Производные диалкилпиридина, оксиметилпиридина и дигидропиридина. Кислотноосновные свойства Ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле производные 2,6 диалкилпиридина проявляют слабые основные свойства.

• Название: Кислотноосновные свойства Ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле производные 2,6 диалкилпиридина проявляют слабые основные свойства.
• Дата: 06.12.2022
• Размер: 453.05 Kb.
• Имя файла: Производные диалкилпиридина, оксиметилпиридина и дигидропиридина.pdf
• Тип: Документы; #831102

1 Производные 2,6-диалкилпиридина. К этой группе относится антиатеросклеротическое средство — пирикарбат (пармидин), структурной основой которого является бис- оксиметилпиридин, и эмоксипин, производное 6-метил-2-этилпиридина:
Кислотно-основные свойства Ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле производные 2,6- диалкилпиридина проявляют слабые основные свойства. Эмоксипин – соль слабого органического основания. Кислотными свойствами обладает фенольный гидроксил в молекуле эмоксипина. Химическая структура Физические свойства Формы выпуска, применение, хранение
Пирикарбат (Пармидин) - Pyricarbatum
N
O
O
N
CH
3
H
O
O
N
H
C
H
3 2,6-пиримидиндиметанола-бис- метилкарбамат Белое кристаллическое вещество, очень малорастворимо вводе, умеренно растворимо в этаноле, растворимо в метаноле и хлороформе. Лекарственные формы таблетки по
0,25 г иная мазь. Применение ангиопротектор. Назначают в комплексной терапии для лечения атеросклероза. Хранение в сухом, защищенном отсвета месте.
Эмоксипин - Emoxypinum
N
C
H
3
OH
CH
3
HCl
6-метл-2-этилпиридин-3-ола гидрохлорид Белое кристаллическое вещество, очень малорастворимо вводе, умеренно растворимо в этаноле, растворимо в метаноле и хлороформе. Лекарственные формы
1 % раствор внутривенно и внутримышечно, а при глазные заболеваниях — субконъюнктивально, ретробульбарно и парабульбарно.
Применение:
антиоксидант, ангиопротектор и антиагрегант. Назначают при внутриглазных и постревматических кровоизлияниях, диабетической ретинопатии, тромбозах сосудов сетчатки, а также при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксией. Хранение в сухом, защищенном отсвета месте.

2 Подлинность
1. ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области 4000-
400 см, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС.
2. УФ-спектр 0,002%-ного раствора пирикарбата в хлороводородной кислоте должен иметь максимум поглощения при 268 нм. Раствор эмоксипина в боратном буфере (pH 8) в области 220-350 нм имеет два максимума — при 250 и 325 нм и два минимума поглощения — при 230 и
270 нм. Для испытаний производных 2,6-диалкилпиридина использованы химические реакции, основанные на наличии в их молекулах атома азота, фенольного гидроксила, метилуретановой, нитрогруппы, а также связанной хлороводородной кислоты.
3. Наличие в молекуле пирикарбата третичного атома азота устанавливают с помощью цветной реакции, которую проводят при нагревании с лимонной кислотой и уксусным ангидридом. Появляется желтое окрашивание, постепенно переходящее через светло-красное в вишнево-красное.
4. Наличие N-метилуретановой группировки устанавливают, гидролизуя пирикарбат при кипячении в присутствии гидроксида натрия. Выделяющийся метиламин обнаруживают по запаху или по изменению в синий цвет окраски красной лакмусовой бумаги
5. Присутствие у эмоксипина связанного гидрохлорида подтверждают с помощью реакции на хлориды.
6. Присутствие у эмоксипина фенольного гидроксила подтверждают по реакциям с хлоридом железа (III) и образования азокрасителя. Чистота Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках

3
Силуфол УФ, используя для пирикарбата систему растворителей хлороформ-метанол (15:5), а для эмоксипина — бензол-этанол-раствор аммиака (45:13:1), детектируют УФ-светом (254 нм. Количественное определение
1. Количественно пирикарбат определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием в качестве титранта 0,1 М раствора хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый.
Эмоксипин определяют тем же методом, используя тот же титрант и индикатор. Однако растворителем служит смесь безводной муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:50):
2. Эмоксин можно определить методом алкалиметрического титрования по связанной хлористоводородной кислоте в присутствии фенолфталеина.
1. Пирикарбат количественно определяют методом Кьельдаля. Можно применить рассмотренную реакцию разложения при испытании подлинности в сильнощелочной среде. Образующиеся при разложении метиламин количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. В приемнике при определении образуется тетрагидроксиборат метиламина
NH
2
CH
3
+ ВОН → ВОН Его оттитровывают с помощью 0,1 М раствора хлороводородной кислоты ВОН + HCl → H
3
BO
3
+ NH
+
3
CH
3
Cl + H
2
O
Оксиметилпиридиновые витамины и их производные. К производным пиридина относится группа витаминов Вили оксиметилпиридиновых витаминов. Они содержатся в различных растениях и органах животных. Наибольшее их количество находится в дрожжах, неочищенных зернах злаков, картофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке. Вещество, обладающее В
6
-витаминной активностью, получено в нашей стране в 1937 г. из дрожжей. Затем было установлено, что витамин В — это не одно, а несколько сходных по химической структуре веществ, общая формула которых Характерное свойство витаминов группы В их способность взаимопревращаться друг в друга по схеме Процесс превращения может идти в обратном направлении. Основным лекарственным веществом витаминов группы В является пиридоксина гидрохлорид. Применяют также фосфорный эфир пиридоксаля — пиридоксальфосфат, являющийся коферментной формой пиридоксина.
Кислотно-основные свойства Ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле производные оксиметилпиридина проявляют слабые основные свойства (центр основности. Пиридоксина гидрохлорид – соль слабого органического основания. Пиридоксальфосфат – амфотерное соединение. Кислотные свойства придают веществам фенольный гидроксил, спиртовые гидроксилы в молекуле пиридоксина и остаток фосфорной кислоты в молекуле

5 пиридоксальфосфата. Химическая структура Физические свойства Формы выпуска, применение, хранение Пиридоксина гидрохлорид – Pyridoxyni hydrochloridum
N
C
H
3
CH
2
OH
O
H
CH
2
OH
HCl
2-метил-3-окси-4,5-ди-
(оксиметил)-пиридина гидрохлорид Белый мелкокристаллический порошок, без запаха, горьковато- кислого вкуса. Труднорастворим в этаноле, легкорастворим вводе, практически нерастворим в хлороформе. Лекарственные формы субстанция, таблетки и раствор в ампулах для инъекций.
Применение:витамин В при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизме, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях. Хранение в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте.
Пиридоксальфосфат - Pyridoxalphosphatum фосфорный эфир (2-метил-
3-окси-4-формил)-5- оксиметилпиридина моногидрат
Светло-желтый кристаллический порошок, без запаха. Медленно и малорастворим вводе, практически нерастворим в этаноле и хлороформе. Лекарственные формы таблетки пои г. Применение кофермент витамина В, показания аналогичны витамину В
6
Хранение: более устойчив, поэтому его хранят в сухом, защищенном отсвета месте при комнатной температуре.
Фотолабилен. Подлинность
1. Установить подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата можно по УФ-спектрам. Их растворы в фосфатном буферном растворе (pH 7) имеют в области 280-450 нм максимумы поглощения у пиридоксина гидрохлорида — при 254 и 324 нм, у пиридоксальфосфата — при 330 и 388 нм. Испытания этих лекарственных веществ (по ФС) основаны на химических свойствах, обусловленных наличием в молекулах пиридинового цикла, фенольного гидроксила, альдегидной группы, атомов азота, фосфора, связанной хлороводородной кислоты.
2. Фенольный гидроксил обнаруживают с помощью иона железа (III) красное окрашивание, исчезающее от добавления разведенной серной кислоты.

6 3. Наличие фенольного гидроксила в молекуле пиридоксина ив положении пиридинового цикла незамещенного атома водорода создает возможности для получения азокрасителей. А. М.
Алиевым предложен способ идентификации и фотоколориметрического определения пиридоксина с помощью этой реакции. Для повышения стойкости образующихся окрашенных азосоединений им разработан способ, основанный на получении металлокомплекса пиридоксина с азокрасителем. В качестве реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль диазония. Образование металлокомплекса пиридоксина с азокрасителем происходит по схеме Эта реакция специфична для витаминов группы В и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид — красное, пиридоксаль — желто-оранжевое.
4. Идентифицировать пиридоксин можно по образованию индофенольного красителя с 2,6-дихлорхинонхлоримидом. Образующийся окрашенный в голубой цвет продукт извлекают бутиловым спиртом

7 В присутствии борной кислоты образование индофенольного красителя не происходит, так как пиридоксин связывается в боратный комплекс Отсутствие положительной реакции в этих условиях служит подтверждением подлинности пиридоксина гидрохлорида.
5. Из других реактивов используют для идентификации пиридоксина гидрохлорида гетерополикислоты
— кремневольфрамовую и фосфорновольфрамовую. Они образуют белые осадки кремневольфрамата или фосфорновольфрамата пиридоксина.
6. При действии на кристаллы пиридоксина гидрохлорида 1%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте образуется сине- фиолетовое окрашивание, обусловленное восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO
2+
— синего цвета) или ванадия (II) (V
2+
— фиолетового цвета.
7. Водный раствор пиридоксина гидрохлорида имеет в УФ-свете голубую флуоресценцию.
8. Реактивом на альдегидную группу в молекуле пиридоксальфосфата служит фенилгидразина гидрохлорид, который при добавлении в виде солянокислого раствора вызывает образование желтого хлопьевидного остатка фенилгидразона:

8 Осадок растворяется при добавлении 0,1 М раствора гидроксида натрия.
9. Пиридоксина гидрохлорид дает положительную реакцию на хлориды, а пиридоксальфосфат — на фосфаты (после разрушения при кипячении в присутствии азотной кислоты. В качестве реактива на фосфат-ион используют молибдат аммония (желтый осадок. Чистота При испытании начистоту в пиридоксальфосфате устанавливают методом
ТСХ (на пластинках Силуфол УФ) наличие примеси пиридоксаля (не более 1 %) и спектрофотометрически (при 740 нм) содержание свободной фосфорной кислоты (не более 0,4%) на основе реакции с молибдатом аммония. Количественное определение
1. Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют методом неводного титрования

9 2. Второй способ заключается в нейтрализации связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий
3. Содержание пиридоксальфосфата определяют методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути (II). При этом определении используют растворитель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, а в качестве индикатора — раствор судана III.
4. Количественное определение пиридоксина гидрохлорида в таблетках может быть выполнено фотоэлектроколориметрическим методом на основе цветной реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (при длине волны 620 нм) и полярографическим методом (по высоте длин волн испытуемого и стандартного образцов. Производные 1,4-дигидропиридина В х гг. были синтезированы эффективные вазодилататоры и антигипертензивные средства, производные 1,4-дигидропиридина. Структурной основой производных 1,4-дигидропиридина является 1,4- дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота

10 Общая формула лекарственных веществ, производных 1,4-дигидропиридина: В молекулах этих лекарственных веществ имеются две сложноэфирные группы. В положении 4 присоединен фенильный радикал с нитрогруппой или атомом хлора) в положении 2'. Из производных 1,4-дигидропиридина будут рассмотрены нифедипин (фенигидин), амлодипина безилат и никардипин.
Кислотно-основные свойства Свойства слабых органических оснований обусловлены присутствием центров основности – алифатической аминогруппы в молекуле амлодипина и третичной аминогруппы в молекуле никардипина. Кислотные свойства веществам придает ароматическая нитрогруппа, которая также является хромофором, обусловливающим желтую окраску нифедипина и никардипина. Химическая структура Физические свойства Формы выпуска, применение, хранение
Нифедипин (Фенигидин) - Nifedipinum Желтый кристаллический порошок, разлагающийся на свету. Практически нерастворим вводе, малорастворим в Лекарственные формы таблетки по 0,01 г. Применение антагонист ионов кальция. Расширяет коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие. Антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии.

11 2,6-диметол-4-(2′-нитрофенил)-
1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты диметиловый эфир этаноле, растворим в хлороформе, легкорастворим в ацетоне и очень легко — в эфире. Хранение в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение.
Амлодипина безилат (Норваск) – Amlodipini besylas
N
H
Cl
C
H
3
COOC
2
H
5
H
3
COOC
O
NH
2
SO
3
H
3-этил-5-метиловый эфир(±)-
2-[(аминометокси)метил]-4-о- хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил- пиридиндикарбоновой кислоты безилат Белый кристаллический порошок, малорастворимый вводе, умеренно растворимый в этаноле. Лекарственные формы таблетки по 0,005 г. Применение антагонист ионов кальция. Расширяет коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие. Антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии. Хранение в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение, при температуре не выше С.
Никардипин - Nicardipini Hydrochloridum
N
H
CH
3
C
H
3
H
3
COOC
NO
2
O
O
N
CH
3
HCl
Метил-2-[метил
(фенилметил)амино]этил-1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты гидрохлорид
Зеленовато- желтый кристаллический порошок, без запаха. Легкорастворим в хлороформе и метаноле, растворим в этаноле, плохо растворим вводе, бутаноле и ацетоне. Гигроскопичен. Лекарственные формы таблетки по 0,02 г.
Применение:
как антиангинальное и гипотензивное средство при ишемической болезни сердца, приступах стенокардии и гипертонической болезни. Хранение в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте.
Подлинность
1. Для испытания на подлинность нифедипина и амлодипина безилата используют ИК-спектры, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов.
2. УФ-спектр поглощения амлодипина безилата в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0.1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле. УФ-спектр 0,002%-ного раствора нифедипина в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм.

12 3. Подлинность нифедипина подтверждают также методом ТСХ на пластинках Кизельгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1
(70:20:10). Допускается наличие одного пятна, соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля. Этот же метод используют для определения посторонних примесей в амлодипине (не более 1%).
Амлодипина безилат идентифицируют в таблетках методом ТСХ, сравнивая хроматограммы испытуемого и стандартного растворов.
4. Раствор нифедипина и никардипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора гидроксида калия приобретает красное окрашивание (реакция на наличие нитрогруппы
5. Для испытания подлинности нифедипина и никардипина используют реакцию гидрирования нитрогруппы до аминогруппы (цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием.
6. Никардипин дает положительную реакцию на хлориды.
7. Органически связанный хлор в амлодипине подтверждают пробой
Бельштейна.
8. Являясь сложными эфирами препараты дают гидроксамовую пробу.
9. Никардипин образует осадки с общеалкалоидными осадительными реактивами.
10. Подлинность амлодипина подтверждают по реакции сконцентрированной серной кислотой по появлению характерного оранжево- желтого окрашивания, переходящего в кирпично-красное (простая эфирная группа.
11.
Амлодипин дает фиолетовое окрашивание с нингидрином при нагревании (первичная алифатическая аминогруппа.

13 12.
Методом
ВЭЖХ устанавливают подлинность и выполняют количественное определение нифедипина, сравнивая пик, растворов испытуемого и стандартного образцов. Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол (50:25:25), детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина. Количественное содержание
1. Количественное содержание нифедипина определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Растворы нифедипина следует готовить перед выполнением анализа, хранить и работать сними в темноте или при освещении светом с длиной волны более 420 нм.
2. Содержание амлодипина безилата выполняют спектрофотометрическим методом после извлечения 0,01 М раствором хлороводородной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм. Расчеты выполняют после параллельного измерения оптической плотности стандартного образца в том же растворителе.
3. Количественное определение амлодипина может быть выполнено методом
ВЭЖХ подобно нифедипину, путем сравнения площадей пиков испытуемого и стандартного образцов. Содержание амлодипина и никардипина определяют методом неводного титрования как слабых органических оснований