекулярной массой (гекса и гетакрахмалы) и более низкой (пента и гексакрахмалы). Кроме того, необходимо учитывать, что гиперонкотические растворы заведомо более опасны, так как снижают клубочковую фильтрацию. Лабораторные, экспериментальные и клинические исследования демонстрируют, что наряду с отличным эффектом восполнения объема циркулирующей крови, препараты ГЭК имеют значительную разницу в степени воздействия на почечную функцию, гемостаз, отличаются по своим противовоспалительным эффектам и возможности накопления в тканях. Эти различия в первую очередь определяются величиной молекулы, степенью замещения, отношением замещения. Видимо, с этим связаны определенные традиции, сложившиеся в мире в отношении этой группы препаратов. Так, в США в качестве волемических препаратов применяют в основном гетакрахмалы (ГЭК 450/0,7), а ГЭК 200/0,5 используют только для проведения лейкафереза. В Японии применяют ГЭК 70/0,5 (SalinГЭК®, Kyorin Pharmaceutical Co., Tokyo), в то время как в Европе и в России доступны различные препараты ГЭК [32]. Рефортан® ГЭК 6% (ГЭК 200/0,5) Рефортан® ГЭК 6% — 6% изотонический раствор гидроксиэтильного производного частичного гидролиза восковидного кукурузного крахмала — гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) со средней молекулярной массой 200000 Да и степенью молярного замещения 0,45–0,55. За счет способности связывать и удерживать воду препарат обладает волемическим действием, которое устойчиво, по меньшей мере в течение 6 ч, а увеличение ОЦК при этом почти эквивалентно введенному объему препарата. Физико-химические параметры оригинальной субстанции препарата обеспечивают высокую эффективность при гиповолемии и шоке, а также при использовании для терапевтического разведения крови (гемодилюции) за счет нормализации центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции, улучшения доставки и потребления кислорода органами и тканями, нормализации проницаемости сосудистой стенки, снижения локальной воспалительной реакции, активации полноценного иммунного ответа, мобилизации форменных элементов крови и физиологического депонирования и вовлечения их в активный метаболизм на фоне умеренной гемодилюции. Кроме того, препарат улучшает реологические свойства крови за счет снижения показателя гематокрита, а также уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. Показания препарата Рефортан® ГЭК 6% профилактика и лечение гиповолемии и шока при операциях, острых кровопотерях, травмах, инфекционных заболеваниях и ожогах; терапевтическая гемодилюция. Противопоказания повышенная чувствительность к крахмалу или другим компонентам препарата; гипергидратация; гиперволемия; гипокалиемия; гипернатриемия; гиперхлоремия; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; почечная недостаточность с олигурией или анурией (креатинин >2 мг/дл или соответственно 177 мкМ/л); кардиогенный отек легких; внутричерепные кровоизлияния; выраженные нарушения свертываемости крови; гемодиализ; дегидратация. Анафилактоидные реакции могут проявиться непосредственно как кожные реакции или в виде внезапного прилива крови к лицу и шее (внезапное покраснение); так и как артериальная гипотензия и шок, вплоть до остановки сердца и дыхания. При отсутствии других предписаний препарат вводят в/в капельно в соответствии с потребностью замещения объема циркулирующей плазмы. Учитывая возможные анафилактические реакции, первые 10–20 мл препарата Рефортан® ГЭК 6% следует вводить медленно, при тщательном наблюдении за состоянием пациента. Следует учитывать риск перегрузки системы кровообращения при слишком быстром введении или слишком высокой дозе препарата. Суточная доза и скорость в/в введения рассчитываются в зависимости от кровопотери, концентрации гемоглобина и показателя гематокрита. |