Лекция. Лекция 5. Жидкие лекарственные формыОпределение. ХарактеристикаТребования к жидким лекарственным формам и их
 Скачать 1.44 Mb.
|
|
ЛЕКЦИЯ 5 Жидкие лекарственные формы Определение. Характеристика Требования к жидким лекарственным формам и их обоснование Вода очищенная (дистиллированная, деминерализованная) Принцип дистилляции, контроль качества, хранение. Растворы. Определение. Классификация по природе растворителя. Обозначение концентрации в рецептах. Стадии изготовления растворов, их влияние на качество растворов Жидкие лекарственные формы представляют собой свободные дисперсные системы, в которых лекарственные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде Лекарственные вещества могут быть в 3 агрегатных состояниях: o Твердом o Жидком o Газообразном В зависимости от измельчения дисперсной фазы (лекарственных веществ) и характера связи ее с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы могут представлять собой o истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений (ВМС) o коллоидные растворы o суспензии o эмульсии o и сочетания этих типов дисперсных систем (комбинированные системы) Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от дисперсности среды Характеристика системы Дисперсная фаза Размер частиц дисперсной фазы Примеры лекарственных форм Истинные растворы низкомолекулярных соединений Ионы Молекулы 1 нм Растворы глюкозы, натрия хлорида Истинные растворы ВМС Молекулы 1-100 нм Раствор пепсина, желатина Коллоидные растворы Мицеллы 1-100 нм Растворы колларгола Суспензии Частицы твердых веществ 0,1-50 мкм Суспензия серы, магния оксида Эмульсии Частицы жидкостей 1-150 мкм Эмульсия касторового масла Комбинированные Ионы, молекулы, частицы твердого вещества и жидкостей 1-150 нм Настои, отвары Истинные растворы включают 2 категории дисперсных систем: o ионно-дисперсные o молекулярно-дисперсные Размеры частиц в системах 1-й категории меньше 1 нм Растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах Истинные растворы гомогенны даже при рассматривании их в электронном микроскопе Их компоненты не могут быть разделены ни фильтрованием, ни каким-либо другим способом Истинные растворы ВМС представляют собой молекулярно-дисперсные системы (2-я категория), образованные дипольными макромолекулами Как истинные растворы, они являются однофазными гомогенными системами, однако некоторые признаки сближают их с коллоидными растворами (движение молекул, аналогичное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплексов и др.). Коллоидные растворы (золи) являются дисперсными системами, размер частиц которых лежит в пределах от 1 до 100 нм (0,1 мкм) В отличие от истинных растворов золи являются гетерогенными системами, состоящими по крайней мере из 2 фаз Частицы коллоидных растворов не образуют заметных осадков, проходят через самые тонкие фильтры, но задерживаются в ультрафильтрах, в отличие от истинных растворов не диализируют, очень слабо диффундируют Коллоидные растворы, как и истинные, совершенно прозрачны в проходящем свете, но в отличие от них в отраженном свете проявляют свойства более или менее мутных сред Коллоидные частицы неразличимы в обычном микроскопе, но наличие их может быть констатировано с помощью электронного микроскопа Суспензии - системы, состоящие из раздробленного твердого вещества и жидкой среды Суспензии - грубодисперсные системы, в которых размер частиц колеблется от 0,1 до 50 мкм и более Как и коллоидные растворы, суспензии являются системами гетерогенными, но в отличие от них это мутные жидкости, частицы которых видны под микроскопом Суспензии седиментируют, и частицы их задерживаются не только порами бумажного фильтра, но и более крупнопористыми фильтрующими материалами Они не диализируют и не диффундируют. Эмульсии - дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда представлены жидкостями, которые взаимно нерастворимы или не смешиваются Как и суспензии, это грубодисперсные системы, в которых размер дисперсных частиц (капелек) обычно колеблется от 1 до 150 мкм, хотя в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными Необходимо отметить, что между суспензиями, эмульсиями и коллоидными растворами нельзя провести резкую грань , как и между коллоидными и истинными растворами Это обстоятельство бывает причиной затруднений, возникающих при регламентации отдельных прописей жидких лекарственных препаратов Примером комбинированных дисперсных систем являются экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи), в которых извлеченные водой из растительного сырья вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий Комбинированные дисперсные системы могут получаться также в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой среде По медицинскому назначению или способу применения жидкие лекарственные формы подразделяют на формы для o наружного o внутреннего o инъекционного применения Все жидкие лекарственные формы для внутреннего применения принято называть микстурами (от лат. mixturae - смешивать) Дисперсионной средой является только вода Они обычно дозируются ложками: столовыми (15 мл), десертными (10 мл) и чайными (5 мл) Жидкие лекарственные формы для наружного применения представлены o Полосканиями o Примочками o Растираниями o Клизмами o Каплями для носа и уха и т.д. В данном случае жидкой средой кроме воды могут быть этанол, глицерин, масла и другие жидкости Особое место среди жидких лекарственных форм по концентрации веществ и способу дозирования занимают капли (guttae), которые могут назначаться как внутрь, так и наружно Жидкие лекарственные формы подразделяют по составу на o простые (включающие одно лекарственное вещество) и o сложные (в состав которых входит несколько ингредиентов), а также по природе жидкой среды на o водные и o неводные Растворы - жидкая лекарственная форма, полученная растворением жидких, твердых или газообразных веществ в соответствующем растворителе По дисперсологической классификации растворы - свободнодисперсные системы с жидкой дисперсионной средой В фармацевтической практике на долю растворов приходится в среднем до 30% общей рецептуры аптек Большой удельный вес растворов, как и всех жидких лекарственных форм, объясняется рядом их преимуществ перед другими лекарственными формами Преимущества растворов в сравнении с твердыми лекарственными формами - высокая биодоступность; - снижение раздражающих свойств; - быстрое наступление терапевтического эффекта; - возможность коррекции вкуса; - простота и удобство применения Недостатки растворов в сравнении с твердыми лекарственными формами: o они менее стабильны при хранении, так как в растворенном виде вещества более реакционноспособны; o растворы быстрее подвергаются микробиологической порче, соответственно у них ограниченый срок хранения – не более 3-х суток; o ЖЛФ требуют достаточно большого времени и специальной посуды для приготовления, неудобны при транспортировке; o жидкие лекарства уступают по точности дозирования другим лекарственным формам, так как дозируются ложками, каплями Для изготовления раствора необходимы лекарственные вещества и растворители Растворители - индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы - растворы Растворители разделяют на 2 класса: - вода (очищенная или для инъекций); - органические растворители (спирт этиловый, глицерин, хлороформ, эфир и др.) Основные требования, предъявляемые к растворителям: - растворяющая способность; - химическая индифферентность и биологическая безвредность; - отсутствие неприятного вкуса и запаха; - микробиологическая чистота; - низкая цена и доступность Вода очищенная Существует 2 способа получения воды очищенной: - дистилляция; - обратный осмос Оборудование для получения воды очищенной Аквадистилляторы Полученную воду очищенную и для инъекций собирают в чистые простерилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства, изготовленные из материалов, не изменяющих свойства воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений (в порядке исключения - в стеклянные баллоны) Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода для инъекций» На сборнике воды прикрепляется бирка с указанием даты ее получения, номера анализа и подписи проверявшего На этикетке емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначено, что их содержимое не простерилизовано. Требования к качеству воды очищенной Воду очищенную ежедневно из каждого баллона анализируют на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция Ежеквартально воду очищенную направляют в территориальную контрольно- аналитическую лабораторию для полного химического анализа Вода очищенная должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса Значение рН может колебаться в пределах 5,0-6,8 Сухой остаток не должен превышать 0,001% (т.е. 1 мг в 100 мл воды) Микробиологическая чистота воды очищенной должна соответствовать требованиям на воду питьевую Допускается содержание в ней не более 100 микроорганизмов в 1 мл при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa, S. aureus Вода не должна содержать восстанавливающих веществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды с 2 мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 М раствора калия перманганата вода должна оставаться окрашенной в розовый цвет), нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода диоксида Допускается лишь наличие следов аммиака (не более 0,00002%) Вода для инъекций Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций, которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть стерильной и апирогенной Воду для инъекций получают в асептических условиях Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов или установок обратноосмотических Пирогенными веществами (греч. pyr - огонь, лат. generatio - рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки По химическому составу пирогенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с размером частиц от 50 нм до 1 мкм Установлено, что пирогенные вещества образуют в основном грамотрицательные бактерии Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихорадочное состояние) Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях Пирогенные вещества - термостабильные вещества; они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при температуре 250 °С в течение 30 мин В связи с опасностью возможного пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внутривенно в объемах 10 мл и более Обязательно должны проверяться 5% раствор глюкозы, изотонический натрия хлорида, раствор желатина Один раз в квартал испытание на пирогенность растворов и воды для инъекций в виде изотонического раствора производят с помощью биологического метода Биологический метод Испытуемый раствор вводят 3 здоровым кроликам массой 1,5-2,5 кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при 1 из 3 измерений не наблюдалось повышения температуры тела более чем на 0,6 ° С по сравнению с исходной температурой тела, и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 ° С Лимулус-тест Кроме официнального биологического метода испытания на пирогенность широко применяют лимулус-тест (ЛАЛтест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus В основе ЛАЛ-теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток гемолимфы реликтовых животных - мечехвостов) специфически реагировать с эндотоксинами грамотрицательных бактерий Методы депирогенизации - химические; - физико-химические; - энзиматические Химические методы депирогенизации: - пиролитическое разложение пирогенных веществ в термостабильных субстанциях (депирогенизация натрия хлорида при 180-200 °С); - нагревание в 6% растворе перекиси водорода при 100 ° С в течение 1 ч; - выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5-1% растворе калия перманганата в течение 25-30 мин Физико-химические методы: - пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой - использование мембранных ультрафильтров с отрицательным дзета-потенциалом Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов РАСТВОРИМОСТЬ ВЕЩЕСТВ ОФС.1.2.1.0005.15 Растворимость (ГФ XIII) В фармакопейном анализе понятие растворимости приводится в качестве характеристики приблизительной растворимости фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ (далее – веществ) при фиксированной температуре. Испытание, если нет других указаний в фармакопейной статье, следует проводить при температуре (20 ± 2) ºC Рекомендуется использовать растворители разной полярности (обычно три); не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол, метиленхлорид) растворителей Растворимость вещества (в пересчете на 1 г вещества) выражают в следующих терминах Термин Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества Очень легко растворим до 1 включительно Легко растворим от 1 до 10 включительно Растворим от 10 до 30 включительно Умеренно растворим от 30 до100 включительно Мало растворим от 100 до 1000 включительно Очень мало растворим от 1000 до 10 000 включительно Практически нерастворим более 10 000 Вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества В растворе могут присутствовать следовые количества физических примесей, например, таких как волокна фильтровальной бумаги Для веществ, образующих при растворении опалесцирующие растворы, соответствующее указание должно быть приведено в фармакопейной статье Термин «смешивается с…» используется для характеристики жидкостей, смешивающихся с указанным растворителем во всех соотношениях Если указано, что вещество растворимо в жирных маслах, то имеется в виду, что оно растворимо в любом масле, относящемся к классу жирных масел Концентрацию растворов в жидких лекарственных формах (ЖЛФ) выражают массообъемными процентами ТЕХНОЛОГИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ РАСТВОРЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Стадия растворения основная и самая трудоёмкая. Она зависит от физико-химических свойств растворяемых веществ и от растворяющей способности растворителя. Растворимость – свойство веществ растворяться в разных растворителях (количество растворителя на 1,0 вещества) Согласно ГФ степень растворимости выражается как условными терминами, так и количественными характеристиками КОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ Концентрированные растворы – это недозированный вид аптечной заготовки, применяемый для приготовления лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой путем разведения или в смеси с другими лекарственными веществами. Эти рабочие растворы готовятся в концентрациях более высоких, чем прописывают их в рецептах Контроль качества концентрированных растворов Концентрированные растворы подвергаются качественному и количественному анализу Нормы допустимых отклонений в концентрированных растворах Наиболее часто для проведения количественного анализа концентрированных растворов в аптеках применяют рефрактометрический метод Разбавление и укрепление концентрированных растворов В зависимости от результата количественного анализа концентрированные растворы соответственно разводят водой или укрепляют, добавляя сухое лекарственное вещество до нужной концентрации Микстуры – жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, которые дозируются ложками (столовыми, десертными, чайными) ПРИГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР Приготовление микстур из концентрированных растворов Необходимо рассчитать: o объем микстуры o количество концентрированных растворов o количество воды очищенной Приготовление микстур из сухих веществ и концентрированных растворов Если сухие вещества, концентрированные растворы которых отсутствуют, входят в суммарном количестве до 3% от объема микстуры, то их растворяют в отмеренном количестве воды или другой водной жидкости без учета КУО, т.к. они незначительно изменяют объем раствора, что укладывается в нормы допустимых отклонений Данный лекарственный препарат – опалесцирующая микстура, в состав которой входят сильнодействующие вещества – анальгин и настойка красавки, а также пахучее вещество – настойка валерианы Проверяем дозы сильнодействующих веществ Проводим расчеты Приготовление микстур из сухих веществ и концентрированных растворов Жидкие лекарственные формы, в состав которых входят сухие лекарственные вещества в суммарном количестве 3% и более от объема микстуры, при отсутствии концентрированных растворов готовят путем растворения в предварительно рассчитанном объеме воды учитывая КУО, т.к. объем воды, вытесняемой сухим веществом при растворении, превышает нормы допустимых отклонений Приготовление микстур из сухих веществ и концентрированных растворов Если в состав прописи входит несколько сухих веществ, концентрированные растворы которых отсутствуют, то их процентное содержание считают по суммарному количеству |