|
МПФ_5курс_инфекционные болезни_хронические вирусные гепатиты_лек. Хронические вирусные гепатиты доцент кафедры эпидемиологии и инфекционных болезней, к м. н
ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ Доцент кафедры эпидемиологии и инфекционных болезней, к.м.н. Нуриахметова Ольга Викторовна Цель Сформировать представление об этиологии, патогенетических механизмах, клинических проявлениях, методах диагностики, дифференциальной диагностике, принципах терапии хронических вирусных гепатитов Хронические вирусные гепатиты - длительно протекающие (более 6 месяцев) заболевания,
- вызванные вирусами гепатитов В, С, Д,
- характеризующиеся воспалительно-дистрофическими и некротическими изменениями в печени без нарушения долькового строения
- и проявляющиеся гепатоспленомегалией, гиперферментемией и диспротеинемией или бессимптомно
Эпидемиологическая ситуация в Росиии 3 млн (2% населения РФ) – инфицированы вирусом гепатита В
Заболеваемость острыми гепатитами В и С
снизилась в результате проведения
профилактических мероприятий
Значительно выросла заболеваемость
хроническими формами гепатита В и С
3.5 – 4.7 млн - больных ХГС в России
Этиология
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Стадия
|
Нарушение функции печени
|
ГВ
ГD
ГС
Микст-гепатит
Неверифици-рованный
|
Верифицированный:
- репликация
- интеграция
Неверифицирован-ный:
- обострение
- ремиссия
|
Минимальная
Слабовыражен-ная
Умеренная
Выраженная
|
Нет фиброза
Фиброз:
-слабовыраженный
- умеренный
- тяжелый
Цирроз
|
Без нарушения
Незначительное
Умеренное
Значительное
| Этиология: 1. В18.1. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента - ХГВ HВеAg-позитивный (фаза репликации; фаза интеграции) - ХГВ HВеAg-негативный (мутантный) 2. В18.0. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (В+D) 3. В18.2. Хронический вирусный гепатит С 4. Хронический вирусный гепатит неуточненный (ни А, ни G) 5. Хронический гепатит смешанной этиологии (при выявлении маркеров одновременно 2 и более вирусов) (микст-гепатит) Маркеры вирусного гепатита В 1.HBsAg –поверхностный или оболочечный антиген (появляется в острую фазу и длительно не исчезает, ген инфицированности); 2. HBeAg – антиген репликации, или инфекционности, вируса ГВ. Принято разделять ХГВ на 2 основных варианта по принципу инфицированности: - «дикий» (HBe-позитивный (+) ХВГ), - мутантный вариант HBV (HBe-негативный (-)/анти-НВе-позитивный ХГВ – pre core/core-promoter). 3. анти-НВcIgM (IgG) 4. DNA HBV Маркеры вирусного гепатита D - Анти-дельта IgM (abIgM HDV) - Анти-дельта IgG (abIgG HDV) - RNA HDV Маркеры вирусного гепатита С - анти-НСV IgM (abIgM HCV) - анти-НСV IgG (abIgG HCV) - RNA НСV
Этиология
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Стадия
|
Нарушение функции печени
|
ГВ
ГD
ГС
Микст-гепатит
Неверифици-рованный
|
Верифицированный:
- репликация
- интеграция
Неверифицированный:
- обострение
- ремиссия
|
Минимальная
Слабовыражен-ная
Умеренная
Выраженная
|
Нет фиброза
Фиброз:
-слабовыражен-ный
- умеренный
- тяжелый
Цирроз
|
Без нарушения
Незначительное
Умеренное
Значительное
| - Под фазой репликации понимают активную продукцию вируса в гепатоцитах,
- под фазой интеграции – встраивание генома вируса (характерно для ВГВ) в геном гепатоцита (чаще всего) без активной репродукции возбудителя в этот период.
ПАТОГЕНЕЗ ВГВ
вирус
кровь
Подж.жел.
лимфоузлы
Кост.мозг
почки
гепатоцит
ПАТОГЕНЕЗ
вирус
ДНК
РНК
ДНК
антигены
вируса
аутоантитела
Т-киллеры
антитела
Интеграция
в геном
Патогенез ХГВ - Th1-субпопуляция лимфоцитов секретируют провоспалительные цитокины (IFN-γ, IL-2,TNF-ά) – ОСТРАЯ саморазрешающаяся инфекция
- Th2 –субпопуляция лимфоцитов
секретируют провоспалительные цитокины (IL-4,IL-10) – ХРОНИЧЕСКАЯ инфекция Патогенез ХГВ Гуморальный ответ заключается в продукции специфических антител к антигенам вируса, их связывании с образованием ИК и дальнейшей элиминацией Аг из организма. Иммунные комплексы, образующиеся в процессе распада гепатоцитов и, при избытке Аг, оседают на эндотелии сосудов различных органов и в лимфотических узлах, обуславливая внепеченочные поражения (аутоиммунная реакция). Патогенез ХГВ Аутоиммунные реакции (ИК) также возникают в ответ на воздействие фрагментов гепатоцитов (печеночно-клеточный липопротеин, фрагменты мембран митохондрий) после их гибели. Это ведет не только к элиминации этих фрагментов, но и к повреждению здоровых гепатоцитов. Патогенез ХГВ - Взаимодействие вируса с клеткой также может приводить к интеграции сегментов ДНК ВГВ в геном гепатоцита, изменяя его.
- В гепатоците ДНК ВГВ может быть как интегрированной, так и свободной форме.
Патогенез ХГВ Течение и исход ВГВ зависит как от особенностей вируса, так и от иммунно-генетических особенностей пациентов. Фазы течения хронического гепатита В
Фаза
|
Активность АлАТ
|
Гистология
печени
|
Уровень HBV ДНК
|
HBs
Ag
|
HBe
Ag
|
Иммунная толерантрантность
|
Норма или минимально повышена
|
Минимальная активность, минимальный фиброз или их отсутствие
|
Высокий
108–1011 МЕ/мл
|
+
|
+
|
HBeAg-пози-тивный ХГВ
|
Повышена, обычно постоянно
|
Степень гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза
|
Высокий
106–1010 МЕ/мл
|
+
|
+
|
HBeAg-негативный ХГВ
|
Повышена или имеет волнообразный характер
|
Степень гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза
|
Средний, часто волнообразный
103–1010
МЕ/мл
|
+
|
-
|
Неактивное носительство ВГВ
|
Норма
|
Минимальная активность, минимальный фиброз или их отсутствие
|
Низкий или неопределяемый
|
+
|
-
|
Выздоровление
|
Норма
|
Нет активности, минимальный фиброз или его отсутствие
|
Неопределяемый уровень
|
-
|
-
| Фаза иммунной толерантности - у молодых, инфицированных в детстве,
- она продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста,
- характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию ВГВ;
- не регистрируется гистологическая активность гепатита,
- уровни АлАТ и АсАТ в норме,
- определяется очень высокий уровень виремии – 108МЕ/мл и выше.
Иммуноактивная фаза (стадия иммунного клиренса) - В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуно-опосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ВГВ.
- Длительность фазы от нескольких лет до десятилетий.
- Диагноз: «Хронический HBeAg-позитивный гепатит В»
- Критерии:
- наличие HBeAg, отсутствие анти-HBe, - повышенный уровень активности АлАТ и АсАТ, - высокий уровень виремии (уровень ДНК ВГВ 106 –108 МЕ/мл). Фаза иммунного контроля или неактивного носительства ВГВ - Регистрируется у 25–50% пациентов в возрасте до 40 лет при спонтанной сероконверсии по HBeAg.
- Критериями диагноза неактивного носительства ВГВ являются:
- отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, - нормальный уровень активности АлАТ и АсАТ, - уровень ДНК ВГВ в крови, как правило, менее 2000 МЕ/мл
- отсутствуют выраженные воспалительно- некротические процессы в печени и фиброз
Фаза реактивации - Возникает в условиях иммуносупрессии
- Развивается хронический HBeAg-негативный гепатит В
- Критерии:
- уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл (103–1010МЕ/мл), - умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени. В отдельных случаях возможна реверсия анти-HBe/HBeAg и диагноз больного будет вновь формулироваться как HBeAg-позитивный гепатит В. Хронический гепатит D - Дельта-вирус оказывает прямое цитопатическое действие и иммуноопосредованное (по аналогии с HBV).
- Клинически протекает по типу коинфекции и суперинфекции.
- Для ХГД характерны:
- значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом; - высокая активность развития процесса в печени;
- ранние сроки формирования цирроза печени (от 2 до 5 лет)
Хронический гепатит С - При ГС не происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточный ДНК.
- Вирус обладает прямым цитопатическим действием, но ведущее значение – иммунологические реакции
- В основе патогенеза ХГС лежит феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома вируса
- Доказана репликация вне печени – тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения
Патогенетические особенности ВГС - Высокая изменчивость возбудителя
- Активные, но неэффективные гуморальный и клеточный иммунные ответы
- Постоянная неконтролируемая репликация вируса
Этиология
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Стадия
|
Нарушение функции печени
|
ГВ
ГD
ГС
Микст-гепатит
Неверифици-рованный
|
Верифицированный:
- репликация
- интеграция
Неверифицированный:
- обострение
- ремиссия
|
Минимальная
Слабовыражен-ная
Умеренная
Выраженная
|
Нет фиброза
Фиброз:
-слабовыражен-ный
- умеренный
- тяжелый
Цирроз
|
Без нарушения
Незначительное
Умеренное
Значительное
| Степень активности 1. клинические данные 2. уровень повышения АлАТ: - до 2 N- минимальная - больше 2 N – слабовыраженная - 3-5 N – умеренная - больше 5 N - выраженная 3. гистологическое исследование биоптатов – степень выраженности печеночно-клеточного воспаления или ИГА Ведущие клинические синдромы
Астено-вегетативный синдром
Диспепсический синдром
Увеличение и уплотнение печени
Увеличение селезенки
Геморрагический синдром (экхимозы, петехии)
«Малые» печеночные признаки
Синдром портальной гипертензии
Желтуха
«Малые» признаки - Телеангиэктазии
- Пальмарная эритема
- Гинекомастия, феминизация облика
- Нарушение менструального цикла
- Ринофима
- Лейконихии
Индекс гистологической активности (ИГА) ХГ по R.G.Knodell и соавт.(1981)
ИГА в баллах
|
Активность процесса
|
1-3
|
ХГ с минимальной активностью
|
4-8
|
ХГ со слабо выраженной активностью
|
9-12
|
ХГ с умеренной активностью
|
13-18
|
Тяжелый ХГ
|
Этиология
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Стадия
|
Нарушение функции печени
|
ГВ
ГD
ГС
Микст-гепатит
Неверифици-рованный
|
Верифицированный:
- репликация
- интеграция
Неверифицированный:
- обострение
- ремиссия
|
Минимальная
Слабовыражен-ная
Умеренная
Выраженная
|
Нет фиброза
Фиброз:
-слабовыражен-ный
- умеренный
- тяжелый
Цирроз
|
Без нарушения
Незначительное
Умеренное
Значительное
| Стадия ХГ 1. гистологическое исследование биоптатов – выраженность фиброза 2. по оценке портальной гипертензии Синдром портальной гипертензии - спленомегалия,
- асцит,
- олигурия,
- увеличение диаметра воротной вены,
- расширение подкожных вен живота, вокруг пупка,
- варикозно расширенные вены пищевода и желудка,
- желудочные и геморроидальные кровотечения,
- повышение давления в селезеночной вене.
Полуколичественная оценка стадии фиброза печени при определении стадии ХГ (по V. Desmet, 1994)
Баллы
|
Стадия фиброза
|
Характеристика фиброза
|
1
|
Слабый
|
Портальный и пери-портальный фиброз
|
2
|
Умеренный
|
Порто-портальные септы
|
3
|
Тяжелый
|
Порто-центральные септы
|
4
|
Цирроз
|
Цирроз
| Система METAVIR - F0 – без фиброза
- F1 – слабо выраженный перипортальный фиброз
- F2 – умеренный фиброз с порто-портальными септами
- F3 – выраженный фиброз
- F4 – цирроз печени
Методы диагностики стадии ХГ - ПБП
- Эластометрия (эластография) печени
- ФиброТест
- ФиброМетр
Этиология
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Стадия
|
Нарушение функции печени
|
ГВ
ГD
ГС
Микст-гепатит
Неверифици-рованный
|
Верифицированный:
- репликация
- интеграция
Неверифицированный:
- обострение
- ремиссия
|
Минимальная
Слабовыражен-ная
Умеренная
Выраженная
|
Нет фиброза
Фиброз:
-слабовыражен-ный
- умеренный
- тяжелый
Цирроз
|
Без нарушения
Незначительное
Умеренное
Значительное
| Показатели нарушения функции печени
Нарушение функции печени
|
ПТИ
|
альбумино-гамма-глобулиновый коэффициент
|
Без нарушения
|
выше 80%
|
3,0
|
Незначительное
|
до 70%
|
2,5
|
Умеренное
|
60%
|
2,0
|
Значительное
|
ниже 60%
|
ниже 2,0
| Примеры клинического диагноза: - Хронический гепатит С (аnti-HCV положит.), фаза репликации (RNAHCV положит.), слабо выраженной степени активности (АлАТ>2N), в стадии фиброза 2 (F2 по METAVIR).
- Хронический HBe-позитивный гепатит В (HBsAg положит.), фаза репликации (DNAHBV положит., ВН – 106МЕ/мл), выраженной степени активности (АлАТ>5N), в стадии фиброза 3 (F3по METAVIR), стадия иммунного клиренса.
- - клинический анализ крови:
- - клинический анализ мочи с определением содержания желчных пигментов;
- - биохимический анализ крови;
- - определение группы крови, резус-фактора;
- - коагулограмма;
- - кал на скрытую кровь
- Иммунологические исследования:
- наличие HBsAg, , anti-HBc IgM, HBeAg, anti-Hbe; - наличие anti-HDV IgM; - наличие anti-HCV; - anti-ВИЧ; - ЦИК, LE-клетки, аутоантитела, α-фетопротеин; - ПЦР (качественная) с определением ДНК ВГВ, РНК ВГС;
- ПЦР (количественная) с определением уровня вирусной нагрузки;
- определение генотипа вируса (для ХГС).
Стандарт диагностики хронического вирусного гепатита - УЗИ органов брюшной полости;
- эластометрия печени;
- эзофагогастродуоденоскопия;
- ЭКГ;
- рентгенография органов грудной клетки;
- чрескожная пункционная биопсия печени.
ЭВОЛЮЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА
Вирусная репликация
Tрансплантация
или
смерть
Иммунный отвeт
Повреждениe ткани
Фиброз
ГЦК
Цирроз
Проявления болeзни
Adapted from Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC
Факторы хозяина и окружающей среды
(алкоголь, коинфекция и др.)
Лечение хронических вирусных гепатитов - Этиотропная терапия
- Патогенетическая терапия
- Симптоматическая терапия
Лечение хронического гепатита В
ДНК вируса гепатита В отрицательная
(не определяется)
Показания к ПВТ ХГВ - ДНК ВГВ > 2000МЕ/мл (104коп/мл)
- АлАТ> ВГН
- F или А >2
- Цирроз печени
Необходимо применение
препарата с низким риском
возникновения устойчивости
вируса к нему
- Назначается в дозе 100 мг/сут
- Высокая вероятность возникновения устойчивости к препарату
Ламивудин
- Назначается в дозе 600 мг/сут
- Есть вероятность возникновения устойчивости к препарату
Телбивудин
- Назначается в дозе 0,5 мг/сут
- Вероятность возникновения устойчивости к препарату очень мала
Энтекавир
Тенофовир
- Назначается в дозе 300 мг/сут
- На данный момент устойчивости к препарату не зарегистрировано
Срок лечения не определен, и его трудно прогнозировать
заранее
Противопоказания к противовирусной терапии в случаях назначения нуклеоз(т)идов: 1. возраст до 18 лет (кроме ламивудина) 2. беременность и лактация 3. непереносимость препарата Хронический гепатит В Дозы противовирусных препаратов | |
Пег-ИФН-2a
|
Пег-ИФН-2b, Цепэгинтерферон
|
Доза, мкг/нед
|
180 мкг
|
1,5 мкг/кг
|
Длительность лечения интерферонами – 48 недель
Противопоказания к ПВТ - Нарушение функции щитовидной железы( как с гипо-, так и с гиперфункцией)
- Психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе (депрессия, суициидальные намерения)
- Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания ,в т.ч. с нестабильным течением в предшествующие 6 мес.
- Беременность и период лактации.
- Аутоиммунный гепатит и другое аутоиммунное заболевание
- Декомпенсированный цирроз печени
- Декомпенсированный сахарный диабет
- Цитопении
- Эпилепсия, эпилептический синдром в анамнезе
- Состояние после трансплантации органов(исключая печень)
- Гиперчувствительность к препаратам
- Детский возраст до 3 лет
- Нарушение функции почек- клиренс креатинина менее 50 мл/мин
- Нежелание выполнять рекомендации врача и менять сексуальные привычки( предохранение от беременности на весь период ПВТ и 24 нед. после ее окончания)
Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия. Лечение хронического гепатита С Все лица с хроническим заболеванием печени (при компенсированной ее функции), этиологически связанным с ВГС вне зависимости от исходной биохимической активности (уровень АлАТ, АсАТ), должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии. Цель противовируной терапии ХГС - Полная элиминация вируса, что соответствует достижению УВО (отсутствие РНК ВГС через 12 и 24 недели после окончания лечения).
- Достижение длительного УВО ведет к улучшению гистологической картины, снижению частоты развития ГЦК и неблагоприятного исхода в связи с поражением печени
Цель противовируной терапии ХГС Лица с наличием anti-HCV IgG, у которых отсутствует РНК вируса гепатита C при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения. Лечение больных ХГС интерферон-содержащими схемами ПВТ Хронический гепатит С Дозы противовирусных препаратов
Генотипы 1/4
|
Пег-ИФН-2a
|
Пег-ИФН-2b, Цепэгинтерферон
|
Доза, мкг/нед
|
180 мкг
|
1,5 мкг/кг
|
Рибавирин, /сут
|
1000 мг ≤ 75 кг 1200 мг > 75 кг
|
800 мг ≤ 65 кг
1000 мг > 65-85 кг
1200 мг > 85-105 кг
1400 мг >105 кг
|
Генотипы 2/3
|
Пег-ИФН-2a
|
Пег-ИФН-2b, Цепэгинтерферон
|
Доза, мкг/нед
|
180 мкг
|
1,5 мкг/кг
|
Рибавирин, /сут
|
800 мг
|
800 мг ≤ 65 кг
1000 мг > 65-85 кг
1200 мг > 85-105 кг
1400 мг >105 кг
| Продолжительность ПВТ Стандартный курс терапии : 1,4 генотип HCV– 48 недель 2,3 генотип HCV– 24 недели Курс терапии может быть изменен ( сокращен или продлен) в зависимости от: вирусологического ответа на лечение выраженности фиброза выраженности нежелательных явлений опыта предшествующего лечения Препараты с прямым противовирусным действием (ПППД)
Ингибиторы NS3/4A-протеазы
|
Ингибиторы NS5A-белка
|
Ингибиторы NS5B-полимеразы
| | | | |
нуклеозидные
|
ненуклеозидные
|
Боцепревир
Телапревир
Симепревир
Асунапревир
Паритапревир
Нарлапревир
Данопревир*
Совапревир*
Гразопревир*
Фалдапревир*
Ведропревир*
|
Даклатасвир
Ледипасвир*
Омбитасвир
Элбасвир*
Велпатасвир*
ACH-3102*
PPI-668*
GSK2336805*
Саматасвир*
|
Софосбувир
VX-135*
IDX21437*
ACH-3422*
|
Дасабувир
Беклабувир*
Ломибувир*
Сетробувир*
PPI-383*
GS-9669*
TMC647055*
|
* препараты, не зарегистрированные в РФ
Белок NS5A вместе с другими неструктурными белками образует комплекс репликации и обеспечивает репликацию РНК ВГС
Протеаза NS3 образует комплекс с NS4A для расщепления вирусного полипротеина
NS5B является РНК зависимой
РНК-полимеразой, которая делает
копию вирусной РНК для
использования в качестве
шаблона для репликации.
Противопоказания к ПВТ ПППД - Декомпенсированный цирроз печени
- Гиперчувствительность
- Беременность и период лактации
- Возраст до 18 лет
- Комбинация с мощными индукторами/ ингибиторами изофермента CYP3A4
Схемы ПВТ гепатита С
Интерферон-содержащие:
|
Безинтерфероновые
|
Стандартный ИФНα +рибавирин (при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов
ответа)
|
Паритапревир/ритонавир+
+омбитасвир + дасабувир
(генотип 1)
|
ПегИФНα + рибавирин
(при генотипе не 1;
при генотипе 1– при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов ответа)
|
Софосбувир + симепревир
+\- рибавирин
(генотип 1)
|
ПегИФНα + рибавирин+
+симепревир (генотипы 1,4)
|
Даклатасвир+асунапревир
(генотип 1b)
|
ПегИФНα + рибавирин +
+нарлапревир (генотип 1)
|
Даклатасвир+софосбувир+\-
+\-рибавирин
(все генотипы)
|
ПегИФН-α + рибавирин +
+софосбувир (все генотипы)
| |
ПегИФНα + рибавирин+
+даклатасвир +асунапревир
(генотип 1)
| | Эффективность противовирусной терапии у больных гепатитом С *У пациентов с 1b генотипом вируса 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485–1492. 2. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426–1432. 3. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975–982. 4. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195–1206. 5. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405–2416. 6. Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408. 7. Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1889–1898. 8. Manns M et al. Lancet 2014;384:1597–1605
Интерфероны1
Интерфероны + рибавирин1,2
Пег- интерфероны + рибавирин3
Ингибиторы протеазы 1 волны +ПегИФН+РБВ4–5
НовыеПППД +пегИФН+РБВ 6
Безинтерфероновые режимы7,8
2001
1998
1991
2011
2013–2014
2015
УВО, %
Оценка эффективности противовирусной терапии - Вирусологический ответ
- Биохимический ответ
- Гистологический ответ (БВО) - отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.
Благодарю за внимание |
|
|
Скачать 1.1 Mb.