Лекарственные и вспомогательные вещества. Лекарственные и вспомогательные вещества.. Лекарственные и вспомогательные вещества. Определение. Лекарственное вещество
 Скачать 2.23 Mb.
|
|
Лекарственные и вспомогательные вещества. Определение.Лекарственное вещество – это индивидуальное химическое соединение, обладающие свойством ускорять выздоровление или препятствовать возникновению заболевания.Лекарственные средства — вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики ,лечения заболевания, реабилитации и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий.Лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.Вспомогательные вещества — вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ ВЕЩЕСТВАМ1. Соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.2. Быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий.3. Придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др 4. Быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.5. Соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации.6. Иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.7. Быть доступными и относительно дешевыми.КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВВсе вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению; химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 2).Схема 2. Классификация вспомогательных веществПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ПРИРОДНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВПриродные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому из всех вспомогательных веществ примерно 2/3 приходится на природные. Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к утрате качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации, добавлени антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.1. Наполнители (разбавители).2. Связывающие вещества.3. Разрыхляющие вещества:3.1. Набухающие.3.2. Газообразующие.3.3. Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость.4. Антифрикционные вещества:4.1. Скользящие.4.2. Смазывающие.4.3. Противоприлипающие.4.4. Пленкообразователи.5. Корригенты:5.1. Корригенты вкуса.5.2. Корригенты запаха.5.3. Корригенты цвета.6. Пластификаторы.7. Пролонгаторы.8. Растворители.Разрыхляющие вещества используют для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. К таким веществам относятся:
К группе пластификаторов относят такие вспомогательные вещества, как глицерин, твин-80, вазелиновое масло и др.КрахмалКрахмал (Amylum) - смесь полисахаридов, состоящих из полимеров D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды.Крахмал состоит из 2 фракций: амилозы (линейные цепи В-глюкозы, соединенные а-1,4 гликозидными связями) и амилопектина (линейные а-1,4 цепи с ветвлением по а-1,6 связи) (рис. .1).Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.Рис. 1. Химические формулы амилозы и амилопектинаЦепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали (рис.2). Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов (рис.3).Рис.2. Химическая формула амилозы Рис.3. Пространственная структура молекулы амилозыСвойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора) определяются прежде всего источником, из которого он выделен. В частности, вязкость 5% геля картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.Крахмал используют практически во всех лекарственных формах, в том числе в:- таблетках в качестве наполнителя и порофора;- пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя; в мазях в качестве загустителя;- суспензиях и эмульсиях в качестве стабилизатора (10% раствор);- качестве сорбента энтеральных лекарственных форм.АльгинатыАльгинатыАльгинаты (Alginata) - полисахариды водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-маннуроновой кислоты (рис.4, 5).В фармации применяют альгинат натрия медицинский - аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте, эфире, хлороформе. Альгинаты двухвалентных и поливалентных металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций, свинец, барий) не растворяются в воде. Катионы тяжелых металлов имеют большее сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов.Рис.4. D-маннуроновая кислота Рис.5. Структура альгинатовАльгинат натрия широко используется в качестве вспомогательного вещества. Растворимые соли альгиновой кислоты образуют вязкие водные растворы. Поэтому альгинаты применяют в качестве загустителей, стабилизаторов и связующих в производстве лекарственных препаратов (эмульсии, мази). Благодаря способности альгинатов набухать в воде их используют как разрыхлители в составе таблеток, что позволяет увеличить их распадаемость и растворимость.Агар-агарАгар-агарАгар-агар (Agaroidum) - полисахарид, выделяемый из морских водорослей, преимущественно состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия галактопиранозы (рис.6) и 3,6-сополимеров ангидрогалактозы (рис.7). В отличие от большинства полимеров характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении.Рис.6. Структура D-галактопиранозы и 3,6-ангидро-L-галактопиранозыРис.7. АгароидыАгар-агар нерастворим в холодной воде, полностью растворяется только при температуре от 95 до 100◦С. Горячий раствор является прозрачным и ограниченно вязким. При охлаждении до температур 35-40◦С он становится чистым и крепким гелем, который является термообратимым. При нагревании до 85-95◦С он опять становится жидким раствором, снова превращающимся в гель при 35-40◦С.Агар-агарАгар-агарПо сравнению с другими желирующими (такими как каррагенан, пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты и гелификации, которые независима от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами в составе таблетируемых материалов. В смеси с глицерином в 1,5 % концентрации он может быть использован в качестве мазевой основы. Агар обладает и корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус лекарственных веществ.Структурная формула агар-агар ПектинПектинПектин (Pectinum) - природный полимер, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты, соединенных через а-1,4-гликозидную связь в полимерную цепочку. Пектин содержится в большом количестве в ягодах, фруктах, клубнях и стеблях растений. Он локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений. В порошке пектина в малых количествах присутствуют остатки нейтральных моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктозы (рис.8), которые присоединены к пектиновым молекулам в виде боковых цепей, а в главную цепь включается рамноза, являющаяся узлом изгиба молекулы пектина (рис.9).Рис.8. Химическая формула пектина Рис.9. Трехмерная структура молекулыСтруктурная формула пектинаПектинПектинВ зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации. Если более 50% карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это высокоэтерифицированные пектины, если степень этерификации ниже 50% - низкоэтерифицированные. Они имеют разные механизмы желирования: первые образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при этом содержание сухих веществ в среде должно быть не менее 50%, а рН - 2,8-3,4. При одинаковых условиях и высоких температурах высокоэтерифицированные пектины желируют быстрее, чем низкоэтерифицированные. Низкоэтерифицированные пектины образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды. В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, выше которой гель не образуется. Пектины со степенью этерификации выше 72% могут желировать при 90◦С, в то время как температура желирования пектина со степенью этерификации 50-60% - около 60◦С. Это свойство является основой для выбора пектинов в фармацевтической и пищевой промышленности.В фармации пектин используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей, сиропов.ЦеллюлозаЦеллюлозаЦеллюлоза (от лат. cellula - клетка) - один из самых распространенных природных полимеров полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растений, обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-глюкозы, соединенных 1,4-бета-гликозидными связями в линейные неразветвленные цепи (рис.10).Рис.10. Химическая структура молекулы целлюлозыСредняя степень полимеризации целлюлозы (число гликозидных остатков) изменяется в широких пределах - от нескольких сотен (для целлюлозы вискозного волокна она составляет 300-500) до 10- 14 тыс. (для целлюлозы хлопкового волокна и лубяных волокон). Неполным гидролизом целлюлозы, осуществляемым таким образом, чтобы деструкция происходила только в малоупорядоченных участках структуры, получают микрокристаллическую «порошковую» целлюлозу - белоснежный легкосыпучий порошок. Микрокристаллическую целлюлозу используют в качестве наполнителя при изготовлении лекарственных препаратов, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в аналитической и препаративной хроматографии. Вследствие наличия в элементарных звеньях макромолекулы гидроксильных групп (рис.11) целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется; эти реакции широко используются в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.Рис.11. Пространственная структура молекулы целлюлозы КоллагенКоллагенКоллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани; состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру (рис.12). Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95%. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка.Рис. 12. Фибрилла коллагена (электронный микроскоп)В организме коллагены выполняют разнообразные биологические функции. Коллаген играет важнейшую роль в пластической (структурной) функции, входя в состав соединительных тканей, обеспечивая их прочность и эластичность.Обогащение питания усвояемым коллагеном считается одним из самых современных и эффективных средств избавления от целлюлита. Практически все современные маски для лица основаны на коллагеновых гелях.Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемостатические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма. Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм.ЖелатинЖелатинЖелатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных. Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми (рис.13). Рис.13. Аминокислотный состав желатина: глутаминовая кислота - 9,71; пролин - 13,63; аспарагин - 5,7; лейцин - 3,66; аргинин - 7,67; глицин - 23; аланин - 9,37; другие - 15,51; гидроксипролин - 11,76.Структурная формула желатина Рис.14. Механизм гелеобразования желатинаЖелатин является активным эмульгатором и стабилизатором. Эмульсии получаются густыми, плотными, однако они быстро подвержены микробной контаминации. Поэтому для эмульгирования применяют сухой гидролизат желатина - желатозу.Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул. Применяется в составе косметических губок.НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ ПОЛИМЕРЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИБентонитыБентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют собой алюмогидросиликаты с общей формулой АI 2О3 x SiO2 х nH2O. Внешний вид бентонитов представлен на рис.15.Рис.15. Бентонит (гранулы)Промышленностью выпускаются бентониты для следующих целей:
АэросилАэросилАэросил (Aerosilum) - коллоидный кремния диоксид. Аэросил представляет собой очень легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым. Аэросил широко применяется в качестве скользящего вспомогательного вещества для улучшения сыпучести порошковой смеси. Введение аэросила может улучшать процессы покрытия таблеток оболочкой, уменьшая время сушки, улучшая механическую прочность оболочки, предотвращая налипание таблеток при покрытии, стабилизирует устойчивость суспензии. Таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике и содержащей 0,3% аэросила, имеют лучший внешний вид в сравнении с контролем (рис.16). Аэросил также улучшает твердость и скорость распадаемости таблеток, растворения активного вещества. Улучшая реологические свойства смешанных порошков, аэросил минимизирует отклонения в массе отдельных таблеток,так как существенно улучшает сыпучесть таблеточных масс. Увеличение сыпучести порошков объясняется шарообразной структурой мельчайших частиц аэросила (рис.17).Рис. 16. Таблетки, покрытые пленочной Рис. 17. Частицы аэросилаоболочкой, содержащей аэросилАдсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Аэросил усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.ТалькТалькТальк (Talcum) - природный минерал сложного химического состава: окись магния (MgO) - 37,7%, двуокись кремния (SiO2) - 63,5%, вода (Н20) - 4,8%, примеси окиси алюминия (А12О3), окиси никеля (NiO).Частицы талька имеют пластинчатую форму (рис.18), благодаря чему он обладает свойством снижать трение частиц друг о друга и о технологический инструмент.Рис. 18. Кристалл минерала талькаВ аптечной технологии тальк используется для создания присыпок и при получении ароматных вод и других лекарственных форм.Применение талька в фармацевтическом производстве позволяет добиться таких свойств конечного продукта, как:- улучшение стойкости к истиранию (гидрофобность);- улучшение реологических свойств;- увеличение стабильности хранения. Основное использование талька в фармации:- создание присыпок для кожи;- использование в составе мазей в качестве антиперсперанта;- введение в состав таблеточных масс для снижения трения в процессе прессования;- введение в водно-дисперсионные составы для покрытия таблеток оболочками. Введение в состав суспензии до 4% талька повышает их укрывистость, препятствует слипанию таблеток при нанесении пленочной или дражированной оболочки.ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВАПолусинтетические вспомогательные вещества получают путем химической модификации молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они получены.Преимущества полусинтетических вспомогательных веществ перед природными:- возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных с точки зрения биофармации;- полусинтетические вспомогательные вещества не являются субстратом для роста микроорганизмов, поэтому лекарственные средства, изготовленные с их применением, менее подвержены микробной контаминации.Полусинтетическим вспомогательным веществам присущи следующие недостатки:- необходимость дополнительных исследований безопасности и безвредности;- сравнительно высокая цена.Отдельные представители полусинтетических вспомогательных веществМетилцеллюлозаМетилцеллюлоза (МЦ) [С6Н7О2(ОН)3-х (OCH3)Jn - сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ (степень замещения g = 140-200, содержание групп OCH3 - 23,5-33%). Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии лекарственных форм применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов; в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель. 3-8% водные растворы, иногда с добавлением глицерина, образуют глицерогели, которые применяют как невысыхающие основы для мазей.Карбоксиметилцеллюлоза - сложный эфир целлюлозы общей формулы [С6H7О2(OH)3-х (OCH2COOH)x]n. Наибольшее практическое значение имеет натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы: [С6Р7О2(OH)3-х (OCH2COONa)]n.Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (натрий-КМЦ) в различных концентрациях (0,5-1-2%) применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инфекционных растворах, стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. Натрий-КМЦ применяется в качестве связующего и порофора в технологии изготовления таблеток.Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу и другие производные этого природного полимера.Крахмалы могут быть модифицированы несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-химических свойств.При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин, полидекстрин и мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты - так, что цепи образуют петлю. Циклодекстрины - вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов. Крахмалы преглютеинезируют (предварительно клейстреризуют) путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации. Известен окисленный крахмал, полученный в реакции с натрием гипохлоритом, отличающийся образованием прозрачных и маловязких растворов. Введение карбоксиметильной группы делает крахмал менее склонным к разрушению при высокой температуре и бактериями. Карбоксиметилированный крахмал (рис.19) также называется крахмала гликолятом.Рис. 19. Карбоксиметилированный (растворимый) крахмалКарбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и растворимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных лекарственных форм.Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной кристаллизации. Это обстоятельство важно для увеличения срока стойкости фармацевтических гелей.Крахмалы могут быть этерифицированы уксусной кислотой. Ацетилированный крахмал является отличным пленкообразователем.СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВАСинтетические вспомогательные вещества отличаются тем, что их молекулы получены синтетическим путем. Они имеют те же достоинства и недостатки, что и полусинтетические. Ниже представлены отдельные представители синтетических вспомогательных веществ.ПоливинолПоливинол (Polyvinolum) - полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт - ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы (рис. 20). Поливинолы различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10 000); низкомолекулярные (10 000-45 000); среднемолекулярные (45 000-150 000); высокомолекулярные (150 000-500 000).Рис. 20. Поливиниловый спиртВ технологии изготовления лекарственных форм 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор - в качестве мазевых основ и глазных пленок.ПоливинилпирролидонПоливинилпирролидон (ПВП) (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. ПВП получают полимеризацией мономера винилпирролидона (рис.21). Наиболее часто применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600-35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями: витаминами, антибиотиками, йодом.Рис.21. ПоливинилпирролидонПВП используется в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, связующее вещество и дезинтегратор для таблеток. Он также входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.ПолиакриламидПолиакриламидПолиакриламид (ПАА) (Polyacrilamidum) (рис.22) - полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Водные растворы ПАА являются типичными псевдопластическими жидкостями.Рис. 22. ПолиакриламидПолучен и биорастворимый полимер, широко используемый для создания лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы.1% растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель. Успешно применяют ПАА для создания пролонгированных таблетированных лекарственных форм гормонов, анти- ферментных препаратов, кардиотоников. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. ПАА перспективен для создания новых лекарственных форм. Эфиры полиакрилатов являются основой для создания суспензионных покрытий таблеток, резистентных к действию желудочного сока. Современные пленкообразователи ойдрагит, колликут - коллоидные растворы сложных эфиров акриловых кислот.ПолиэтиленоксидыПолиэтиленоксидыПолиэтиленоксиды (ПЭО) (Polyaethy- lenoxyda), или полиэтиленгликоли (ПЭГ), (рис.23) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.Рис.23. ПолиэтиленоксидКонсистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400-4000).ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 - воски (температура плавления - 35-41 С), ПЭО-4000 - твердое вещество белого цвета (температура плавления - 53-61 С).Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются с углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО обладают крайне малой токсичностью, что обусловливает весьма широкое их применение в фармацевтической практике - при изготовлении мазей, эмульсий суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказывают высушивающее действие на слизистые оболочки. ПЭО удобно использовать также для суппозиторных основ.СпеныСпеныСпены (Spans) (рис. 24) - эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:- спен-20 - эфир лауриновой кислоты;- спен-40 - эфир пальмитиновой кислоты;- спен-60 - эфир стеариновой кислоты;- спен-80 - эфир олеиновой кислоты.Рис. 24. Химическая формула эфиров сорбитана с жирными кислотамиСпены являются липофильно-гидрофильными соединениями. Растворимы в маслах, а также в этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.СиликоныСиликоныСиликоны - неорганические полимеры.Основа силиконов - цепь чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы, свободные для органических заместителей - метильную (полиметилсилоксан), метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную (полидифенилсилоксан) (рис.26), которые используются для производства многих изделий медицинского назначения, в том числе и для детей.Рис.26. Химическая формула силиконовСиликоны используются в фармацевтической химии для иммобилизации других химических молекул. Присоединение молекул или клеток к цепи силикона по названной выше реакции меняет их свойства. Делает их нерастворимыми в воде, что используется для иммобилизации (пролонгирования действия) ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой лекарств для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда противоопухолевых препаратов, простагландинов.Силиконы обладают рядом ценных свойств; используются в технологии твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, суппозиториев.Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости. Силиконовые жидкости используют для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей. Среди дисперсионных сред для приготовления данных лекарственных форм наиболее часто в смеси с силиконами используются вода, этанол, глицерин.ПРИМЕНЕНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИВ соответствии с классификацией в зависимости от влияния на физико-химические характеристики лекарственных форм различают 5 классов вспомогательных веществ:1. Формообразующие (наполнители или растворители).2. Стабилизирующие (стабилизаторы, в том числе антимикробные).3. Пролонгирующие (пролонгаторы).4. Корригирующие (корригены вкуса и запаха).5. Солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВы, сурфактанты).Для получения лекарственных форм используются следующие наполнители:- порошки: лактоза, сахар, крахмал;- суппозитории: масло какао, парафин, воск;- инъекционные растворы: вода очищенная, спирт, полиэтилен гликоль;- капсулы: желатин, эфиры целлюлозы.Стабилизирующие вещества - вещества, обладающие свойствами предохранять лекарственные препараты от утраты ими качества в результате физического, химического или микробиологического воздействия.Стабилизаторы подразделяют на 3 вида (схема 3).Схема .3. Классификация стабилизирующих вспомогательных веществАнтиокислители (АО) - вещества, снижающие скорость окислительных процессов растворов лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.). Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с конъюгированными двойными связями, альдегидными и фенольными группами. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств АО. Известно множество АО как природного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно-способными веществами и вступают во взаимодействие со свободными радикалами, атомарным и растворенным кислородом, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов.Вещества данного класса используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия.Противомикробные стабилизаторы делят на 2 класса: антисептики и консерванты.Антисептики - вещества, подавляющие рост микробов, снижающие их количество. Действие антисептиков более эффективное, чем консервантов.Консерванты- вещества, замедляющие рост микроорганизмов. Консерванты позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенныхВведение в состав лекарственных форм противомикробных стабилизаторов не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. В ГФ в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (0,25-0,3%), хлороформ (0,5%), мертиолат (0,01%), нипагин (0,1%), нипазол, кислота сорбиновая (0,1-0,2%). Наиболее часто используются спирты этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.ЭмульгаторыЭмульгаторыЭмульгаторы - вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы препятствуют коалесценции (слипанию). Молекулы эмульгатора имеют 2 участка - гидрофильный и липофильный. Гидрофильный участок называют иногда полярной головкой, а липофильный - гидрофобным хвостом. Основное свойство эмульгаторов - скапливаться на границе несмешивающихся фаз. При этом молекулы эмульгаторов ориентированы своими гидрофильными участками в сторону водной фазы, а липофильными концами - в направлении масляной фазы. В результате такой ориентации понижается поверхностное натяжение на границе раздела и после механического перемешивания становится возможным образование стабильной эмульсии отдельных капель, как следствие - повышается устойчивость эмульсий. Характеристикой эмульгаторов принято считать величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая указывает на соотношение гидрофильной и липофильной частей в молекуле. Это условная величина, значения которой изменяются в пределах от 0 до 20. Нулевое значение ГЛБ приписано неполярным жировым веществам, в частности минеральным маслам и воскам, не проявляющим поверхностной активности. Значение 20 соответствует лаурилсульфату натрия, одному из самых сильных детергентов - ПАВ моющего действия.По электростатическим признакам ПАВ разделяются на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные, амфотерные.По растворимости эмульгаторы разделяют на 3 класса: гидрофильные, гидрофобные, нерастворимые.Для получения эмульсии типа масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы:- мыла одновалентных металлов жирных или синтетических алкилсульфокислот (натрия лаурилсульфат);- полиоксиэтиленовые эфиры спиртов (спены, твины);- коллоиды большого молекулярного веса;- белки (казеин, альбумин, желатин);- углеводы (декстрин);- сапонины, танины, соли желчных кислот.Для получения эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы:- жирорастворимые эмульгаторы (мыла поливалентных металлов);- липоиды (фосфолипиды, лицетин, ланолин, смолы и воск). Отдельная группа эмульгаторов - твердые, высокодисперсныеминеральные порошки, частицы которых, избирательно смачиваясь,распределяются на поверхности фаз, бронируя капли дисперсной среды. Это глины, бентониты, окислы, карбонаты, сульфаты кальция, алюминия, кремния (аэросил).СолюбилизаторыСолюбилизаторыСолюбилизаторы - вещества, увеличивающие растворимость действующих веществ.Солюбилизация (коллоидное растворение) - самопроизвольный переход в раствор нерастворимых или малорастворимых веществ под действием ПАВ.Применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.В фармации применяют 2 типа солюбилизации:- химическая модификация (введение в молекулу гидрофильных групп или химическое связывание с растворимым полимером);- физико-химическая - за счет введения солюбилизаторов или включения в молекулу полимера, например циклодекстрина, получения расплавов в ПАВ, например бета-каротин в твине-80.Солюбилизация позволяет:- готовить новые, более эффективные лекарственные формы; снизить концентрацию действующих веществ при условии биоэквивалентности;- понижать токсичность действия лекарственных веществ. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственныхформ (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения.- раствор ихтиола - ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты;- растворы крезола, солюбилизированные мылом; раствор фенестерина (цитостатик);- растворы гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций;- растворы эфирных масел (мятного, фенхелевого для изготовления воды мятной).При использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. Это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры.Часто назначаемые больным при сердечно-сосудистых заболеваниях масляные растворы камфоры рассасываются и нередко образуют олеомы - опухоли, что не отмечается при введении солюбилизированных водных растворов камфоры или модифицированной камфоры (сульфакамфокаин). Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия - это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия. Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или разрушением в нем, например антибиотиков, гормонов, витаминов и др. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и, в свою очередь, обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Многократная инстилляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и для больного, поэтому необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества. В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования препарата в органах и тканях, инактивации действующего вещества ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. К корригенам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия.Корригирующие вспомогательные вещества широко применяются в пищевой промышленности. Однако в составе лекарственных препаратов используются редко, что связано с необходимостью решения двух проблем.Во-первых, лекарственные вещества, в отличие от пищевых, часто обладают горьким вкусом, маскирование которого за счет применения корригенов практически невозможно.Во-вторых, необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. В частности в литературе имеются данные, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества - обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ - сахароза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит - заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.ЗаключениеЗаключениеТаким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное использование вспомогательных веществ позволяет значительно повышать эффективность фармакотерапии.Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.Спасибо за внимание!!!
|